氯法拉濱的合成方法及其中間體和中間體的製備方法
2023-06-27 03:34:01
專利名稱：氯法拉濱的合成方法及其中間體和中間體的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，更具體涉及一種氯法拉濱的合成方法及其中間體和中間體的製備方法。
背景技術：
氯法拉濱；英文名稱=Clofarabinetj是美國FDA批准核苷酸類似物。可用於治療兒童抵抗性或復發性急性淋巴細胞性白血病(ALL)。氯法拉濱是近10年來第1個批准用於治療兒童ALL的新藥。現有技術中國醫藥工業雜誌2006，37 (8):508_510，公開了一種氯法拉濱的合成方法，見圖2 ；此後化工時刊2010，24 (8) :36-38，也公開了一種氯法拉濱的合成方法，見圖3。以上兩種合成方法的缺陷在於第一步反應使用二氯甲烷作為溶劑時，通入無水氣體HCl或HBr進行滷化，但無水氣體HCl和HBr均難溶於二氯甲烷，需要循環通氣，反應操作繁瑣，無法定量和控制反應進程，反應難以控制；另這些氣體對設備腐蝕嚴重。在氟化反應過程中，上述兩種方法都需要分兩步反應完成，試劑磺醯氯的腐蝕性極強，而且有較大毒性的，反應需要絕對無水操作，操作難度大。所報導的總收率分別約為5 9Γ10%，這些工藝不適合工業化生產。。
發明內容
為了克服現有技術的缺陷，本發明提供了一種氯法拉濱的合成方法及其中間體和中間體的製備方法，該方法使反應操作更加簡便，反應易於控制，縮短反應時間，降低了工業化生產的成本，提高了反應的收率，使其更適合工業化生產。本發明是通過如下技術方案實施的
一種氯法拉濱的合成方法包括以下步驟，見圖1
1)化合物I在二氯甲烷中與強路易斯酸發生重排反應，再經水解，生成化合物II；
2)化合物II在甲苯和三乙胺中與氟化劑進行氟化反應，生成化合物III；
3)化合物III與溴化氫進行溴化反應，生成化合物IV；
4)化合物IV與2-氯腺嘌呤，ROM發生縮合反應，生成化合物V；
5)化合物V與氫氧化鋰反應，製備成所述的氯法拉濱；
所述步驟1)中的化合物I的R1、R2為苯甲醯基或乙醯基，所述步驟2)中的氟化劑和三乙胺的用量摩爾比為1:廣2，最佳為1:2，所述步驟4)中的ROM中的R為C1 C4的烷基， M 為 K、Na、Li ο所述步驟1)中使用的強路易斯酸包括四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼中的任意一種，其用量與原料的用量摩爾比為1:1，重排反應溫度為-20 40 °C，反應時間為1-20小時。所述步驟1)中的水解反應的溫度為(Γ 2 0°C，反應時間為3 8小時。所述步驟2)中的氟化劑為全氟丁基磺醯氟一三乙胺三氟化氫，全氟丁基磺醯氟和三乙胺三氟化氫的用量比為1 廣3，所述步驟2)的反應溫度為3(T60°C，反應時間1(Γ40小時。所述步驟3)的化合物III與溴化氫的用量比範圍為1 廣5，反應溫度為1(T50°C，反應時間為20-40小時。所述步驟4)化合物IV與2-氯腺嘌的摩爾比為1:1，化合物IV與R OM的用量比為1:廣5 ；所述縮合反應溫度為1(T70°C，反應時間為20-30小時。所述合成方法產生具有式II化學結構的中間體，其中R1、R2為苯甲醯基或乙醯基。中間體II製備方法的步驟包括化合物I在二氯甲烷中與強路易斯酸發生重排反應，再經水解，生成中間體II ；所述強路易斯酸包括四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼，所述重排反應溫度為-20 40 °C，反應時間為1-20小時；所述水解反應的溫度為(Γ 2 0°C，反應時間為3 8小時。
所述合成方法產生具有式III化學結構的中間體，其中R1、R2為苯甲醯基或乙醯基。中間體III製備方法的步驟包括化合物II在甲苯中與氟化劑進行氟化反應，生成中間體III ；所述氟化劑為全氟丁基磺醯氟一三乙胺·三(氟化氫)，全氟丁基磺醯氟和三乙胺 三(氟化氫)的用量比為1 :1 3，最佳為1:2，所述氟化劑與三乙胺的用量比為1:1 2，最佳為1:2，氟化反應的溫度為3(T60°C，反應時間10 40小時。本發明的優點為使用可溶於二氯甲烷的強路易斯酸作為重排試劑，並聯合使用PBSF和Et3N · 3HF作為氟化試劑，加入適量的K3N,可在近中性條件下進行氟化反應。 PBSF為工業化電解產品，價格低廉，對水較穩定，無需嚴格無水操作，對設備沒有腐蝕性，使 ffi(Bennua-Skalmowski. B. ； Vorbrueggen, H. Tetrahedron Letters. 1995, 36, 2611) ；Et3N · 3HF作為一個氟離子源，其對玻璃僅有微弱的腐蝕性和微弱的酸性，使用很安全(Yin J. ； Zarkowsky, D. S. ； Thomas, D. W. ； Zhao, Μ. Μ. ； Huffman, Μ. A . Organic Letters. 2004, 6, 1465 ；Zhao, Xueqing et al. Synlett. 2009，779-783)，並讓反應總收率提高至18. 3%。
圖1為本發明的反應流程圖。圖2為中國醫藥工業雜誌2006，37 (8) =508-510公開的一種氯法拉濱的合成方法；
圖3為化工時刊2010，24 (8) :36-38也公開的一種氯法拉濱的合成方法。
具體實施例方式一種氯法拉濱的合成方法包括以下步驟
1)化合物I在二氯甲烷中與強路易斯酸發生重排反應，再經水解，生成化合物II ；
2)化合物II在甲苯中與氟化劑和三乙胺進行氟化反應，生成化合物III；
3)化合物III與溴化氫進行溴化反應，生成化合物IV；4)化合物IV與2-氯腺嘌呤，ROM發生縮合反應，生成化合物V；
5)化合物V與氫氧化鋰反應，製備成所述的氯法拉濱；
所述步驟1)中的化合物I的R1、R2為苯甲醯基或乙醯基，所述步驟2)中的氟化劑和三乙胺的用量摩爾比為1:廣2，最佳為1:2，所述步驟4)中的ROM中的R為C1 C4的烷基， M為K、Na、Li，優選叔丁醇鋰。所述步驟1)中使用的強路易斯酸包括四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼，優選四氯化鈦，其用量與原料的用量比為1 1，重排反應溫度為-20 40 V，優選0°C，反應時間為1 20小時，優選1小時。所述步驟1)中的水解反應的溫度為0 2 0°C，優選0°C，反應時間為3 8小時， 優選4小時。所述步驟2)中的氟化劑為全氟丁基磺醯氟一三乙胺.三(氟化氫)，全氟丁基磺醯氟和三乙胺.三(氟化氫)的用量比為1:1 3，所述步驟2)的反應溫度為30 60°C， 優選50°C，反應時間20-40小時。所述步驟3)的化合物III與溴化氫的用量比範圍為1 廣5，反應溫度為1(T50°C，優選2 O — 3 O °C，反應時間為20-40小時。所述步驟4)化合物IV與2-氯腺嘌的摩爾比為1 :1，化合物IV與R OM的用量比為1:廣5 ；所述縮合反應溫度為1(T70°C，優選4 0 - 5 0 °C，反應時間為20-30小時。實施例1 化合物II的製備
在冰水浴中，將30 g化合物I，投入1000 mL反應瓶中，加入250 mL 二氯甲烷，磁力攪拌，使其溶解。11.7 g四氯化鈦於0 ° C下在40分鐘內緩慢滴加完畢，並繼續攪拌 20 min0升溫至15°C，加入100 mL蒸餾水，於該溫下繼續攪拌6小時，分去水相，水相用20 mL 二氯甲烷提取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉將溶液PH調至7，有機相無水硫酸鈉乾燥， 過濾，減壓蒸去溶劑，真空乾燥，加入甲醇400 mL加熱至回流，並使固體完全溶解，緩慢冷卻至室溫，再放入冰箱冷藏中結晶，抽濾，真空乾燥，得白色固體18. 1 g，總收率63. 7% 實施例2 化合物II的製備
在冰水浴中，將45 g化合物I，投入1000 mL反應瓶中，加入400 mL 二氯甲烷，磁力攪拌，使其溶解。17.5 g四氯化鈦於-20 ° C下在80分鐘內緩慢滴加完畢，並繼續攪拌 40 min0升溫至0°C，加入150 mL蒸餾水，於該溫下繼續攪拌8小時，分去水相，水相用30 mL 二氯甲烷提取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉將溶液PH調至7，有機相無水硫酸鈉乾燥， 過濾，減壓蒸去溶劑，真空乾燥，加入甲醇600 mL加熱至回流，並使固體完全溶解，緩慢冷卻至室溫，再放入冰箱冷藏中結晶，抽濾，真空乾燥，得白色固體25. 4 g，總收率58. 9% 實施例3 化合物II的製備
在冰水浴中，將60 g化合物I，投入2000 mL反應瓶中，加入500 mL 二氯甲烷，磁力攪拌，使其溶解。23.4 g四氯化鈦於40 ° C下在20分鐘內緩慢滴加完畢，並繼續攪拌 10 Hiin0升溫至20°C，加入200 mL蒸餾水，於該溫下繼續攪拌3小時，分去水相，水相用40 mL 二氯甲烷提取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉將溶液pH調至7，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑，真空乾燥，加入甲醇800 mL加熱至回流，並使固體完全溶解，緩慢冷卻至室溫，再放入冰箱冷藏中結晶，抽濾，真空乾燥，得白色固體30. 9 g，總收率54. 3% 實施例4 化合物III的製備
將18. 1 g化合物IV置於1000 mL反應瓶中，加入300 mL甲苯溶解，再加入11. 9 g PBSF，6.32 g三乙胺.三(氟化氫)和7.91 g三乙胺置於反應瓶中，加入200 mL甲苯攪拌使其混合均勻，置於50 °C水浴中，在5小時內將此溶液緩慢加入反應瓶中，持續反應15 小時。加入300 mL蒸餾水，攪拌2小時，分出有機相，水相用20 mL甲苯洗滌，合併有機相， 並用飽和碳酸氫鈉溶液20 mL將pH調至7。分出有機相，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，真空乾燥，得到黃色油狀物15. 7 g，收率86. 2%。實施例5 化合物III的製備
將27. 5 g化合物IV置於2000 mL反應瓶中，加入450 mL甲苯溶解，再加入17. 9 g PBSF，9.48 g三乙胺.三(氟化氫)和11. 9 g三乙胺置於反應瓶中，加入300 mL甲苯攪拌使其混合均勻，置於30 ！水浴中，在3小時內將此溶液緩慢加入反應瓶中，持續反應7小時。加入450 mL蒸餾水，攪拌2小時，分出有機相，水相用30 mL甲苯洗滌，合併有機相，並用飽和碳酸氫鈉溶液30 mL將pH調至7。分出有機相，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑， 真空乾燥，得到黃色油狀物22. 8 g，收率83.3%。實施例6 化合物III的製備
將36. 2 g化合物IV置於2000 mL反應瓶中，加入600 mL甲苯溶解，再加入23. 8 g PBSF, 12. 6 g三乙胺.三(氟化氫)和15. 9 g三乙胺置於反應瓶中，加入400 mL甲苯攪拌使其混合均勻，置於60 °C水浴中，在8小時內將此溶液緩慢加入反應瓶中，持續反應32 小時。加入600 mL蒸餾水，攪拌2小時，分出有機相，水相用40 mL甲苯洗滌，合併有機相， 並用飽和碳酸氫鈉溶液40 mL將pH調至7。分出有機相，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，真空乾燥，得到黃色油狀物29. 6g，收率81.實施例7 化合物IV的製備
將15. 7 g化合物III置於500 mL反應瓶中，加入二氯甲烷200 mL，室溫攪拌至完全溶解。加入20 mL 40%氫溴酸，56 mL乙酸，40°C攪拌25小時。加入冷水，並用飽和碳酸氫鈉將PH調至7，水相用30 mL 二氯甲烷提取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑。得微黃色油狀物12. 3 g，收率86. 7%。實施例8 化合物IV的製備
將23. 6 g化合物III置於1000 mL反應瓶中，加入二氯甲烷300 mL，室溫攪拌至完全溶解。加入30 mL 40%氫溴酸，84 mL乙酸，10°C攪拌40小時。加入冷水，並用飽和碳酸氫鈉將PH調至7，水相用45 mL 二氯甲烷提取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑。得微黃色油狀物17. 8 g，收率83. m。實施例9 化合物IV的製備
將31. 4 g化合物III置於1000 mL反應瓶中，加入二氯甲烷400 mL，室溫攪拌至完全溶解。加入40 mL 40%氫溴酸，112 mL乙酸，50°C攪拌20小時。加入冷水，並用飽和碳酸氫鈉將PH調至7，水相用60 mL 二氯甲烷提取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑。得微黃色油狀物22. 3 g，收率78. 6%。實施例10 化合物V的製備
0.25 g鋰加入15 mL叔丁醇中，待溶液澄清後加入二氯腺嘌呤4. 96 g，加入50 mL乙腈，1.20 g氫化鈣，攪拌溶解，水浴加熱至50 °C，繼續攪拌1小時。待自然冷卻至室溫後， 加入12. 3 g化合物IV的二氯甲烷溶液50 mL，水浴加熱至50°C，反應20小時。冷卻至室溫後，加入100 mL 二氯甲烷，繼續攪拌30分鐘，抽濾，濾液用稀鹽酸洗滌至中性，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃的固體。加入15 mL乙酸乙酯與75 mL石油醚，加熱攪拌至溶解。置於冰箱冷藏中過夜結晶，抽濾，濾餅用乙酸乙酯石油醚=1:5，洗滌三次， 真空乾燥，得淡黃色粉末狀固體6. 93 g，收率46. 5%。實施例11 氯法拉濱的製備
於反應瓶中加入6. 93 g化合物V，加入200 mL乙腈，加入6 g氫氧化鋰，35 °C水浴加熱，攪拌反應4小時，冷卻至室溫後，用醋酸將pH調至7，抽濾，濾餅用甲醇洗滌，加入甲醇 200 mL，加熱至回流，自然冷卻至室溫後放入冰箱冷藏中結晶，晶體抽濾，用少量甲醇洗滌， 真空乾燥。得白色粉末3. 38 g，收率82.3%。對目標產物進行結構鑑定，其1H NMR(DMS0-d6) δ :8. 25 (d，lH, H_8)，7· 72 (2 H, NH2), 6. 33 CddjH-I'), 5. 92 (d，1Η，0Η-3，)，5. 18-5. 29 (dt，lH，H-2，)，5.07 (t，lH，0H—5，)，4.43 (dm, 1H, H_3，)，3.83 (m, 1H, H_4，)，3. 59—3. 70 (m，2H，H-5，)。以上所述僅為本發明的較佳實施例，凡依本發明申請專利範圍所做的均等變化與修飾，皆應屬本發明的涵蓋範圍。
權利要求
1.一種氯法拉濱的合成方法，其特徵在於所述合成方法包括以下步驟
2.根據權利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特徵在於所述步驟1)中使用的強路易斯酸包括四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼中的任意一種，其用量與原料的用量摩爾比為1:1，重排反應溫度為-20 40 °C，反應時間為0.5 2小時。
3.根據權利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特徵在於所述步驟1)中的水解反應的溫度為(Γ 2 O °C，反應時間為3 8小時。
4.根據權利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特徵在於所述步驟2)中的氟化劑為全氟丁基磺醯氟一三乙胺三氟化氫，全氟丁基磺醯氟和三乙胺三氟化氫的用量摩爾比為1 :1 3，所述步驟2)的反應溫度為3(T60°C，反應時間10 40小時。
5.根據權利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特徵在於所述步驟3)的化合物III與溴化氫的用量摩爾比範圍為1 :1 5，反應溫度為1(T50°C，反應時間為20-40小時。
6.根據權利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特徵在於所述步驟4)化合物 IV與2-氯腺嘌的摩爾比為1 1，化合物IV與ROM的用量摩爾比為1 1 5 ；所述縮合反應溫度為10 70°C，反應時間為20-30小時。
7.—種如權利要求1所述的氯法拉濱的合成方法產生的中間體，其特徵在於所述合成方法產生具有式II化學結構的中間體，其中R1、R2為苯甲醯基或乙醯基。
8.—種如權利要求7所述的氯法拉濱的合成方法產生的中間體的製備方法，其特徵在於所述製備方法的步驟包括化合物I在二氯甲烷中與強路易斯酸發生重排反應，再經水解，生成中間體II ；所述強路易斯酸包括四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼，所述重排反應溫度為-20 40 °C，反應時間為1 20小時；所述水解反應的溫度為(Γ 2 O °C，反應時間為3 8小時。
9.一種如權利要求1所述的氯法拉濱的合成方法產生的中間體，其特徵在於所述合成方法產生具有式III化學結構的中間體，其中R1、R2為苯甲醯基或乙醯基。
10.一種如權利要求9所述的氯法拉濱的合成方法產生的中間體的製備方法，其特徵在於所述製備方法的步驟包括化合物II在甲苯和三乙胺中與氟化劑進行氟化反應，生成中間體III;所述氟化劑為全氟丁基磺醯氟一三乙胺三氟化氫，全氟丁基磺醯氟和三乙胺三氟化氫的用量比為1 :1 3，所述氟化劑與三乙胺的用量比為1: 1 2，氟化反應的溫度為3(T60°C，反應時間10 40小時。
全文摘要
本發明涉及一種氯法拉濱的合成方法及其中間體和中間體的製備方法，該方法包括如下步驟1)化合物Ⅰ在二氯甲烷中分別經與強路易斯酸和水反應生成化合物Ⅱ；2)化合物Ⅱ在甲苯和三乙胺中與聯合使用PBSF和Et3N·3HF作為氟化試劑，加入適量的Et3N進行氟化反應，生成化合物Ⅲ；3)化合物Ⅲ與溴化氫反應，生成化合物Ⅳ；4)化合物Ⅳ與2-氯腺嘌呤，ROM發生縮合反應，生成化合物Ⅴ；5)化合物Ⅴ與氫氧化鋰反應，製備成所述的氯法拉濱。該方法使用可溶於二氯甲烷的強路易斯酸作為重排試劑，革除了複雜的通HBr或HCl氣體；氟化反應採用的原料價格低廉，對水較穩定，無需嚴格無水操作，對設備沒有腐蝕性，使用安全。製備總收率提高至18.3%。
文檔編號C07H19/19GK102167716SQ201110068418
公開日2011年8月31日 申請日期2011年3月22日 優先權日2011年3月22日
發明者徐燕和 申請人:福州海王福藥製藥有限公司