含鹽酸頭孢噻呋與鹽酸多西環素的複方注射劑的製作方法

2023-06-26 15:50:16 2

含鹽酸頭孢噻呋與鹽酸多西環素的複方注射劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯應用於獸用油質注射劑的製備，具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與氫化蓖麻油組合，用於製備含鹽酸多西環素和鹽酸頭孢噻呋的複方長效注射劑，分散介質為十四烷酸異丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它們一種以上的混合物。該製劑緩釋效果好、性狀穩定、組織相容性好、易製備。
【專利說明】含鹽酸頭孢噻呋與鹽酸多西環素的複方注射劑
【技術領域】
[0001]本發明屬於獸藥製劑製備技術，具體涉及將鹽酸頭孢噻呋和鹽酸多西環素與緩釋載體組合，製備具有緩釋作用的複方注射劑。
【背景技術】
[0002]目前市售的獸用多西環素注射劑和專利公開的技術，其劑型多為溶液型，該劑型需充氮貯存，並且製劑中的絡合劑、有機溶劑、助溶劑、抗氧化劑等助劑的用量和製劑的PH值等要求嚴格，稍有偏差，製劑的穩定性便會出現問題，該劑型不易製備出穩定的高濃度製劑，緩釋效果也不明顯，該劑型對注射部位的組織損傷明顯。專利CN101862293B公開了以植物油和表面活性劑為載體製備的含鹽酸多西環素的混懸液，該製劑穩定性好、具有緩釋作用，一次用藥，藥效維持時間長達2天。專利CN102440998A描述的是一種以植物油為載體製備的含鹽酸多西環素和磷酸替米可星的複方製劑。專利CN102895245A描述的是一種含鹽酸多西環素和甲氧苄啶的水包油型納米乳製劑。
[0003]鹽酸頭孢噻呋是動物專用的頭孢類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、活性高、毒副作用小、殘留低等特點，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都有很好的抗菌作用，主要用於畜禽細菌性疾病防治，目前市售產品有5%和10%的混懸劑，一般每日注射一次，一個療程連續給藥3-5天。
[0004]臨床實踐表明，鹽酸頭孢噻呋和鹽酸多西環素組合應用，對豬鏈球菌病和胸膜肺炎病的治療具有協同作用，尤其對動物混合性感染有優秀的防治效果，可以起到用單一一種藥物往往不能達到的預期治療作用。因此開發複方製劑可減少用藥次數，便於使用。
[0005]專利US5747058，US2006/0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝製劑，製劑的緩釋作用主要取決於SAIB的存在，並且製劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證製劑注入體內後在注射部位較快完成膠凝過程的關鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴於親水溶劑的快速釋放，這是該製劑的突出特徵。在原位膠凝製劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質類物質，適宜的加入量為110%。
[0006]專利CNlO 1677952B公開了一種改進的原位凝膠製劑，其特點是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應用，製劑中SAIB適宜含量為45-85 %，PLGA含量為15-45%，改進的製劑同樣選擇能與水混溶或溶於水的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0007]目前市售產品和專利公開的獸用油質注射劑，多數是以植物油為介質製備的溶液型製劑或混懸型製劑。我們的研究顯示，在油性介質中加入合適的緩釋材料對傳統的油懸劑或溶液型油質注射劑進行改進，是開發經濟高效獸用長效注射劑的可行途徑。
[0008]本發明所述的製劑不同於傳統的油質注射劑和含SAIB的原位膠凝製劑。本發明是在疏水性介質(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來製備含抗菌藥物的複方注射劑。實驗表明，在油性介質中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，製劑緩釋作用明顯加強，SAIB的加入，還提高了分散介質的相對密度，從而改善了製劑的懸浮性和重分散性，使製劑更穩定。以疏水性溶媒為介質，並加入SAIB，實際是一種改進的油質注射劑，是將SAIB應用於油質注射劑的製備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了製劑的粘性和疏水性；HC0的加入減緩了 SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴展速率，這些都是本製劑緩釋作用優於傳統油質注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油製備油質注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使製劑在一個較寬的溫度範圍內保持流動性和低粘度以便於注射。這些都是本發明的特點。

【發明內容】

[0009]本發明提供鹽酸多西環素和鹽酸頭孢噻呋獸用複方注射劑的製備方法，期望為市場提供新的複方長效注射劑，也為複方長效注射劑的開發提供新途徑。
[0010]本發明所述的鹽酸多西環素和鹽酸頭孢噻呋獸用複方注射劑，其特徵在於每1000毫升注射劑中包括以下重量的各組分:鹽酸多西環素和鹽酸頭孢噻呋150-240g ；SAIB70-260g ;氫化蓖麻油1-1Og或硬脂酸鋁5_15g ;抗氧劑0.2_2g ;油性介質加至1000ml。
[0011]在所述的複方注射劑中鹽酸多西環素和鹽酸頭孢噻呋的重量比為2:1。
[0012]所述的油性介質為油酸乙酯或IPM或油酸乙酯/苯甲酸苄酯組合物。
[0013]所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0014]在所述的每1000ml注射劑中還可加入司盤-802_8g。
[0015]在所述的每1000ml注射劑中還可加入卵磷脂0.l_lg。
[0016]製備方法:
[0017]將HCO與部分油性介質混合，攪拌並加熱，製備含HCO的膠狀液體；將SAIB與剩餘油性介質混合，製備SAIB溶液；將活性成份與膠狀液體或與SAIB溶液混合，過膠體磨或砂磨機研磨，加入剩餘成份，過高剪切均質機，製得粒徑小於10 μ m的長效注射劑。。
[0018]或將硬脂酸鋁與部分油性介質混合，製備油膠；將SAIB與剩餘油性介質混合，製備SAIB溶液；將活性成份與膠狀液體或與SAIB溶液混合，過膠體磨或砂磨機研磨，加入剩餘成份，過高剪切均質機，製得粒徑小於10 μ m的長效注射劑。
[0019]本製劑製備過程需在無菌條件下進行，研磨時物料溫度不可超過40°C，製劑中活性成份粒徑應小於20 μ m。對於鹽酸多西環素而言，藥物顆粒越小，緩釋效果越好，這很可能與水溶性藥物顆粒較大時易發生滲濾所致。
[0020]本發明特點歸納如下:
[0021](I)本發明將應用於原位膠凝製劑中的緩釋材料SAIB與HCO組合或與硬脂酸鋁組合，用於製備含抗菌藥物的複方長效注射劑。
[0022](2)本藥劑藥劑在注射部位形成疏水性較強的團塊，藥物顆粒需溶解並突破疏水性團塊才能擴展到體液和組織中。臨床試驗顯示，應用本藥劑治療己確診為豬胸膜肺炎放線桿菌和支原體混合感染的病豬，兩天用藥一次，治癒率達到95%，用單劑治療，每日注射一次，治癒率小於45%。綿羊按鹽酸多西環素15mg/kg b.w.皮下注射本製劑，血眾中兩種藥物有效濃度可維持2-3天；本製劑適於經皮下給藥，事實上肌注通常對於食用型動物是不適合的，除非沒有其他可行的選擇存在，這是因為一般注射位點藥物殘留相對較多。
[0023](3)本製劑組織相容性好。製劑所用的溶解SAIB和HCO的溶劑(IPM、油酸乙酯)對注射部位組織刺激小、損傷小，不同於己報導的原位膠凝製劑中採用的乙醇、乳酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同於油懸劑中通常採用的植物油，以油酸乙酯和IPM為介質替代植物油，可以克服植物油由於品種不同或精製不好而存在的抗原性和局部耐受性問題。
[0024](4)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時添加適量的HCO或硬脂酸鋁製備緩釋注射劑，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在720% H寸製劑就有很好的緩釋作用，而用親水性溶劑溶解SAIB製備原位膠凝製劑，SAIB的用量要達到40%或更多，製劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國產SAIB價格較貴(醫用級在400-500元/ kg)，製劑中SAIB用量多，無疑會增加製備成本，從而提高使用成本，不利於在獸醫領域推廣應用。
[0025](5)製劑穩定性好，長期穩定性實驗結果表明，製劑懸浮性好，懸浮率大於70%，重分散性好，製劑中活性組分降解率小於初始量的5%。
【具體實施方式】
[0026]實施例1、製備含15%鹽酸多 西環素和7.5%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0027]製劑組成:鹽酸多西環素150g、鹽酸頭孢噻呋75g、SAIB180g、HC08g、BHA0.lg、BHT0.lg、IPM300ml、油酸乙酯加至 1000ml。
[0028]製備方法:(1)將HCO加入到油酸乙酯中，攪拌並加熱(80_90°C )，製備油膠；(2)將SAIB溶解於IPM中，製備SAIB / IPM溶液；(3)將鹽酸多西環素和鹽酸頭孢噻呋與油膠混合,過砂磨機研磨,然後與SAIB / IPM溶液混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機均質化，製得粒徑小於10 μ m的15%鹽酸多西環素和7.5%鹽酸頭孢噻呋混懸注射劑。
[0029]實施例2、製備10%鹽酸多西環素和5%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0030]製劑組成:鹽酸多西環素100g、鹽酸頭孢噻呋50a、SAIB150g、HC05g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0031]製備方法:(1)將HCO加入到苯甲酸苄酯中，攪拌並加熱(80_90°C)，製備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於油酸乙酯中，製備SAIB /油酸乙酯溶液；(3)將活性成份與膠狀液體混合，過膠體磨研磨至活性成份粒徑小於20 μ m，然後與SAIB /油酸乙酯溶液混合併加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後，過高壓均質機，製得粒徑小於5 μ m的混懸注射劑。
[0032]實施例3、製備16%鹽酸多西環素和8%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0033]製劑組成:鹽酸多西環素160g、鹽酸頭孢噻呋80a、SAI8100g、HC03g、司盤_805g、卵磷月旨0.lg、BHA0.lg、BHT0.lg、油酸乙酯加至1000ml。
[0034]製備方法:(1)將HCO加入到一半量油酸乙酯中，攪拌並加熱(80_90°C )，製備油膠；(2)將SAIB溶解於剩餘的油酸乙酯中，製備SAIB /油酸乙酯溶液；(3)將活性成份、司盤-80、卵磷脂與油膠混合，過砂磨機 研磨，然後與SAIB /油酸乙酯溶液混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機均質化，製得粒徑小於5 μ m的混懸注射劑。
[0035]實施例4、製備16%鹽酸多西環素和8%鹽酸頭孢噻呋注射劑[0036]製劑組成:鹽酸多西環素160g、鹽酸頭孢噻呋80g、SAIB200g、HC01g、司盤_8010g、BHA0.lg、BHT0.2g、IPM 加至 1000ml。
[0037]製備方法:(I)將HCO加入到一半量的IPM中，攪拌並加熱(8090°C )，製備含HCO的膠狀液體；⑵將SAIB溶解於剩餘的IPM中，製備SAIB/IPM溶液；(3)將活性成份、司盤-80與膠狀液體混合，過砂磨機研磨，然後與SAIB/IPM溶液混合，加入抗氧劑，用高剪切均質機均質化，製得粒徑小於5 μ m的混懸注射劑。
[0038]實施例5、製備16%鹽酸多西環素8%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0039]製劑組成:鹽酸多西環素160g、鹽酸頭孢噻呋80g、SAIB120g、HC04.5g、BHA0.lg、BHT0.2g、IPM 加至 1000ml0
[0040]製備方法:⑴將HCO加入到400ml IPM中，攪拌加熱(80_90°C )，製備膠狀液體；
(2)將SAIB溶解於剩餘的IPM中，製備SAIB/IPM溶液；(3)將活性成份與膠狀液體混合，過砂磨機研磨活性成份粒徑小於8 μ m，然後與SAIB/IPM溶液混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機均質化，製得粒徑小於8 μ m的混懸注射劑。
[0041]實施例6、製備含15%鹽酸多西環素和7.5%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0042]製劑組成:鹽酸多西環素150g、鹽酸頭孢噻呋75a、SAIBl 10g、硬脂酸鋁8g、BHA0.lg, BHT0.lg、IPM300ml、油酸乙酯加至 1000ml。
[0043]製備方法:(1)將硬脂酸鋁加入到油酸乙酯中，攪拌並加熱(90-100°C )，製備油膠；(2)將SAIB溶解於IPM中，製備SAIB/IPM溶液；(3)將鹽酸多西環素和鹽酸頭孢噻呋與油膠混合，過砂磨機研磨至活性成份粒徑小於8 μ m，然後與SAIB/IPM溶液混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機均質化， 製得15%鹽酸多西環素和7.5%鹽酸頭孢噻呋混懸注射劑。
[0044]實施例7、製備10%鹽酸多西環素和5%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0045]製劑組成:鹽酸多西環素100g、鹽酸頭孢噻呋50g、SAIB150g、硬脂酸鋁1.lg、BHA0.lg, BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0046]製備方法:(I)將SAIB加入到苯甲酸苄酯中，攪拌並加熱(80_90°C )，製備SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(2)將硬脂酸鋁溶解於油酸乙酯中，製備油膠；(3)將活性成份與油膠或SAIB/苯甲酸苄酯混合，過砂磨機研磨，然後加入抗氧劑和其它剩餘成份，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下均質化，製得粒徑小於5 μ m的混懸注射劑。
[0047]實施例8、製備16%鹽酸多西環素和8%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0048]製劑組成:鹽酸多西環素160g、鹽酸頭孢噻呋80g、SAIBlOOg、硬脂酸鋁5g、司盤-805g、卵磷脂 0.lg、BHA0.lg、BHT0.lg、油酸乙酯加至 1000ml。
[0049]製備方法:(1)將硬脂酸鋁加入到一半量油酸乙酯中，攪拌並加熱(80-90°C )，製備油膠；(2)將SAIB溶解於剩餘的油酸乙酯中，製備SAIB/油酸乙酯溶液；(3)將活性成份、司盤-80、卵磷脂與油膠混合，過砂磨機研磨至活性成份粒徑小於8 μ m，然後與SAIB/油酸乙酯溶液混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機均質化，製得粒徑小於8 μ m的混懸注射劑。
[0050]實施例9、製備16%鹽酸多西環素和8%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0051]製劑組成:鹽酸多西環素160g、鹽酸頭孢噻呋80g、SAIB200a、硬脂酸鋁7g、司盤-8010g、BHA0.lg、BHT0.2g、IPM 加至 1000ml。
[0052]製備方法:(1)將硬脂酸鋁加入到一半量的IPM中，攪拌並加熱(90-100°C)，製備含膠體溶液；⑵將SAIB溶解於剩餘的IPM中，製備SAIB/IPM溶液；(3)將活性成份、司盤-80與膠體溶液混合，過砂磨機研磨，然後與SAIB/IPM溶液混合，加入抗氧劑，用高剪切均質機均質化，製得粒徑小於5 μ m的混懸注射劑。
[0053]實施例10、製備16%鹽酸多西環素8%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0054]製劑組成:鹽酸多西環素160g、鹽酸頭孢噻呋80g、SAIB120g、硬脂酸鋁5g、BHA0.lg、BHT0.2g、IPM 加至 1000ml。
[0055]製備方法:(1)將硬脂酸鋁加入到400ml IPM中，攪拌加熱(80-100°C )，製備膠狀液體；⑵將SAIB溶解於剩餘的IPM中，製備SAIB/IPM溶液；(3)將活性成份與膠狀液體混合，過砂磨機研磨，然後與SAIB/IPM溶液混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均`質化，製得粒徑小於5 μ m的混懸注射劑。
【權利要求】
1.一種獸用複方注射劑，其特徵在於每100毫升的注射劑包括以下重量的各組分: 鹽酸頭孢噻呋和鹽酸多西環素150-240g 乙酸異丁酸蔗糖酯70-260g 氫化蓖麻油1-1Og或硬脂酸招5-15g 抗氧劑0.2-2g 油性介質加至1000ml ； 在所述的複方注射劑中鹽酸頭孢噻呋和鹽酸多西環素的重量比是1:2 ； 所述的油性介質為十四烷酸異丙酯、油酸乙酯或苯甲酸苄酯和油酸乙酯組合物； 所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯，抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任 何比例的混合物。
【文檔編號】A61K31/65GK103550228SQ201310526428
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月30日 優先權日:2013年10月30日
【發明者】王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦, 徐飛, 沈力, 任亞楠 申請人:王玉萬