治療C型肝炎的化合物的製作方法
2023-06-26 22:55:11 2
專利名稱：治療C型肝炎的化合物的製作方法
技術領域：
本公開一般地涉及式I的新化合物，包括它們的鹽，其具有抗C型肝炎病毒(HCV)的活性以及可用於治療感染有HCV的患者。本公開還涉及組合物和使用這些化合物的方法。
背景技術：
C型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界範圍內感染估計一億七千萬人，大致是I型人類免疫缺陷病毒感染數量的5倍。這些HCV感染個體中相當大的部分發展成嚴重的進行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌(Lauer，G. M. ；ffalker, B. D. N. Engl.J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正鏈RNA病毒。基於對所推斷胺基酸序列進行的比較和5』-非翻譯區的廣泛相似性，已經把HCV歸類為黃病毒科中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的胺基酸序列中發現了相當程度的異質性。已經表徵了至少6種主要的基因型，並且已經描述了多於50種的亞型。HCV的主要基因型在世界範圍內的分布是不同的，並且HCV遺傳異質性的臨床重要性仍然是難以確定的，儘管對基因型對發病和治療的可能影響進行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度大約是9500個核苷酸，並且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個胺基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中，這種多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產生結構蛋白和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成受到兩種病毒蛋白酶的影響。認為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，並且在NS2-NS3接合處進行裂解;第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區域內的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，並且介導NS3下遊的所有隨後裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其餘的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當NS3蛋白酶的輔因子(cofactor)，並且可能有助於NS3及其它病毒複製酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成複合物，這似乎是在所有位點進行加工活動由此提高蛋白質水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也稱為HCV聚合酶)是依賴於RNA的RNA聚合酶，在HCV的複製中涉及所述酶。HCV NS5B蛋白描述在「Structural Analysis of the C型肝炎 VirusRNA Polymerase in Complex withRibonucleotides」(Bressanelli ;S.et al. , Journalof Virology 2002,3482-3492)和Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease2003,7,211-242 中。目前，最有效的HCV療法使用α-幹擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產生持續的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的臨床結果證明，作為單一療法，PEG化的α-幹擾素優於未修飾的α-幹擾素(Zeuzem, S. et al. N. Engl.J. Med. 2000, 343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -幹擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案而言，相當多的患者也沒有出現病毒載量的持續減少。因此，就開發用於治療HCV感染的有效化合物而言，存在明顯和重要的需要。
HCV-796 (HCV NS5B抑制劑)顯示出降低患者中的HCV RNA水平的能力。當使用這種化合物作為單一藥物進行治療時，病毒RNA水平在給藥期間短暫地降低，然後反彈，但是當與護理標準物(其為幹擾素和利巴韋林的形式)組合時，水平更穩固地降低。由於在組合方案的延長給藥期間觀察到肝臟毒性，這種化合物的開發被暫停。美國專利7，265，152和相應的PCT專利申請W02004/041201A2描述了 HCV-796類別的化合物。本發明提供技術優勢，例如，所述化合物是新的並有效地抗C型肝炎。另外，所述化合物提供醫藥用途的優勢，例如，關於它們的作用機制、結合、抑制效力、靶標選擇性、溶解度、安全特徵或生物利用度中的一種或多種。
發明內容
本發明的一個方面為式I化合物或其可藥用鹽，
R2 R17 R3R1 R18
IR1為取代有I個CON(Rs) (R6)的苯基；以及其中所述苯基還取代有0_2個選自以下
的取代基齒素、氰1基、燒基、齒代燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、(竣基)燒基、燒氧基、輕基燒氧基、燒氧基燒氧基、節基氧基、(CON(R7)(Rs))燒氧基、四氧批喃基氧基、竣基、燒氧基擬基、燒基橫酸基、(竣基)稀基、(燒氧基擬基)稀基、燒基甲酸氣基、燒氧基甲酸氣基、燒基磺醯氨基、(烷基磺醯氨基)烷基、Ar2和SO2N(Rt) (R8)；以及其中所述苯基還取代有0_2個選自以下的取代基齒素；硝基；燒基；環燒基；齒代燒基；氣基燒基；輕基燒基；燒氧基燒基；輕基；燒氧基；0(R9);環燒氧基；氣基；燒基氣基；~■燒基氣基；燒基甲酸氣基；燒氧基甲醯氨基；烷氧基烷基甲醯氨基；取代有0-2個烷基取代基的吡唑基、取代有0-2個烷基取代基的呋喃基、取代有0-2個烷基取代基的噻吩基；取代有0-2個齒素、氰基、烷基、羥基、烷氧基、氨基或烷基氨基羰基取代基的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基 』異喧琳基；和取代有0_2個選自齒素、燒基、氛基燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基甲醯氨基、羧基烯基和苯基的取代基的苯基；R2為氫、滷素、硝基、氨基、苯基或(R1CI) (R11)N ；R3為氛基、燒氧基擬基、(環燒基)氧基擬基、(燒基橫酸基)氣基擬基、CON(R12)(R13)、(R12) (R13)NCONH、三唑基、噻唑基或四唑基；R4為取代有0_2個齒素、焼氧基、苯氧基或齒代苯氧基取代基的苯基；
p14 ^15 Rl4 r15
_ 7] R5 為 *XAr1、*>0斛1 ,或*jXAr1 .R6為氣、燒基、輕基燒基或燒氧基燒基；R7為氣、燒基、輕基燒基、環燒基或節基；R8為氫或烷基；
或者R7和R8與它們所連接的氮一起為氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R9為齒代燒基、氛基燒基、(環燒基)燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、氣基燒基、(R16)烷基、(Ar3)烷基、炔基或氨基環烷基；R10為氫、烷基或烷基磺醯基；R11為氣、燒基、輕基燒基、燒氧基燒基或燒基橫酸基；R12為氣、燒基或環燒基；R13為氣、燒基或環燒基；或者R12和R13與它們所連接的氮一起為氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R14為氣、燒基、輕基燒基或燒氧基燒基；R15為氣、燒基、輕基燒基或燒氧基燒基；或者R14和R15 —起為亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基；R16為C0NH2、H2NC0NH、二苄基氨基、鄰苯二甲醯亞氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氣雜環丁燒基、批略燒基、喊澱基、喊嚷基、嗎琳基，其中所述氣雜環丁燒基、批略燒基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基取代有0-3個烷基或烷氧基羰基取代基；R17為氧、齒素、燒基或燒氧基；R18為氣、齒素、燒基或燒氧基；Ar1為氮雜吲哚基、苯並咪唑基、氮雜苯並咪唑基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、吡啶並嘧啶基或二氮雜萘基，以及Ar1取代有0-2個選自以下的取
代基齒素、燒基、環燒基、齒代燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、燒基氣基、~■燒基氣基、氨基羰基、吡啶基、苯基、滷代苯基、烷基苯基和烷氧基苯基；Ar2為苯基、聯苯基或吡啶基，以及Ar2取代有0_2個選自以下的取代基齒素、烷
基、氰1基、輕基、燒氧基和竣基；以及Ar3為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吲哚基或苯基，以及Ar3取代有0-2個選自以下的取代基滷素、烷基、齒代燒基、輕基和燒氧基。本發明的另一方面為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個CON (R5) (R6)和I個烷基取代基的苯基；R2為氫或滷素；R3 為 C0N(R12) (R13);R4為取代有0-2個滷素取代基的苯基；R14 R15R5 為 *XAr1 .
R6 為氫；R12 為燒基；R13 為氫；R14和R15 —起為亞乙基；以及
Ar1為氮雜吲哚基或二氮雜萘基。本發明的另一方面為式I化合物，其中R2為氫或滷素，R17為氫，以及R18為氫。本發明的另一方面為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個CON(Rs) (R6)和0-2個滷素、烷基、烷氧基或(CON(R7) (R8))烷氧基取代基的苯基；R2為氫或滷素；R3 為 C0N(R12) (R13);R4為取代有0-2個滷素取代基的苯基；
R14 R15R5 為.
R6 為氫；R7為氫或烷基；R8為氫或烷基；R12為氫或烷基；R13為氫或烷基；R14為氫或烷基；R15為氫或烷基；或者R14和R15 —起為亞乙基；以及Ar1為氮雜吲哚基、苯並咪唑基、氮雜苯並咪唑基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、吡啶並嘧啶基或二氮雜萘基。本發明的另一方面為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個CON(Rs) (R6)和1-2個氟、甲基、甲氧基或(CONH2)CH2O取代基的苯基；R2為氫或氟；R3為C0N(R12) (R13)；
R14 R15
R4為取代有I個氟取代基的苯基；R5為. R6為氫；R12為甲基；R13為氫；R14為甲基，R15
為氫；或者R14和R15 —起為亞乙基；以及Ar1為氮雜吲哚基、苯並咪唑基、氮雜苯並咪唑基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、吡啶並嘧啶基或二氮雜萘基。本發明的另一方面為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個CON(Rs) (R6)和1-2個氟、甲基或甲氧基取代基的苯基；R2為氫或氟；R3為CON(R12) (R13) ；R4為4-氟苯
FR14 R15
基；R5為*^<#1 .R6為氫；R12為甲基；R13為氫；R14和R15 —起為亞乙基；以及Ar1為氮雜吲
3
哚基、苯並咪唑基、氮雜苯並咪唑基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、吡啶並嘧啶基或二氮雜萘基。本發明的另一方面為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個CON(Rs) (R6)的苯基；以及其中所述苯基還取代有0-2個選自以下的取代基滷素、氰基、烷基、滷代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、苄基氧基、(CON(R7) (R8))烷氧基、四氫吡喃基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺醯基、(羧基)烯基、(烷氧基擬基)稀基、燒基甲酸氣基、燒氧基甲酸氣基、燒基橫酸氣基、(燒基橫酸氣基)燒基、Ar2和SO2N(Rt) (R8)；以及其中所述苯基還取代有0_2個選自以下的取代基滷素；硝基；烷基；環燒基；齒代燒基；氣基燒基；輕基燒基；燒氧基燒基；輕基；燒氧基；0(R9);環燒氧基；氣基；燒基氣基；~■燒基氣基；燒基甲酸氣基；燒氧基甲酸氣基；燒氧基燒基甲酸氣基；取代有0-2個烷基取代基的吡唑基、取代有0-2個烷基取代基的呋喃基、取代有0-2個烷基取代基的_吩基；取代有0_2個齒素、氛基、燒基、輕基、燒氧基、氣基或燒基氣基擬基取代基的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基；異喹啉基；和取代有0-2個選自滷素、燒基、氛基燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、竣基、燒氧基擬基、氣基擬基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基甲醯氨基、羧基烯基和苯基的取代基的苯基；R2為氫*、齒素或(R1CI) (Rn) N ;R3為氛基、燒氧基擬基、(環燒基)氧基擬基、(燒基橫酸基)氣基羰基、CON(R12) (R13)、(R12) (R13)NC0NH、三唑基、噻唑基或四唑基；R4為取代有0_2個滷素、烷
R14 R15 R14 R15
·氧基、苯氧基或滷代苯氧基取代基的苯基；R5為或R6為氫、烷
Ar、，,
基、羥基烷基或烷氧基烷基；R7為氫、烷基、羥基烷基、環烷基或卞基；R8為氫或烷基；或者R7和R8與它們所連接的氮一起為氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R9為滷代烷基、氰基烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(R16)烷基、(Ar3)烷基、炔基或氨基環烷基為烷基磺醯基；Rn為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R12為氫、烷基或環烷基；R13為氫、烷基或環烷基；或者R12和R13與它們所連接的氮一起為氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R14為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R15為氫、燒基、輕基燒基或燒氧基燒基；或者R14和R15 —起為亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戍基或亞己基；R16為C0NH2、H2NC0NH、二苄基氨基、鄰苯二甲醯亞氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中所述氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基取代有0-3個烷基或烷氧基羰基取代基；R17為氫、氟或氯；R18為氫、氟或氯Ar1為氮雜吲哚基、苯並咪唑基、氮雜苯並咪唑基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、吡啶並嘧啶基或二氮雜萘基，以及Ar1取代有0-2個選自以下的取代基齒素、燒基、環燒基、齒代燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、燒基氣基、~■燒基氣基、氨基羰基、吡啶基、苯基、滷代苯基、烷基苯基和烷氧基苯基；Ar2為苯基、聯苯基或吡啶基，以及Ar2取代有0_2個選自以下的取代基齒素、燒基、氛基、輕基、燒氧基和竣基；以及Ar3為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、批唳基、Π引噪基或苯基，以及Ar3取代有0_2個選自以下的取代基齒素、燒基、齒代燒基、羥基和烷氧基。本發明的另一方面為該式的化合物，其中R17和R18為氫。本發明的另一方面為式I化合物，其中R1為取代有I個CON(Rs) (R6)取代基以及還取代有0_2個齒素、燒基或燒氧基取代基的苯基。
R14 R15本發明的另一方面為式I化合物，其中R5,以及R14和R15 —起為亞乙基
氺 Ar
或亞丙基。
本發明的另一方面為式I化合物，其中R5為以及
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，
2.權利要求I的化合物，其中R2為氫或滷素，R17為氫，以及R18為氫。
3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個CON(R5)(R6)和0_2個滷素、燒基、燒氧基或(CON (R7) (R8))燒氧基取代基的苯基； R2為氫或滷素； R3 為 CON (R12) (R13)； R4為取代有0-2個滷素取代基的苯基； R1^ R15R5 為 9 R6為氫； R7為氫或燒基； R8為氫或燒基； R12為氫或燒基； R13為氫或燒基； R14為氫或燒基； R15為氫或燒基； 或者R14和R15 —起為亞乙基；以及 Ar1為氮雜吲哚基、苯並咪唑基、氮雜苯並咪唑基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、吡啶並嘧啶基或二氮雜萘基。
4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個CON(R5)(R6)和1_2個氟、甲基、甲氧基或(CONH2)CH2O取代基的苯基；R2為氫或氟；R3為CON(R12) (R13) ；R4為取代有IR14 R15個氟取代基的苯基；R5為*乂&1 .R6為氫；R12為甲基；R13為氫；R14為甲基，R15為氫；或者R145和R15 —起為亞乙基；以及Ar1為氮雜吲哚基、苯並咪唑基、氮雜苯並咪唑基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、吡啶並嘧啶基或二氮雜萘基。
5.權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個CON(R5)(R6)和1_2個氟、甲基或甲氧基取代基的苯基；R2為氫或氟；R3為C0N(R12) (R13) ；R4為4-氟苯基；R5為R14 R15. R6為氫；R12為甲基；R13為氫；R14和R15 —起為亞乙基；以及Ar1為氮雜吲哚基、苯
6.權利要求I的化合物，其中R1為取代有I個CON(Rs)(R6)取代基並且還取代有0_2個滷素、烷基或烷氧基取代基的苯基。
7.權利要求6的化合物，其中R5為乂彳以及R14和R15—起為亞乙基。
8.權利要求I的化合物，以及Ar1為氮雜吲哚基、苯並咪唑基、氮雜苯並咪唑基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、吡啶並嘧啶基或二氮雜萘基，以及Ar1取代有0_2個選自以下的取代基齒素、燒基、環燒基、齒代燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、燒基氣基、_■燒基氣基、氣基擬基、批澱基、苯基、齒代苯基、燒基苯基和燒氧基苯基。
9.權利要求I的化合物，以及Ar1為氮雜吲哚基、苯並咪唑基、氮雜苯並咪唑基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、吡啶並嘧啶基或二氮雜萘基。
10.權利要求I的化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個CON(Rs)(R6)的苯基；以及其中所述苯基還取代有0_2個選自以下的取代基齒素、氛基、燒基、齒代燒基、輕基燒基、烷氧基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、苄基氧基、(C0N(R7) (R8))烷氧基、四氫吡喃基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺醯基、(羧基)烯基、(烷氧基羰基)烯基、烷基甲醯氨基、烷氧基甲醯氨基、烷基磺醯氨基、(烷基磺醯氨基)烷基、Ar2和SO2N(Rt)(R8)；以及其中所述苯基還取代有0-2個選自以下的取代基滷素；硝基；烷基；環烷基；滷代烷基；氨基烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基；烷氧基；0(R9);環烷氧基；氨基；烷基氨基；_■燒基氣基；燒基甲酸氣基；燒氧基甲酸氣基；燒氧基燒基甲酸氣基；取代有0_2個焼基取代基的呋喃基、取代有0-2個烷基取代基的噻吩基、取代有0-2個烷基取代基的吡唑基；取代有0_2個齒素、氛基、燒基、輕基、燒氧基、氣基或燒基氣基擬基取代基的批唳基；喃啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基；異喹啉基；和取代有0-2個選自滷素、烷基、氰基燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、竣基、燒氧基擬基、氣基擬基、燒基氣基擬基、二烷基氨基羰基、烷基甲醯氨基、羧基烯基和苯基的取代基的苯基； R2為氫、滷素或(R10) (R11)N ； R3為氰 基、燒氧基擬基、(環燒基)氧基擬基、(燒基橫酸基)氣基擬基、CON(R12) (R13)、(R12) (R13)NC0NH、三唑基、噻唑基或四唑基； R4為取代有0_2個齒素、燒氧基、苯氧基或齒代苯氧基取代基的苯基；
11.權利要求10的化合物，其中R17和R18為氫。
12.權利要求I的化合物，其選自 5-(5-(1-(1,8-二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-2_甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1,7- 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1,8- 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1Η-吡咯並[3，2-c]吡啶-4-基)環丙基氨基甲醯基)_2_甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1Η-吡咯並[3，2-b]吡啶-5-基)環丙基氨基甲醯基)_2_甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1,6- 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1,5- 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1, 7- 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1,6- 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1, 5- 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1,8- 二氮雜萘-2_基)環丙基氨基甲醯基)-3_氟-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1,7- 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1,6- 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1,5- 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1，6_ 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1，7_ 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1，7_ 二氮雜萘-2-基)環丙基氨基甲醯基)-2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基苯基)-2- (4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶並[4，3_d]嘧啶_2_基)環丙基氨基甲醯基)苯基)苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶並[3，4_d]嘧啶_2_基)環丙基氨基甲醯基)苯基)苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(噁唑並[4，5_c]吡啶-2-基)環丙基氨基甲醯基)苯基)苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-(1-(噁唑並[4，5-c]吡啶_2_基)環丙基氨基甲醯基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(噁唑並[4，5_c]吡啶_2_基)環丙基氨基甲醯基)苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)環丙基氨基甲醯基)苯基)苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(3-氟-2-甲基-5-(1-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)環丙基氨基甲醯基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺；2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)環丙基氨基甲醯基)苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(噁唑並[5，4_c]吡啶_2_基)環丙基氨基甲醯基)苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(⑶-1-(噁唑並[4，5_c]吡啶-2-基)乙基氨基甲醯基)苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-((R)-1-(噁唑並[4，5_c]吡啶-2-基)乙基氨基甲醯基)苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(⑶-1-(噁唑並[4，5_c]吡啶_2_基)乙基氨基甲醯基)苯基)苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-((R)-1-(噁唑並[4，5_c]吡啶_2_基)乙基氨基甲醯基)苯基)苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-(⑶-1-(噁唑並[4，5-c]吡啶_2_基)乙基氨基甲醯基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-((R)-1-(噁唑並[4，5-c]吡啶_2_基)乙基氨基甲醯基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1Η-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)環丙基氨基甲醯基)_4_甲氧基-2-甲基苯基)-4_氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 5-(5-(1-(1Η-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)環丙基氨基甲醯基)_2_甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺；和 5-(5-(1-(1Η-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)環丙基氨基甲醯基)_3_氟-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯並呋喃-3-甲醯胺； 或其可藥用鹽。
13.組合物，其包含權利要求I的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
14.治療C型肝炎感染的方法，其包括向患者給藥治療有效量的權利要求I的化合物。
全文摘要
本發明提供了式I化合物，包括它們的鹽，以及組合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗C型肝炎病毒(HCV)活性以及可用於治療感染有HCV的患者。
文檔編號C07D498/04GK102892767SQ201180023646
公開日2013年1月23日 申請日期2011年3月10日 優先權日2010年3月11日
發明者K-S.楊, K.A.格蘭特-揚, J.F.卡道 申請人:百時美施貴寶公司