局部凝膠給藥體系的製作方法

2023-06-26 22:41:11

專利名稱：局部凝膠給藥體系的製作方法
背景技術：
尋常痤瘡是一種特徵在於毛囊皮脂腺炎症的囊性疾病，例如黑頭粉刺、丘疹、膿皰、囊腫和小結節。主要地作為一種青春期疾病(並且常常引起情緒苦惱)，痤瘡是內生的並且是多種因素影響造成的。痤瘡發展中的主要進行性因素包括小囊上皮的角化過度，皮脂生成增多和痤瘡丙酸桿菌的增殖。這些因素首先導致小囊襯層的角化過度，包括角蛋白和皮脂以及膿皰性痤瘡(P.痤瘡)代謝的游離脂肪酸副產物的滯留，這可以造成炎性痤瘡丘疹和膿皰。
雖然痤瘡也可以受到外部和激素因素的影響，而研究集中在消除膿皰性痤瘡，炎症的最常見病因。迄今為止，痤瘡的發病機理還不完全清楚，並且目前還無法治癒這種疾病。許多系統性和局部藥物，例如四環素，已經用來處理和控制痤瘡。然而，沒有一種可以完全成功。
痤瘡治療是「多藥劑」的典型，因此主治醫生同時採用多種方式進行治療。過去的幾十年中人們廣泛並始終在探索改進的痤瘡療法。增效的化妝性質激勵了適應者的依從性，局部藥療代替系統性藥物可以減小毒性和副作用，並且新藥物和製劑的採用代表著痤瘡治療前進的最前沿。
Fulton報導了局部抗生素紅黴素在痤瘡治療中的首先使用(Fulton，J.E.Jr.和Pablo，G.痤瘡的局部抗菌療法.紅黴素家族的研究.Arch.Dermatol.11083-86，1974)。這些有效劑的局部給藥具有減小副作用的優點，特別是那些系統性藥物作用引起的副作用，例如噁心、胃腸不適、腹瀉和陰道酵母菌過度生長。
林可黴素抗生素已經應用在痤瘡的局部治療中(U.S.專利號3,969,516)。Upjohn Co.(現為Pharmacia Upjohn)出售的林可黴素有Cleocin T溶液、凝膠、洗劑和紗布。Cleocin T凝膠是對Cleocin T溶液的改進，因為沒有使用醇並且易於塗敷在面部皮膚上治療痤瘡。這種凝膠是基於carbomer 934，NF。
特應性皮炎是一種多基因病，它具有遺傳缺陷(predelection)並受到外界因素的強烈影響。這種疾病會感染嬰兒、兒童、青年和成年人並且在本質是變應性的。分布是對稱的，典型地包括面部、頸部和彎曲區域。特應性皮炎是慢性、復發且通常瘙癢的。局部治療經常包括局皮質類固醇類，例如地奈德、戊酸氫化可的松、氟輕鬆、曲安奈德、戊酸倍他米松、氫化可的松丁酸酯、丙酸滷倍他索(halobetasol propionate)、二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、雙醋二氟松、丙酸氟替卡松、布地奈德等。
酒渣鼻是鼻子、面部和皮膚其它發紅區域的一種慢性炎性疹。這種疾病在中年婦女中常見且特徵在於紅斑、丘疹、膿皰、毛細管擴張和皮脂腺增大。其病因學原因完全不清楚；然而血管舒縮不穩定性和絕經是易感因素。在炎性膿皰囊中常常可以發現生物毛囊脂蟎，它在這種疾病中可能起作用。治療包括局部使用甲硝唑和口服四環類抗生素。
本發明的另一方面是與一種容器結合的上述組合物，該容器精確施用一份所述的組合物用於對患者局部給藥。
本發明的另一方面是與標籤說明書結合的用於治療皮膚病上述組合物。
本發明的再一方面是一種治療人體對象中皮膚病的方法，該方法包括在患有所述皮膚病對象的皮膚的感染區域施用一定量且足夠長時間的上述組合物以改善該皮膚病。
本發明的又一方面是一種製備本發明的組合物的方法，該方法通過將水與治療有效量的適當化合物和所述聚合物和任選的水可溶混溶劑和防腐劑混合。如果需要洗劑，形成油相來與水相整合。
本發明的其它方面可以在進一步閱讀本申請的說明書和權利要求書後更加清楚。具體內容本發明提供一種新的局部用凝膠或洗劑給藥體系用於治療皮膚病，特別是尋常痤瘡。該體系的一個獨特方面是使用了提供凝膠原料的聚合材料，其具有非常低的粘度但它在化妝學上優雅且有助於使可傾倒組合物易於流過滴管尖的給藥過程。組合物本發明的一個方面是一種具有約3-約9的pH且粘度小於約15,000cP的用於治療人體對象中的皮膚病的組合物。該組合物含有治療有效量的至少一種治療所述疾病的化合物、與治療有效化合物相容的藥學可接受的輕度交聯聚丙烯酸聚合物、任選的水可溶混的溶劑、任選的防腐劑和水。該組合物可以含有活性化合物的溶液或混懸液。洗劑也包括用一種或多種表面活性劑乳化的藥學可接受的油相。
所述的組合物可以有效治療皮膚病,例如痤瘡、酒渣鼻或炎性皮膚病如特應性皮炎。所述組合物將包括活性成份，其可以是單獨一種化合物或是兩種或多種化合物合用。所述的活性成份可以是抗生素、皮質類固醇、維生素A類、抗炎咪唑、非甾類抗炎藥(NSAID)或組合物。
抗生素一般是指抑制有害微生物生長的藥物。局部用抗生素的代表實例包括林可黴素，(例如克林黴素)，紅黴素，米諾環素和四環素，以及它們的藥學可接受鹽、酯或前藥。優選磷酸克林黴素。
″維生素A類″是與視黃酸有關的溶角質藥物並且一般包括化學實體例如視黃醇及其酯，並且與天然衍生物及結構相關合成類似物密切有關。這包括，例如視黃醇、視黃醛、維生素A酸(全反式維生素A酸)、異維生素A酸、阿達帕林(6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)等。其中，優選維生素A酸。
通常，局部用皮質類固醇是氫化可的松(也稱作皮質醇)的結構修飾物且具有局部抗炎活性的化合物。代表實例包括″Goodman Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，″第8版(McGraw-Hill，Inc.)(1993)第1575頁表65-1中所述的那些。具體地，局部用皮質類固醇包括本申請『技術背景」部分中提及的那些。優選的皮質類固醇，當用在單一的活性成份時，包括雙醋酸二氟拉松、地萘德、丙酸氟替卡松、丙酸滷倍他索或布地奈德。當用在單一活性成分時首選丙酸滷倍他索。
非甾類抗炎藥(NSAID)是當局部塗敷時通過抑制前列腺素合成或通過其它作用機理阻止炎症反應的化合物。在上文所述的Goodman和Gilman中可以發現代表性實例。代表性實例包括布洛芬、消炎痛、雙氯芬酸和萘普生及其鹽。優選雙氯芬酸。
抗炎咪唑是阻止局部炎症反應的咪唑類化合物。甲硝唑是適合於本發明的代表性咪唑化合物。
在組合物的詳述中，在此給出的數量範圍是那些組合物產生功能結果的量。所以，這些的範圍一般引入術語″約″來指出範圍中的某種靈活性，即所給出下限和上限數量範圍的±10％或更小。
如上所述，所述的活性成份可以單獨存在或合用。例如，局部用抗生素，如磷酸克林黴素，可以與局部用皮質類固醇合用。當主要為在面部區域塗敷以治療痤瘡設計製劑時，優選將抗生素(例如磷酸克林黴素)與一種低效皮質類固醇合用，例如地奈德、戊酸氫化可的松、氟輕鬆、丁酸氫化可的松或曲安奈德。局部用抗生素也可以與維生素A類合用，例如磷酸克林黴素和維生素A酸或阿達帕林合用。
本發明的組合物應包括聚合材料，其應當以足夠使組合物的粘度達到不超過約15,000cP，優選100-約12,000，和更優選約300-約10,000的水平的量存在。粘度是在室溫(20-25℃)下用Brookfield粘度計模型DV-I+，#27錠子(spindle)以每分鐘12轉數(rpm)測定。如果測量的粘度小於4,000cP，應當用#21錠子代替#27。通過使粘度維持在約15,000cP以下，可以獲得更多的吸引人的化妝特性並且通過改進的流動和傾倒性更加容易精確塗敷。
現已發現特別適用於本發明組合物中的聚合物是輕度交聯聚丙烯酸聚合物，其購自B.F.Goodrich的商品名CARBOPOL。它們類屬於丙烯酸聚合物類。CARBOPOL聚合物類是基於聚丙烯酸結構的親水性聚合物。適用於本發明中的輕度交聯聚合物包括CARBOPOL 910，941，971和981和CARBOPOL ETD 2050。
CARBOPOL 941或981對於本發明來說特別有價值，因為基於CARBOPOL 941或981的凝膠的粘度比其濃度低。這個特徵是該聚合物結構在中和水體系中低水平的交聯的結果。與此對照的是，具有高水平的交聯的聚丙烯酸聚合物，例如CARBOPOL 980或974P，在同等的濃度下生成粘度較高的凝膠。
在pH7.5下CARBOPOL 941或981的0.5％溶液具有4,000-11,000cP的粘度測量(Brookfield粘度計在20rpm)，可與CARBOPOL 940或980的同等0.5％溶液的40,000-60,000cP的粘度測量比較(參見B.F.Goodrich Product Guide，Bulletin 2)。
輕度交聯聚丙烯酸聚合物，例如CARBOPOL 941和981的這種低水平粘度特徵為本發明的組合物提供兩個優越性。與由高度交聯聚合物製成的粘度相當的凝膠相比，由這些由輕度交聯聚合物之一製成的凝膠可以提供更良好的膚感和光滑性。其次，低粘度凝膠可以通過滴管或滴注型分配器非常精確地給藥，與之相比，稠凝膠的市售產品無法精確給藥。
CARBOPOL 941 NF樹脂和其共溶劑聚合替代品，CARBOPOL 981NF樹脂，提供低粘度的永久乳劑和混懸劑。用這些樹脂製成的凝膠具有優異的透明度。在離子體系中，它們可以比大多數其它CARBOPOL樹脂性能優良並在溶劑體系中以低於1.5％的濃度下工作得更好。所述聚合物購自B.F.Goodrich Specialty Chemicals，9911Brecksville Road，Cleveland，OH 44414-3247。
CARBOPOL樹脂是丙烯酸與聚鏈烯醚或二乙烯基二醇交聯的聚合物。所述聚合物直徑平均約0.2微米的初級微粒的絮凝粉末。該絮凝粉末附聚，通過Coulter計數器測定平均為2-7微米。一旦形成，這些附聚物無法再分解為初級微粒。
各初級微粒可以被看作是通過交聯相互連接的聚合物鏈的網狀結構。沒有交聯，初級微粒將是盤繞的但化學上沒有鍵合的線性聚合物鏈的集合。它們在水中最多可以溶脹至其初始體積的1000倍(並且是其初始直徑的10倍)形成凝膠，尤其是當暴露在大於約4-6的pH環境下時。由於這些聚合物的pKa是6.0±0.5，聚合物主鏈上的羧基電離，造成負電性微粒之間的排斥，其增加了所述聚合物的溶脹。此類的高度交聯聚合物不能溶解在水中，而是通過形成均質分散體來形成凝膠。
粉末形式時CARBOPOL樹脂的玻璃化轉變溫度是105℃(221°F)。然而，當該樹脂與水接觸時玻璃化轉變溫度急劇下降。所述聚合物鏈開始呈旋渦狀且迴旋的半徑變得越來越大。肉眼觀察，這種現象本身表現為溶脹。
本發明的含水組合物將任選地包含水可溶混的溶劑和防腐劑。如果需要應存在水可溶混的溶劑(即共溶劑)以協助溶解活性成份。所述共溶劑可以是單一組分或混合物。實例包括那些與水可混溶的溶劑，例如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400等。某些水可混溶的溶劑，例如甘油或丙二醇也可為所述組合物增加有益的保溫性。藥物進入皮膚的釋放和滲透作用可以通過水可混溶共溶劑組合物來改進。
適用於所述組合物的防腐劑是協助保證組合物穩定和/或防止細菌生長的物質。因此，防腐劑可以是一種或多種抗氧劑、螯合劑、抗菌劑等。適當的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丁酯、在羥基苯甲酸丙酯、苄醇、山梨酸、imidurea、硫汞撒、沒食子酸丙酯、BHA、BHT、檸檬酸、乙二胺四乙酸二鈉等。另一種任選添加劑是香料。通常，它僅僅以痕量存在且對組合物的功能沒有影響。
特別適合於痤瘡治療的一種優選的組合物應具有約3-9、優選約4-7、和首選約5-6的pH。因此，該組合物也根據需要含有pH調節劑，其水平是使pH調節至預期範圍。此類試劑包括多種藥學可接受的有機或無機鹼，例如，氫氧化鈉和tromethamine。pH選擇應部分依賴於組合物所選活性成份的pH耐受限。實施例給出了某些化合物和適合組合物的pH值的指導。
本發明的另一方面是一種潤膚劑實施方式，即，一種流體乳劑或洗劑。本發明的這個方面是一種組合物，該組合物具有藉助於至少一種表面活性劑例如乳化劑分散在水中的內部油相。適當的表面活性劑是所屬領域熟知的且包括陰離子和非離子試劑。這些描述在RemingtonThe Science和Practice of Pharmacy，第19版，1卷251頁。代表性表面活性劑包括多乙氧酯醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60、多乙氧基醚80、脫水山梨醇月桂酸酯、脫水山梨醇油酸酯、脫水山梨醇硬脂酸酯、聚氧化乙烯硬脂酸酯、十二烷基醚硫酸鈉和月桂基醚(laureth)-10。油相組分包括那些所屬領域常用的組分例如礦物油、礦脂、硬脂醇、鯨蠟醇、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、硬脂酸、白蠟等。
下表給出具有活性成分的凝膠組合物的多種組分的可使用的和優選範圍，其可以是一種化合物或者是兩種或多種化合物的組合物。術語表面活性劑是指一種或多種表面活性劑，其包括溼潤劑和乳化劑。
表A
*對於洗劑存在下表B給出適宜在實施本發明中使用的代表性活性成份的可使用的、優選和更優選濃度，無論是單用或合用。通過參考標準文獻，所屬領域普通技術人員很容易測定出準確用量，參見例如《PhysiciansDesk Reference》或上面所述的Goodman和Gilmann的描述。
表B
為了製備如表A中寬泛定義的本發明的乳劑(即，洗劑)形式，所述組合物中含有表面活性劑和油相組分。下表舉例說明將組合物改進形成洗劑的方式。
表C
組合物的優選配方應不含有防腐劑或與市售的原料相比含有更低水平的防腐劑。這很重要，因為組合物中防腐劑的存在可以造成皮膚的刺激或變應性反應。減少組合物中的皮膚刺激性或變應性反應的可能性可以提供更良好的產品。對於含有磷酸克林黴素的組合物，主要的產品是Cleocin T凝膠。它是一種澄清的粘性凝膠，試驗證明它不如本發明的由更加輕度交聯聚合物製成的低粘物質那樣更容易接受。通過將凝膠的粘度控制在低水平，可以使它精確地從透明塑料擠壓瓶而不是軟膏管中分配出來。優點有二個。一個優點是通過使用減小的孔嘴可以達到精確的劑量控制並改進上市產品。此外，試驗證明低粘物質在化妝上更加優雅，因此可以帶來更經常的使用。
在製備本發明的組合物時，採用製藥學領域中的通用製劑技術。參見，例如，RemingtonThe Science和Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Company(1995)。具體製劑的製備可以參見實施例。
為了製備具有兩種活性成份的凝膠，其中一種活性成份懸浮而另一種活性成份溶解，首先將不溶性活性成份加入到水可溶混的組分，或者一部分的含有表面活性劑的水中使其分散。單獨地，將另一種活性成份和任何其它防腐劑組分溶解在純水中。將膠凝劑分散在水溶液中同時適當攪拌。隨後將第一活性成份的分散體加入到凝膠中並充分混合成摻混物。最後，加入pH調節劑調節pH至預定範圍。當兩種活性成份均溶解時凝膠的製備相似，但僅僅改變第一步。首先將具有較低水溶性的活性成份加入到溶劑、溶劑混合物或水中。混合至溶解。單獨地，溶解其它活性成份和任意的防腐成份於純水中，使膠凝劑分散在水溶液中同時適當攪拌。隨後將第一活性成份的溶液加入到凝膠中並充分混合成摻混物。最後，加入中和劑調節pH至預定範圍。
對於抗生素(例如磷酸克林黴素)與維生素A類(例如維生素A酸)的組合，有三種製劑途徑可以適用於本發明的組合物1)水凝膠，由輕度交聯丙烯酸聚合物膠凝劑生成，並且磷酸克林黴素被溶解而維生素A酸懸浮；2)水包油乳劑，其中磷酸克林黴素溶解在用輕度交聯丙烯酸聚合物膠凝劑增稠的水中並且維生素A酸溶解在內部液體油相中；和3)由水和水可溶混的有機溶劑組成的溶液，其中磷酸克林黴素和維生素A酸均已溶解。
下列組合物是本發明所用組合物類型的代表。
當所述的組合物含有一種抗生素時，例如磷酸克林黴素，該組合物具有約4-7的pH並且含有；(a)約0.5％-2.0％w/w磷酸克林黴素，(b)約0.1％-0.4％w/w的所述聚合物，(c)調節pH的鹼，(d)約15.0％-25.0％w/w的水可溶混的溶劑，(e)小於約0.2％w/w的防腐劑，和(g)適量加入(QSAD)至純水至100％w/w。
優選該組合物具有約5-6的pH並含有(a)1.0-1.5％w/w磷酸克林黴素，(b)0.2％w/w的所述聚合物，(c)調節pH的鹼，(d)15.0％w/w丙二醇和5.0％w/w聚乙二醇400，(e)0.1-0.15％w/w對羥基苯甲酸甲酯，和(g)適量加入至純水至100％w/w。
一種其中抗生素是磷酸克林黴素且維生素A類是維生素A酸的凝膠組合物可以含有
(a)(i)約0.5％-約2.0％w/w磷酸克林黴素，和(ii)約0.01％-約0.05％w/w維生素A酸；(b)約0.1％-約0.5％w/w的所述聚合物；(c)調節pH的鹼；(d)約10％-約30％w/w的水可溶混溶劑；(e)小於約0.2％of防腐劑；和(g)適量加入至純水100％w/w。
一種有效的磷酸克林黴素和維生素A酸的洗劑組合物將含有(a)(i)約0.5％-約2.0％w/w磷酸克林黴素和(ii)約0.01％-約0.05％w/w維生素A酸；(b)約0.1％-約0.5％w/w的所述聚合物；(c)調節pH的鹼；(d)約5％-約30％w/w的水可溶混溶劑；(e)小於約0.2％的防腐劑；(f)油相與至少一種表面活性劑結合形成乳劑；和(g)適量加入至純水至100％w/w。治療本發明的另一方面是一種治療人體中的皮膚病的方法，該方法包括將一種組合物以足以改善該疾病的量和時間施用到患有所述疾病的對象皮膚的感染區域，其中該組合物是本發明申請所述的組合物。優選地，所述的組合物在治療期間每天給藥1次。根據患者的改善情況，治療可以在少於1周至2個月或更長時間內。改善的進程可以由患者或主治醫生來監測。
可以用本發明的組合物治療的皮膚病包括尋常痤瘡、酒渣鼻和多種炎性病症，包括特應性皮炎。這些病症的討論可以參見MerckManual。例如，尋常痤瘡是一種感染毛囊和皮脂腺的炎性疾病。病灶常常位於面部，但頸部、胸部、背上部和肩也可以被感染。
對象皮膚的被感染區域可以是機體中存在皮膚的任何部位。組合物的足以改善皮膚病的用量和給藥時間將取決於對象和皮膚病症。通常，從擠壓瓶的滴管嘴或眼藥滴管擠出足夠量到被感染區域並且輕輕塗抹到皮膚內。經常地，需要不超過數滴來塗敷在被感染區域。製造的製品本發明的另一方面是製造的製品，其包括存在於適當容器、優選滴管瓶內的上述治療皮膚病的組合物，以及標籤說明書。滴管瓶可以由任何材料製成，例如玻璃、剛性塑料或變形塑料。其它給藥裝置是眼藥滴管，或具有適當小孔尺寸的管，例如外展尖管。
本發明的組合物可以被，例如，填充和包裝到塑料擠壓瓶(即，42g)。適當組合物包裝的密封容器體系如表D所述。
表D
標籤說明書可以是小冊子、貼在或與製造的製品的包裝有關的標籤的形式。
標籤說明書指出將足以改善皮膚病的量和時間的本發明組合物給藥至患有皮膚病的對象皮膚的被感染區域。印刷的標籤說明書在功能上涉及本發明範圍內的組合物，因此標籤說明書描述治療皮膚病的治療方法。標籤說明書是本發明的一個重要方面，其中在組合物被批准用於任何特定用途之前，必須由美國食品和藥物管理局批准上市(FDA)。該過程的一部分包括提供最終與藥物組合物一起銷售的標籤。而標籤應包括對組合物的定義和此類其它的條款，例如臨床藥理學、作用的劑量、耐藥性、藥代動力學、吸收作用、生物利用度、禁忌症和用途。因此，組合物與帶有適當治療說明書的滴管瓶的結合對於藥物一旦上市的適當使用來說至關重要。這樣的治療說明書應按照上文所述的治療方法描述其使用。
經過一般性地描述本發明，通過參考某些具體實施例可以更好地理解本發明，在此涉及的實施例的目的僅僅是舉例說明而不是限定本發明或其任何實施方式，除非這樣指出。
在下列實施例中，粘度是在室溫(20-25℃)下、用Brookfield粘度計型號DV-I+，#27錠子在每分鐘12轉數(rpm)下測定的。如果測定的粘度小於4,000cP，應當用#21錠子代替#27。
實施例表I
這種組合物的粘度是約1,000cP。
a.稱量約90％的純水到不鏽鋼鍋中。加入丙二醇和聚乙二醇400。用槳式混合器攪拌。
b.室溫下將羥基苯甲酸甲酯加入到步驟a)中同時連續攪拌。混合直至溶解。
c.在連續混合的同時，將磷酸克林黴素加入到步驟b)。混合直至溶解。
d.在連續混合的同時，將CARBOPOL981或941緩慢加入到步驟c)，防止聚集。室溫下劇烈混合直至得到均勻並且無結塊的分散體。
e.在混合的同時，加入足夠的10％氫氧化鈉溶液，使pH達到5.3-5.7。混合直至均勻。
f.加入餘量的水達到100％並且混合直至均勻。
本實施例提供臨床數據證明，本發明的組合物與已知市售組合物相比具有優越性。
在尋常痤瘡中進行多中心調查-盲法臨床試驗來比較本發明的組合物(參見實施例I)每天一次Clindagel和每天2次(按照製造商說明)Cleocin-T凝膠(參見實施例II)。三百二十四名患者，半數一組，治療長達12周。調查者是″盲目的″，在評估患者痤瘡的狀況前她/他不知道患者使用的是何種治療。
評估包括炎性病灶計數，總病灶數，醫生的綜合評價和有關的皮膚副作用。丘疹和膿皰是考慮的炎性病灶。總的痤瘡損害除炎性病灶以外包括開放和閉合的黑頭粉刺。醫生的綜合嚴重性評價基於9個等級。在研究結束時(12周或最後評估)，得出結論每天使用一次的Clindagel凝膠等同於每天使用2次Cleocin-T的有效性，而且Clindagel具有明顯減小的副作用。有關病灶計數的數據概括在表III中。表III終點時痤瘡病灶的改善每天一次ClindagelTM對每天2次Cleocin-T凝膠
醫生的綜合評價概括在表IV中。表IV在9點醫生綜合嚴重性評價中終點時自基線具有兩類改善的患者數量的概況
每天1次ClindagelTM和每天2次Cleocin-T的皮膚副作用的頻率列於表V中。表V比較每天1次ClindagelTM和每天2次Cleocin-T的副作用的頻率的概括結果。
實施例IV本實施例提供使用者優選試驗的結果(用賦形劑，無活性成份)，該試驗包括實施例I(含CARBOPOL981)的本發明組合物和市售的實施例II的組合物(含carbomer 934 P)。表VI提供製劑組合物。
在10名正常對象患者群中利用半個面部、成對的並且對稱設計進行本研究以評估功能和化妝性質。表VI
試驗製品(凝膠賦形劑)通過盲法識別碼來鑑定，由此防止試驗對象了解所塗敷試驗製品的特性。各試驗對包括試驗製品L對R，其是指分別在面部的左側和右側使用。指定L和R的試驗製品可以改變從而使各試驗製品在R和L試驗位置並通過塗敷順序被隨機評估。
所述的對象在性別上平衡。該群體的平均年齡是34歲，年齡範圍在25-44歲之間。
在塗敷期間和之後評價下列性質鋪展性，塗敷時的感覺/紋理，塗敷的容易性，將凝膠摩擦進入到皮膚內的性能，皮膚的乾燥時間，塗敷後的膚感，總的化妝優選性和產品的可用性。在1-6的等級上對各種凝膠進行功能和化妝性質的評估，結果1人不可接受並且6人是優秀。
在優選已知試驗製品之一的9名對象中，67％優選Clindagel賦形劑而不是Cleocin-T賦形劑。優選Clindagel而不是Cleocin-T的程度在100％的被試驗者中評判為″中等″至″很好″。數據列於表VII中。
表VII對象的賦形劑優選
P＝優選NP＝不優選F＝女性M＝男性在4種具體性質中對於Clindagel賦形劑的評分明顯高於對Cleocin-T凝膠賦形劑的評分，而在兩種性質上沒有明顯差異(表VIII)。在6個性質種類的3個中Clindagel賦形劑被評為″非常好″而在其餘3個中被評為″良好″。Cleocin-T凝膠賦形劑在1個性質種類中被評為″非常好″，在4種中評為″良好″並且在1種中評為″一般″。表VIIClindagel賦形劑和Cleocin-T凝膠賦形劑的高分的頻率
40％的試驗對象獨立地評論道Clindagel賦形劑在塗敷時″鬆軟″或″水分過多″。這也反映在″塗敷的容易性″性質中，其中Cleocin-T具有較高的評分。50％的試驗對象獨立地評論道，當塗敷Cleocin-T賦形劑後其面部感覺″粘膩″。80％的試驗對象指出他們將用Clindagel賦形劑作為面部醫藥產品。只有30％的試驗對象指出他們將使用Cleocin-T賦形劑作為面部醫藥產品。
評估的貨架期是由擬合可獲得數據的最小二乘方附近的95％置信區間計算出來。設計的貨架期是藥物效價達到標籤所稱的90％時的時間(USP允許)。統計學分析所用的軟體稱作″SLIMStat+″並由Metrics，Inc.(P.0.Box 4035，Greenville，N.C.27836，電話為252-752-3800)出售。表IXClindagelTM，1％中克林黴素效價的室溫穩定性評價
實施例VI磷酸克林黴素-維生素A酸聯合組合物部分1本實施例的這個部分描述了本發明的兩種凝膠組合物，其中活性成份是磷酸克林黴素和維生素A酸。
按照本發明製備兩種含有磷酸克林黴素和維生素A酸的組合的可傾倒凝膠組合物。在製劑A中，該凝膠具有約5.5的pH和約6100cP的粘度。在製劑B中，該凝膠具有約4.7的pH和約6,000cP的粘度。參見表X中的定量配方。本實施例舉例說明本發明在製備物理和化學上穩定的凝膠製劑中的實用性。表X兩種組合的磷酸克林黴素/維生素A酸凝膠製劑的定量組合物
製備方法製劑Aa.混合丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80。加入維生素A酸並攪拌溶解。
b.在獨立容器中將乙二胺四乙酸二鈉、對羥基苯甲酸甲酯和丁基化羥基苯甲醚溶解在純水中。
c.將磷酸克林黴素加入到步驟b的水溶液中並攪拌溶解。
d.使CARBOPOL 981分散到水溶液並且高速攪拌。
e.將維生素A酸藥物相加入到含水CARBOPOL分散體中並且攪拌，隨後加入tromethamine且混合形成均勻凝膠。
製劑B的製備方法a.混合甘油和多乙氧基醚80。加入維生素A酸並攪拌至溼潤和分散。
b.在一個獨立容器中將沒食子酸丙酯、檸檬酸、乙二胺四乙酸二鈉、對羥基苯甲酸甲酯和丁基化羥基苯甲醚溶解在純水中。
c.將磷酸克林黴素加入到步驟b的水溶液中並攪拌溶解。
d.使CARBOPOL 981分散到水溶液並且高速攪拌。
e.將維生素A酸藥物相加入到含水CARBOPOL分散體中並且攪拌，隨後加入tromethamine並混合形成均勻凝膠。
部分2本實施例的這個部分描述了兩種對製劑A和B的少許改進的附加組合物，其中改變或調整了防腐劑。配方如下所述。C類似於A，並且D類似於B。
表XI
在製備製劑C中，製劑A中的0.1％對羥基苯甲酸甲酯防腐劑被1.0％苄醇代替。在製劑D中，加入0.03％對羥基苯甲酸丙酯作為附加的防腐劑(因為對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的組合有時是更好的防腐劑體系)。製備的方法·製劑C的製備類似於製劑A，但除在步驟″b″省略掉對羥基苯甲酸甲酯，並且苄醇是在步驟″a″中加入。
·製劑D的製備類似於製劑B；對羥基苯甲酸丙酯應當在步驟″b″中加入。
製劑C凝膠具有約5.5的pH和約9000cP的粘度。製劑D凝膠具有約4.6的pH和約4100cP的粘度。
已知維生素A酸相對不穩定，所以，在12周加速穩定性研究中評價這些組合製劑的化學穩定性。將凝膠包裝在安瓿玻璃瓶內，各瓶8克，並且儲藏在40℃下。使用用於維生素A酸霜劑(USP 24，1684頁)的方法在初始和第2、4和12周進行高效液體色譜測定。發現兩種組合物在這種加速試驗中保持其效價。表XlI概括了化學穩定性結果。
表XlI實施例VI的製劑A和B中的維生素A酸效價的加速溫度(40℃)穩定性評價
實施例VIII聯合凝膠製劑的組合物本實施例教導如何改進實施例II的已知市售組合物使之含有維生素A酸。
通過用刮鏟將維生素A酸粉末和沒食子酸丙酯(抗氧劑以延緩維生素A酸的氧化損失)刮到CleocinT凝膠(實施例II)中來製得維生素A酸0.025％和克林黴素1％的聯合凝膠製劑。定量配方如表XIII所示。
表XIII
將維生素A酸和沒食子酸丙酯精確稱重，置於玻片上，並且用刮鏟摻混在CleocinT凝膠中。在刮鏟過程中，保護產品避光。所得產物是光滑的、透明的淺黃色凝膠，具有5.7的pH和約20,000的cP的粘度。
4周內在5℃、40℃和50℃下評價。實施例VI，製劑A和實施例VIII的物理穩定性。穩定性評估基於在初始、2周和4周時描述的細緻物理檢查。研究結束時，進行顯微鏡檢查來檢測維生素A酸的沉澱和結晶生長。下面所概括的數據(表XIV)表明，改進的市售製劑CleocinT凝膠與本發明的組合物實施例VI(製劑A)相比在物理上不穩定。
表XIV
實施例X本實施例提供一種本發明的洗劑組合物，其中含有兩種活性成份一種抗生素，即磷酸克林黴素，和一種維生素A類，即維生素A酸。這種洗劑的組分如表XIV所示。
表XIV
這種組合物的粘度是約7,000cP。
製備方法a.混合丙二醇和純水。加入對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、檸檬酸和乙二胺四乙酸二鈉並攪拌溶解。
b.將磷酸克林黴素加入到步驟″a″並攪拌溶解。
c.將Carpobol 981加入到步驟″b″並攪拌形成均勻分散體。
d.使步驟″c″水相升溫至60℃-70℃。
e.混合硬脂醇、PEG 40硬脂酸酯、脫水山梨糖醇硬脂酸酯，和丁基化羥基甲苯並且升溫至60℃-70℃融化。
f.將維生素A酸加入到己二酸二異丙酯並攪拌溶解。
g.在高速攪拌下，依次將步驟″e″油相和步驟″f″藥物相加入到步驟″d″水相併充分混合。
h.冷卻該乳劑同時連續攪拌。
i.加入tromethamine溶液並攪拌形成均勻乳劑。冷卻至室溫同時連續攪拌。
表XV
這種組合物的粘度是約6200cP。
a.室溫下用槳式混合器將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯溶解在丙二醇。
b.稱量製劑重量的70％的純水並緩慢加入到步驟″a″的溶液內同時用槳式混合器混合。
c.在連續混合的同時，將CARBOPOL981緩慢加入步驟″b″。在室溫下混合直到生成光滑和均勻的分散體。
d.向製劑重量的10％的水中加入多庫脂鈉並混合直至完全溶解。為了促進溶解，可以將該混合物升溫至40-50℃，並且隨後當溶解完全時冷卻至室溫。
e.用槳式混合器或者優選用旋筒-定子型的均化器將微粉化的丙酸滷倍他索分散在步驟″d″中。
f.用槳式混合物將步驟″e″加入到步驟″c″至藥物原料均勻分散。
g.將tromethamine溶解在是其重量10倍的純水中。攪拌的同時，用tromethamine溶液調節pH並且增稠該凝膠。連續增量加入直至pH達到約6.5。
h.加入水達到100％的批量大小並且用槳式混合器混合直至均勻。
表XVI
這種組合物的粘度是約4700cP。
a.稱量製劑重量的90％的純水、甲硝唑、甘油、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯加入到合適的不鏽鋼容器內。室溫下劇烈混合直至全部組分溶解。槳式混合器特別適用。
b.在連續混合的同時，緩慢加入CARBOPOL。混合直至得到無結塊分散體。
c.將trolamine與等份的純水混合。使用這種溶液調節pH至約8同時增量加入並混合。
d.加入餘量的純水達到100％並且混合生成均勻凝膠。
表XVII
這種組合物的粘度是約4200cP。
a.室溫下用槳式混合器將苄醇、甘油和丙二醇混合在一起。
b.稱量製劑重量的70％的純水並緩慢加入到步驟″a″的溶液內同時用槳式混合器混合。
c.在連續混合的同時，將CARBOPOL981緩慢加入到步驟″b.″。室溫下混合直到生成光滑和均勻分散體。
d.向該製劑重量的2-5％的水中加入辛苯昔醇9並混合直到完全溶解。
e.用槳式混合器或均化器使萘普生分散在步驟″d″。
f.用槳式混合器將步驟″e″加入到步驟″c″至使藥物原料均勻分散。
g.混合的同時，用氫氧化鈉溶液調節pH。連續增量加入直到pH達到3.0-3.5。
h.加入水至100％的批量大小並用槳式混合器混合直至均勻。
表XVIII
這種組合物的粘度是約1,000cP。
a.稱量約90％的純水到不鏽鋼鍋中。加入聚乙二醇400。用槳式混合器攪拌。
b.室溫下將羥基苯甲酸甲酯加入到步驟a)中同時連續攪拌。混合直至溶解。
c.在連續混合的同時，將磷酸克林黴素加入到步驟b)。混合直至溶解。
d.在連續混合的同時，將CARBOPOL981或941緩慢加入到步驟c)，防止聚集。室溫下劇烈混合直至得到均勻並且無結塊的分散體。
e.在混合的同時，加入足夠的10％氫氧化鈉溶液，使pH達到5.3-5.7。混合直至均勻。
f.加入餘量的水達到100％並且混合直至均勻。
表XIX
這種組合物的粘度是約6200cP。
a.室溫下用槳式混合器將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯溶解在丙二醇中。
b.稱量製劑重量的70％的純水並緩慢加入到步驟″a″的溶液內同時用槳式混合器混合。
c.在連續混合的同時，將CARBOPOL981緩慢加入步驟″b″。在室溫下混合直到生成光滑和均勻的分散體。
d.向製劑重量的10％的水中加入多庫脂鈉並混合直至完全溶解。為了促進溶解，可以將該混合物升溫至40-50℃，並且隨後當溶解完全時冷卻至室溫。
e.用槳式混合器或者優選用旋筒-定子型的均化器將微粉化的地萘德分散在步驟″d″中。
f.用槳式混合物將步驟″e″加入到步驟″c″至藥物原料均勻分散。
g.將tromethamine溶解在是其重量10倍的純水中。攪拌的同時，用tromethamine溶液調節pH並且增稠該凝膠。連續增量加入直至pH達到約5.5。
h.加入水達到100％的批量大小並且用槳式混合器混合直至均勻。
所有在本說明書中提及的文獻和專利申請在此以相同的程度引入作為參考，即使各個文獻和專利申請具體和分別指出被引入作為參考。
本發明現被進行了全面地描述，對於所屬領域普通技術人員來說顯而易見的是在不脫離下面權利要求書的實質和範圍下可以進行多種變化和改進。
權利要求
1.用於治療人體對象中的皮膚病具有約3-約9的pH且粘度小於約15,000cP的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)治療有效量的至少一種治療所述疾病的化合物，(b)與所述混合物相容的藥學可接受的、輕度交聯聚丙烯酸聚合物，(c)調節pH的藥學可接受的鹼，(d)任選地水可溶混的溶劑，(e)任選地防腐劑，(f)任選地至少一種表面活性劑，其單獨或與油相結合，以及(g)水。
2.權利要求1的組合物，其中所述化合物是抗生素、咪唑、維生素A類、皮質類固醇，或非甾類抗炎藥(NSAID)。
3.權利要求2的組合物，其中所述化合物是單用或與皮質類固醇或維生素A類合用的抗生素。
4.權利要求3的組合物，其中所述的化合物是抗生素單用。
5.權利要求4的組合物，其中所述的抗生素是磷酸克林黴素。
6.權利要求5的具有約4.0-7.0的pH的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)約0.5％-2.0％w/w磷酸克林黴素，(b)約0.1％-0.4％w/w的所述聚合物，(c)調節pH的鹼，(d)約15.0％-25.0％w/w的水可溶混的溶劑，(e)小於約0.2％w/w的防腐劑，和(f)適量加入至純水至100％w/w。
7.權利要求6的組合物，其中部分(d)的水可溶混的溶劑是以約3.0％-10.0％w/w的量存在。
8.權利要求6的具有約5.0-6.0的pH的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)約1.0-1.5％w/w磷酸克林黴素，(b)約0.2％w/w的所述聚合物，(c)調節pH的鹼，(d)約5.0％w/w聚乙二醇400，(e)約0.1-0.15％w/w對羥基苯甲酸甲酯，和(g)適量加入至純水至100％w/w。
9.權利要求6的具有約5.0-6.0的pH的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)約1.0-1.5％w/w磷酸克林黴素，(b)約0.2％w/w的所述聚合物，(c)調節pH的鹼，(d)約5.0％w/w聚乙二醇400，(e)約0.1-0.15％w/w對羥基苯甲酸甲酯，和(g)適量加入至純水至100％w/w。
10.權利要求3的組合物，其中所述的抗生素與皮質類固醇組合，該抗生素是磷酸克林黴素，並且所述的皮質類固醇是地奈德、戊酸氫化可的松、氟輕鬆、丁酸氫化可的松或曲安奈德。
11.權利要求3的組合物，其中抗生素與維生素A類組合，該抗生素是磷酸克林黴素，並且該維生素A類是維生素A酸。
12.權利要求11的具有約4-7的pH的組合物，該組合物是一種基本上具有下列組成的凝膠(a)(i)約0.5％-約2.0％w/w磷酸克林黴素，和(ii)約0.01％-約0.05％w/w維生素A酸；(b)約0.1％-約0.5％w/w的所述聚合物；(c)調節pH的鹼；(d)約10％-約30％w/w的水可溶混溶劑；(e)小於約0.2％的防腐劑；和(g)適量加入至純水至100％w/w。
13.權利要求11的具有約5-6的pH的組合物，該組合物是一種基本上具有下列組成的洗劑(a)(i)約0.5％-約2.0％w/w磷酸克林黴素，和(ii)約0.01％-約0.05％w/w維生素A酸；(b)約0.1％-約0.5％w/w的所述聚合物；(c)調節pH的鹼；(d)約5％-約30％w/w的水可溶混溶劑；(e)小於約0.2％的防腐劑；和(f)與至少一種表面活性劑組合的油相形成乳劑；和(g)適量加入至純水至100％w/w。
14.權利要求1的組合物，其中所述的化合物是非甾類抗炎藥。
15.權利要求14的組合物，其中所述的化合物萘普生或雙氯芬酸或其藥學可接受鹽。
16.權利要求2的組合物，具有皮質類固醇作為唯一的活性成份。
17.權利要求16的組合物，其中所述的皮質類固醇是雙醋酸二氟拉松、地萘德、丙酸氟替卡松、丙酸滷倍他索或布地奈德。
18.權利要求17的組合物，其中所述的皮質類固醇是丙酸滷倍他索。
19.權利要求17的組合物，其中所述的皮質類固醇是地奈德。
20.權利要求19的具有約4.0-7.0的pH的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)約0.01-0.1％w/w地奈德，(b)約0.1％-0.4％w/w的所述聚合物，(d)約3.0％-10％w/w的水可溶混溶劑，(e)小於約0.25％w/w的防腐劑，和(g)適量加入至純水至100％w/w。
21.權利要求19的具有約5.0-6.0的pH的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)約0.025-0.05％w/w地奈德，(b)約0.3％w/w的所述聚合物，(c)調節pH的鹼，(d)約5％w/w丙二醇，(e)約0.2-0.25％w/w對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，和(g)適量加入至純水至100％w/w。
22.權利要求1的組合物與將部分的局部施用的組合物精確給藥至患者的容器的組合。
23.權利要求22的組合物與在治療皮膚病中使用的標籤說明書的組合。
24.治療人體對象的皮膚病的方法，該方法包括將pH約3-約9且粘度小於約15,000cP的組合物以足以改善該皮膚病的量和時間局部給藥至患有所述疾病的對象皮膚的被感染區域，其中所述組合物基本上具有下列組成(a)治療有效量的至少一種治療所述疾病的化合物，(b)與所述藥物活性物質相容的藥學可接受的、輕度交聯聚丙烯酸聚合物，(c)調節pH的藥學可接受的鹼，(d)任選地水可溶混的溶劑，(e)任選地防腐劑，和(f)任選地與表面活性劑組合的油相，以及(g)水。
25.製備pH約3-約9且粘度小於約15,000cP的用於治療人體對象中皮膚病的組合物的方法，該方法包括(a)將治療有效量的至少一種有效治療所述皮膚病的化合物和與該化合物相容的藥學可接受的、輕度交聯聚丙烯酸聚合物混合，(b)調節pH至約3-9，和(c)任選地將水可溶混溶劑、防腐劑和至少一種單獨或與油相組分結合的表面活性劑混合形成組合物。
26.權利要求25的方法，其中所述的化合物是抗生素、咪唑、維生素A類、皮質類固醇或非甾類抗炎藥(NSAID)。
27.權利要求26的方法，其中所述化合物是單用或與皮質類固醇或維生素A類合用的抗生素。
28.權利要求27的方法，其中所述的化合物是抗生素單用。
29.權利要求28的方法，其中所述的抗生素是磷酸克林黴素。
30.權利要求29的方法，其中該組合物具有約4.0-7.0的pH，該組合物基本上具有下列組成(a)約0.5％-2.0％w/w磷酸克林黴素，(b)約0.1％-0.4％w/w的所述聚合物，(c)調節pH的鹼，(d)約15.0％-25.0％w/w的水可溶混的溶劑，(e)小於約0.2％w/w的防腐劑，和(f)適量加入至純水至100％w/w。
31.權利要求30的方法，其中部分(d)的水可溶混的溶劑是以約3.0％-10.0％w/w的量存在。
32.權利要求30的方法，其中的組合物具有約5-6的pH，該組合物基本上具有下列組成(a)約1.0-1.5％w/w磷酸克林黴素，(b)約0.2％w/w的所述聚合物，(c)調節pH的鹼，(d)15.0％w/w丙二醇和5.0％w/w聚乙二醇400，(e)約0.1-0.15％w/w對羥基苯甲酸甲酯，和(g)適量加入至純水至100％w/w。
33.權利要求6的方法，其中的組合物具有約5.0-6.0的pH，該組合物基本上具有下列組成(a)約1.0-1.5％w/w磷酸克林黴素，(b)約0.2％w/w的所述聚合物，(c)調節pH的鹼，(d)約5.0％w/w聚乙二醇400，(e)約0.1-0.15％w/w對羥基苯甲酸甲酯，和(g)適量加入至純水至100％w/w。
34.權利要求27的方法，其中所述的抗生素與皮質類固醇組合，該抗生素是磷酸克林黴素，並且所述的皮質類固醇是地奈德、戊酸氫化可的松、氟輕鬆、丁酸氫化可的松或曲安奈德。
35.權利要求27的方法，其中抗生素與維生素A類組合，該抗生素是磷酸克林黴素，並且該維生素A類是維生素A酸。
36.權利要求35的方法，其中該組合物具有約4-7的pH並且基本上具有下列組成的凝膠(a)(i)約0.5％-約2.0％w/w磷酸克林黴素，和(ii)約0.01％-約0.05％w/w維生素A酸；(b)約0.1％-約0.5％w/w的所述聚合物；(c)調節pH的鹼；(d)約10％-約30％w/w的水可溶混溶劑；(e)小於約0.2％的防腐劑；和(g)適量加入至純水至100％w/w。
37.權利要求35的方法，其中該組合物為具有約5-6的pH的洗液，並且基本上具有下列組成(a)(i)約0.5％-約2.0％w/w磷酸克林黴素，和(ii)約0.01％-約0.05％w/w維生素A酸；(b)約0.1％-約0.5％w/w的所述聚合物；(c)調節pH的鹼；(d)約5％-約30％w/w的水可溶混溶劑；(e)小於約0.2％的防腐劑；和(f)與至少一種表面活性劑組合的油相形成乳劑；和(g)適量加入至純水至100％w/w。
38.權利要求26的方法，其中所述的化合物是NSAID。
39.權利要求38的方法，其中所述的化合物萘普生或雙氯芬酸或其藥學可接受鹽。
40.權利要求26的方法，其中的組合物具有皮質類固醇作為唯一的活性劑。
41.權利要求40的方法，其中所述的皮質類固醇是雙醋酸二氟拉松、地萘德、丙酸氟替卡松、丙酸滷倍他索或布地奈德。
42.權利要求41的方法，其中所述的皮質類固醇是丙酸滷倍他索。
43.權利要求41的方法，其中所述的皮質類固醇是地奈德。
44.權利要求43的方法，其中的組合物具有約4.0-7.0的pH並且基本上具有下列組成(a)約0.01-0.1％w/w地奈德，(b)約0.1％-0.4％w/w的所述聚合物，(d)約3.0％-10％w/w的水可溶混溶劑，(e)小於約0.25％w/w的防腐劑，和(g)適量加入至純水至100％w/w。
45.權利要求43的方法，其中該組合物具有約5.0-6.0的pH並且基本上具有下列組成(a)約0.025-0.05％w/w地奈德，(b)約0.3％w/w的所述聚合物，(c)調節pH的鹼，(d)約5％w/w丙二醇，(e)約0.2-0.25％w/w對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，和(g)適量加入至純水至100％w/w。
46.權利要求25的方法，該方法進一步包括將組合物置於容器內，液滴可以從該容器精確滴出給藥用於局部給藥至患者。
47.權利要求46的方法，該方法進一步包括將該容器與標籤說明書結合用於治療皮膚病。
全文摘要
本發明提供一種pH約3－約9且粘度小於約15,000cP的用於治療人體對象中皮膚病的組合物。該組合物基本上具有下列組成(a)治療有效量的至少一種治療所述疾病的化合物，(b)與所述混合物相容的藥學可接受的、輕度交聯聚丙烯酸聚合物，(c)任選地水可溶混的溶劑，(d)任選地防腐劑，(e)任選地油相成份和合適的表面活性劑和(f)水。該組合物可以有效治療炎性皮膚病、痤瘡和酒渣鼻。該低粘度組合物當與將組合物以滴劑給藥的容器組合時具有更加精確給藥的優點。
文檔編號A61P17/02GK1460013SQ01815065
公開日2003年12月3日 申請日期2001年7月24日 優先權日2000年8月3日
發明者G·J·道, R·W·拉斯魯普, D·A·道 申請人:陶氏藥物科學公司