用於壓迫性尿失禁治療的芳基偶氮-取代的咪唑的製作方法

2023-06-14 20:24:51 2

專利名稱：用於壓迫性尿失禁治療的芳基偶氮-取代的咪唑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種已知化合物的新的應用。
背景技術：
芳基偶氮-取代的咪唑是已知的。例如，US-A-4315003公開了下式的2-[(2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑 其中X是H或滷素，及它們在水腫、低血壓、心功能不全和黏膜hypermia中的治療應用。Ohnishi et al，Arzneim.Forsch/DrugResearch 31(ii)1425-1429，公開了這樣一種化合物，即，2-[(5-氯-2甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑。它被描述為一種產生直接的腎上腺素α刺激的擬交感神經藥，且Ohnishi et al總結它具有對低血壓疾病的潛在應用價值。
2-[(5-氯-2甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑被普遍認為是一種非亞型選擇性的α1腎上腺素能受體激動劑(此後稱「α激動劑」，參見Tocriscatalogue 2001 of Tocris Cookson Ltd.，Bristol，UK，Table 1，page 20)。在該目錄中，該化合物被稱為一種高血壓藥(243頁)，且作為一種研究工具可從Tocris購得。關於化合物的選擇性的考慮是基於已公布的使用實驗動物的研究。
α1激動劑通常引起平滑肌收縮並因而增加平滑肌緊張性，例如，在脈管中或下泌尿道中。α1受體通常分為4個亞型，它們是α1A、α1L(可能的一種相關受體)、α1B和α1D。在一個物種中，不同的組織可以顯現一種特別的α1受體亞型的優勢。還知道，在腎上腺素能的α1亞型的組織分布中有一種顯著的種族依賴性。
對於壓迫性尿失禁的臨床治療，需要有效的藥物，它們對增加下泌尿道肌肉的緊張性有選擇性，且對心血管系統沒有相關作用。近期科學研究指出，這要在臨床中實現，一種化合物需要對存在於下泌尿道(LUT)的α1A(和或1L)受體的選擇性超過對α1B受體(存在於人的血管中)的選擇性。非選擇性的激動劑會有副作用(特別是心血管的)，由於α1B受體的激活，導致血管緊張性的增加和不希望有的血壓的增高。
因為上面談到的種族差異，普遍需要用人類組織的研究以觀察一種化合物是否有效的對抗人LUT平滑肌且在此作用中，與對人的血管的作用相比，是否有選擇性。就從已得到的數據能夠或應該得出的任何一種結論來說，2-[(5-氯-2甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑對人LUT組織的任何功效將與一種不希望有的血壓升高相關聯。
本發明的概要使人吃驚地，現在發現2-[(5-氯-2甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑具有所需要的選擇性活性，因為它在增加人LUT緊張性方面是活躍的，同時在增加人動脈血管的緊張性方面非常不活躍。這些數據指出該化合物會對人類壓迫性尿失禁的治療有幫助。更普遍地說，根據本發明，具有腎上腺素能α刺激活性的芳基偶氮-取代的咪唑在壓迫性尿失禁的治療中是有幫助的。
本發明的說明任何一種芳基偶氮-取代的咪唑可用於本發明中，假如它具有需要的活性。其腎上腺素能α刺激活性可以用已知的方法確定，且優選地，至少實質上是關於去甲腎上腺素的。此活性優選是2-[(5-氯-2甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑顯示活性的至少50％。
本發明中使用的優選藥物具有上面所示式的一個或多個特徵。最優選地，該化合物是2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑(X＝Cl)。
依靠本發明，人們的壓迫性尿失禁能夠被治療，例如，被控制或防止。為此目的，該活性化合物可以被製備成任何合適的形式(與常規的稀釋劑或載體一起)，例如，作為片劑或膠囊，或作為持續釋放劑型。該活性化合物可以通過任何合適的途徑給藥，例如陰道內的給藥(為此，可使用陰道藥栓或環狀裝置)，且優選通過口服給藥。
適合於口服的組合物包括片劑、錠劑、糖錠、水或油的混懸液、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿劑和酏劑。合適的添加物包括甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑。片劑包含該活性成分和無毒的藥學可接受的賦形劑，例如，惰性的稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化和崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；粘合劑例如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠，和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是無塗覆的，或可以是利用已知技術塗覆的以延遲在胃腸道內的崩解和吸收，且因而提供經歷較長時期的持續作用。例如，時間延遲物質如硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯可被使用。它們還可以是塗覆的，以形成用於控制釋放的滲透性的治療片劑。硬的明膠膠囊可包括一種惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；軟的明膠膠囊可包括水或一種油性介質，例如椰子油、液體石蠟或橄欖油。
技術人員能容易地確定將要給予的活性劑的量，其依賴於通常的因素，如給藥頻率、患者的年齡和病情、主訴的性質和程度、給藥進度、聯合用藥等。典型的日劑量可以是0.1-1000，例如1-100mg。
現在將說明本發明所依據的資料。
測試系統測定由對人LUT和血管平滑肌的激動劑效力組成。組織來源經用於良性前列腺肥大的前列腺手術的經尿道的切除術，從患者得到的人下泌尿道平滑肌條(前列腺的/尿道的)。從因癌行腸切除術的患者得到的人腸繫膜動脈(內部直徑500-700μm)。組織保存於4℃ Kerbs-碳酸氫鹽溶液中，自手術時間至用於功能實驗不超過24小時。
方案腸繫膜動脈片段(長5mm)在以輕柔地擦拭去掉內皮後架在不鏽鋼鐙之間。前列腺的/尿道的平滑肌條(3×10mm)和腸繫膜動脈在1g靜止拉力下架起在組合物(mM)(NaCl 118.4；KCl 4.7；CaCl21.9；NaHCO325.0；MgSO41.2；KH2PO41.2；葡萄糖11.7)的Krebs溶液中，通入含5％CO2的O2，並在37℃維持。所有組織發生的拉力利用等量的力傳感器(Lectromed UF1 57G sensitivity)來測量，通過CambridgeElectronic Design 1401模擬-數字轉換器用CHART軟體記錄於計算機。在開始給藥前，組織用更換幾次洗滌介質來平衡60分鐘。所有實驗在古柯鹼(10μM)和腎上腺酮(10μM)存在下操作，以防止藥物的神經元的和神經元外的攝取，並要有propanolol(1μM)的存在，以阻斷B腎上腺素受體。
激動劑反應得到對2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑累積濃度-反應曲線和作為對比的去甲腎上腺素的累積濃度-反應曲線。
對於記錄對去甲腎上腺素或2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑的最終藥物反應後的LUT組織，加入100μM KCl以顯示組織反應的最大能力。
對於記錄對2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑的最終藥物反應後的腸繫膜動脈製備物，加入超大的濃度的去甲腎上腺素作為對部分激動作用的進一步測試。
數據分析將發生的拉力的增加對激動劑繪圖，且測定單獨的EC50的值。從這些數據，對每個實驗確定pEC50(EC50的負對數)值，並從中計算其適當的伴有這些均數的標準誤差的均數值。
2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑對LUT(與去甲腎上腺素相比表現出完全的激動作用)組織有活性和對血管(與去甲腎上腺素相比表現出部分的激動作用)的較小活性。
對LUT，兩藥物都產生濃度-相關的拉力的增加，表明組織的收縮。去甲腎上腺素的pEC50為5.4±0.39，並產生等同於對100mM氯化鉀的反應的63.7±4.8％的最大反應(n＝3)。2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑的pEC50為5.7，有同於對100mM氯化鉀的反應的62.5％的最大反應。這些數據說明對於人LUT，2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑至少具有與去甲腎上腺素一樣的有效，伴隨相似的最大效應。
對於腸繫膜動脈，兩藥物產生濃度-相關的拉力增加，表明組組的收縮。去甲腎上腺素的pEC50為6.18±0.32，伴平均最大收縮為4.22±2.21g(n＝10)。2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑的pEC50為5.3±0.1，伴平均最大收縮(發生於20微摩爾)為1.1±0.7g(n＝3)。在較高濃度2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑時沒有進一步的平均拉力的增加發生。這些數據顯示2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑弱於去甲腎上腺素對血管的作用，且具有非常低的最大效應，與2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑作為該組織的部分激動劑一致。進一步得到與去甲腎上腺素相比2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑是一種部分增進劑的證據。一旦給予了最高濃度的2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑並定義了最大效應，就向器官浴中加入已知能產生最大反應的一定濃度的去甲腎上腺素(160-210μM)。在全部實驗例中，去甲腎上腺素產生拉力的另外的大的增加，伴平均再增加2.7±0.9g(n＝3)。
權利要求
1.具有腎上腺素能α刺激活性的芳基偶氮-取代的咪唑，在製造用於壓迫性尿失禁治療的藥物中的應用。
2.權利要求1的應用，其中該咪唑具有式 其中X是H或滷素。
3.權利要求1的應用，其中該咪唑是2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑。
全文摘要
具有腎上腺素能α刺激活性的芳基偶氮取代的咪唑用於治療壓迫性尿失禁。
文檔編號A61K31/4164GK1541099SQ02812968
公開日2004年10月27日 申請日期2002年6月7日 優先權日2001年6月8日
發明者R·W·格裡斯特伍德, D·卡瓦拉, R W 格裡斯特伍德, 呃 申請人:阿瑞科諾沃治療有限公司, 蘇詞有限公司