一種氯雷偽麻複方緩釋藥物的製作方法

2023-06-14 21:35:01

專利名稱：一種氯雷偽麻複方緩釋藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種氯雷偽麻複方緩釋藥物。
背景技術：
普通感冒是一種常見病、多發病，一年四季均可發病，其初期症狀主要是上呼吸道的卡他症狀，如鼻塞、流鼻涕、打噴嚏等。對感冒的治療應針對不同階段採取不同的對症治療。感冒初期的治療旨在解除鼻黏膜充血，緩解鼻腔中毛細血管的腫脹而減輕鼻塞，減少鼻分泌物。由於感冒發病急促、症狀多，因此至今尚無一種藥物能解決所有症狀，因此常採用複方製劑進行治療。醫學專家主張對感冒初期的卡他症狀應儘早使用抗組胺藥和減鼻充血藥控制症狀，有助於保持咽鼓管和竇口暢通，從而預防繼發感染。過敏性鼻炎是一種變態反應性疾病，可由花粉、蟎蟲、灰塵、黴菌、某些特定的化學品和食物、冷空氣等多種過敏原誘發。過敏性鼻炎的三大主要症狀是連續打噴嚏、流清涕和鼻堵塞(鼻黏膜充血)，其次還有鼻癢、眼癢、流淚，甚至頭暈頭痛等。我國過敏性鼻炎的發病率尚無確切統計數字，80年代初有不同地區調查報導為1 5%。近年研究表明，過敏性鼻炎的發病率有逐年增加的趨勢。並且有研究提示過敏性鼻炎是發生支氣管哮喘的潛在危險因素。過敏性鼻炎目前尚無根治療法，一般是在發作時使用抗組胺藥控制症狀，但目前使用的抗組胺藥控制打噴嚏、流鼻涕、鼻癢等效果較好，而對鼻黏膜充血引起的鼻塞效果不太理想。由於鼻黏膜腫脹導致鼻腔阻塞，使正常的鼻呼吸變為口呼吸為主，可能增加對下呼吸道黏膜的刺激而誘發其它呼吸道疾病。因此，減鼻充血藥常與抗組胺藥合併使用，可以緩解過敏性鼻炎的症狀，控制疾病的發展。

發明內容
本發明的目的是提供一種氯雷偽麻複方緩釋藥物。本發明所提供的氯雷偽麻複方緩釋藥物，由丸A和丸B混合而成；所述丸A由硫酸偽麻黃鹼、氯雷他定、羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素和滑石粉組成；所述丸B由硫酸偽麻黃鹼、氯雷他定、羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙甲纖維素和滑石粉組成。所述丸A中由下述質量百分含量的物質組成硫酸偽麻黃鹼2334%、氯雷他定0. 86%、羧甲纖維素鈉3. 99%、微晶纖維素1. 02%、羥丙甲纖維素0. 45%、乙基纖維素 69. 8%和滑石粉0. 34% ；所述丸B由下述質量百分含量的物質組成硫酸偽麻黃鹼85.4%、氯雷他定 3. 10%、羧甲纖維素鈉4. 83%、微晶纖維素3. 76%、羥丙甲纖維素1. 67%和滑石粉1.對％。所述丸A由內至外依次為基丸層、包衣層和上藥層；所述基丸層由硫酸偽麻黃鹼、 羧甲纖維素鈉、微晶纖維素和羥丙甲纖維素組成；所述包衣層由乙基纖維素組成；所述上藥層由氯雷他定、滑石粉和羥丙甲纖維素組成；所述丸B由內至外依次為基丸層和上藥層；所述基丸層由硫酸偽麻黃鹼、羧甲纖維素鈉、微晶纖維素和羥丙甲纖維素組成；所述上藥層由氯雷他定、滑石粉和羥丙甲纖維素組成。所述丸A的所述基丸層由下述質量百分含量的物質組成硫酸偽麻黃鹼90. 26%, 羧甲纖維素鈉5. 11%、微晶纖維素3. 97%和羥丙甲纖維素0. 66% ；所述丸A的所述上藥層由下述質量百分含量的物質組成氯雷他定51. 58%、滑石粉27. 72%和羥丙甲纖維素20. 70% ；所述丸B的所述基丸層由下述質量百分含量的物質組成硫酸偽麻黃鹼89. 36%, 羧甲纖維素鈉5. 03%、微晶纖維素3. 89%和羥丙甲纖維素1. 72% ；所述丸B的所述上藥層由下述質量百分含量的物質組成氯雷他定52. 11%、滑石粉20. 42%和羥丙甲纖維素27. 47%。所述丸A和所述丸B的質量比為2 1。所述藥物劑型為膠囊劑。本發明製備的氯雷偽麻緩釋膠囊(I)，主藥含量為硫酸偽麻黃鹼MOmg和氯雷他定10mg，每M小時服用1粒。該緩釋膠囊中硫酸偽麻黃鹼釋放特徵為在1小時、6小時與 12小時時的釋放量應分別相應為標示量的20 50%、50 80%和75%以上。該氯雷偽麻緩釋膠囊可明顯持續控制普通感冒或流感的常見症狀，療效較好，耐受性較好。該緩釋膠囊口服後較少受消化道食物排空的影響，因此藥物吸收的個體差異小；而且藥物在胃腸道表面分布的面積增大，能減少藥物局部刺激引起的消化道不良反應。
具體實施例方式下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。實施例1、製備氯雷偽麻緩釋膠囊(I)硫酸偽麻黃鹼(購自深圳沃蘭德藥業有限公司，國藥準字H20000231)；羧甲纖維素鈉(購自安徽山河藥用輔料有限公司，皖藥準字F20080006)；微晶纖維素(購自安徽山河藥用輔料有限公司，皖藥準字F06010004)；羥丙甲纖維素(購自安徽山河藥用輔料有限公司，皖藥準字F20070003)；氯雷他定(購自浙江東亞藥業有限公司，國藥準字 H20052223)；乙基纖維素混懸液(蘇麗絲)(購自上海卡樂康包衣技術有限公司，註冊證號 F20060002)。一、氯雷偽麻緩釋膠囊(I)的組成本發明的氯雷偽麻緩釋膠囊(I)由緩釋丸和速釋丸按照質量比為2 1的比例混合而成。緩釋丸由下述質量百分含量的物質組成硫酸偽麻黃鹼2334%、氯雷他定 0. 86 %、羧甲纖維素鈉3. 99 %、微晶纖維素1. 02 %、羥丙甲纖維素0. 45 %、乙基纖維素 69. 8%和滑石粉0. 34%;該緩釋丸由內至外依次為基丸層、包衣層和上藥層；所述基丸層由下述質量百分含量的物質組成硫酸偽麻黃鹼90.沈％、羧甲纖維素鈉5. 11%、微晶纖維素 3. 97%和羥丙甲纖維素0. 66% ；所述包衣層由乙基纖維素組成；所述上藥層由下述質量百分含量的物質組成氯雷他定51. 58%、滑石粉27. 72%和羥丙甲纖維素20. 70% ；速釋丸由下述質量百分含量的物質組成硫酸偽麻黃鹼85.4%、氯雷他定3. 10%、羧甲纖維素鈉4. 83%、微晶纖維素3. 76%、羥丙甲纖維素1. 67%和滑石粉1. 該速釋丸由內至外依次為基丸層和上藥層；所述基丸層由下述質量百分含量的物質組成 硫酸偽麻黃鹼89. 36%、羧甲纖維素鈉5. 03%、微晶纖維素3. 89%和羥丙甲纖維素1. 72%； 的質量比為89. 36%,5. 03%,3. 89%U. 72% ；所述上藥層由下述質量百分含量的物質組成氯雷他定52. 11%、滑石粉20. 42%和羥丙甲纖維素27. 47%。二、氯雷偽麻緩釋膠囊(I)的製備方法(1)制丸將下述質量百分含量的物質硫酸偽麻黃鹼69.觀％、羧甲纖維素鈉3. 91%、微晶纖維素3. 03%、羥丙甲纖維素0. 34%,乙醇12. 02%和水11. 42%混合均勻得到混合物I，將所述混合物I製成基丸，具體方法如下稱取MOg硫酸偽麻黃鹼、14g羧甲纖維素鈉、Ilg微晶纖維素(制1000粒)，先將稱量好的硫酸偽麻黃鹼約一半倒入混合機中，接著把準確稱量好的輔料羧甲纖維素鈉和微晶纖維素倒入混合機中，最後把剩餘的另一半硫酸偽麻黃鹼倒入混合機中。關好進料口，設定時間為60分鐘混合。將混粉放入BZL-1000型離心包衣造粒機中，稱取Ig羥丙甲纖維素、40g純化水和42g 95%乙醇(質量百分比)，將粘合劑羥丙甲纖維素緩慢加入乙醇中，不斷攪拌使其溶解。混粉在離心包衣造粒機內，粘合劑通過噴槍系統噴在混粉表面，通過離心作用，製成球形微丸，使用BZL-1000型離心包衣造粒機將混粉製造成基丸。工藝條件設定 主機轉速控制100-300r/min，風機轉速控制100_900r/min，蠕動泵轉速控制100_300r/ min，供粉轉速控制1000-1500r/min，空氣壓力< 0. 7mpa。制丸完畢後使用真空乾燥機在 40°C進行乾燥，然後先過18目篩，再過30目篩，得到18 30之間目數微丸，即得到基丸。(2)包緩釋衣取步驟(1)製備得到的基丸按照質量比為2 1的比例分成兩份；對其中一份用蘇麗絲進行包衣，得到包衣後的基丸，具體方法如下稱取236g蘇麗絲和354g純化水，將純化水置於不鏽鋼桶中，少許逐量倒入蘇麗絲，同時使用不鏽鋼勺不斷攪拌，再過80目篩，然後置包衣液灌中攪拌備用。使用LBY-200 流化床包衣機對上述基丸中的其中一份進行包衣，得到包衣後的基丸，記作緩釋丸。工藝條件設定供液調速範圍5-25HZ，風機調速範圍25-40HZ，進風設定溫度40-70°C，空氣壓力 0. 3 0. 7mpa。另一份為未包衣的基丸。(3)上藥稱取9g氯雷他定、4g羥丙甲纖維素、4g滑石粉、120g 95 %乙醇和120g純化水。 將純化水和95%乙醇置於不鏽鋼桶中，先少許逐量倒入羥丙甲纖維素，同時使用不鏽鋼勺不斷攪拌，其中的白點、大團應及時搗碎，成均勻的液體。再把氯雷他定、滑石粉少許逐量倒入，同時使用不鏽鋼勺不斷攪拌，再過80目篩，然後置包衣液灌中攪拌備用。使用LBY-200 流化床包衣機對所述步驟( 得到的所述包衣後的基丸進行上藥，得到上藥後的丸A，記作緩釋丸；對所述步驟(2)得到的所述未包衣的基丸進行上藥，得到上藥後的丸B，記作速釋丸。工藝條件設定供液調速範圍5-25HZ，風機調速範圍25-40HZ，進風設定溫度 65-75 0C，空氣壓力 0. 2 0. 6mpa。(4)充填
按照半成品含量計算出理論填充量，將步驟(3)得到的緩釋丸和速釋丸按照質量比為2 1的比例混合，使用全自動膠囊充填機和膠囊拋光機將其裝填於0號膠囊殼中， 即得到氯雷偽麻緩釋膠囊(I)。所述氯雷偽麻緩釋膠囊(I)的每單個劑量單位(即1粒) 中，含有硫酸偽麻黃鹼MOmg和氯雷他定10mg。二、測定釋放度將步驟一得到的氯雷偽麻緩釋膠囊(I)，按照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X D第一法)，採用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)裝置，以0. lmol/L鹽酸水溶液200ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，在1小時、6小時和12小時時分別取溶液anl，並同時補充相同溫度、相同體積的0. lmol/L鹽酸水溶液，過濾，取續濾液(續濾液是指去除前2ml溶液的過濾液，再繼續加入2ml溶液所得的過濾液)作為供試品溶液。另取硫酸偽麻黃鹼對照品，精密稱定，用0. lmol/L鹽酸水溶液溶解並稀釋製成每 Iml中含1. 2mg硫酸偽麻黃鹼的溶液作為對照品溶液，按照含量測定項下的方法測定。釋放度測定結果見表1 (表1中1-6分別代表6個氯雷偽麻緩釋膠囊(I)供試品)。結果顯示， 硫酸偽麻黃鹼在1小時、6小時和12小時時的釋放量分別相應為標示量的20 50%，50 80%和75%以上，均符合硫酸偽麻黃鹼生產用質量標準規定。釋放度的計算方法為釋放度=釋放量/標示量X 100%。釋放量的定義為口服藥物從緩釋製劑、控釋製劑或腸溶製劑在規定溶劑中釋放的質量。標示量的定義為該劑型單位劑量的製劑中規定的主藥含量。主藥為硫酸偽麻黃鹼和氯雷他定，標示量分別為硫酸偽麻黃鹼MOmg和氯雷他定10mg。表1氯雷偽麻緩釋膠囊在不同時間的硫酸偽麻黃鹼釋放量佔標示量的百分比
權利要求
1.一種氯雷偽麻複方緩釋藥物，由丸A和丸B混合而成；所述丸A由硫酸偽麻黃鹼、氯雷他定、羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素和滑石粉組成；所述丸B由硫酸偽麻黃鹼、氯雷他定、羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙甲纖維素和滑石粉組成。
2.根據權利要求1所述的藥物，其特徵在於所述丸A中由下述質量百分含量的物質組成硫酸偽麻黃鹼23. M%、氯雷他定 0. 86 %、羧甲纖維素鈉3. 99 %、微晶纖維素1. 02 %、羥丙甲纖維素0. 45 %、乙基纖維素 69. 8%和滑石粉0. 34% ；所述丸B由下述質量百分含量的物質組成硫酸偽麻黃鹼85.4%、氯雷他定3. 10%、羧甲纖維素鈉4. 83%、微晶纖維素3. 76%、羥丙甲纖維素1. 67%和滑石粉1.對％。
3.根據權利要求1或2所述的藥物，其特徵在於所述丸A由內至外依次為基丸層、包衣層和上藥層；所述基丸層由硫酸偽麻黃鹼、羧甲纖維素鈉、微晶纖維素和羥丙甲纖維素組成；所述包衣層由乙基纖維素組成；所述上藥層由氯雷他定、滑石粉和羥丙甲纖維素組成；所述丸B由內至外依次為基丸層和上藥層；所述基丸層由硫酸偽麻黃鹼、羧甲纖維素鈉、微晶纖維素和羥丙甲纖維素組成；所述上藥層由氯雷他定、滑石粉和羥丙甲纖維素組成。
4.根據權利要求1-3中任一所述的藥物，其特徵在於所述丸A的所述基丸層由下述質量百分含量的物質組成硫酸偽麻黃鹼90.沈％、羧甲纖維素鈉5. 11%、微晶纖維素3. 97%和羥丙甲纖維素0. 66% ；所述丸A的所述上藥層由下述質量百分含量的物質組成氯雷他定51. 58%、滑石粉 27. 72%和羥丙甲纖維素20. 70% ；所述丸B的所述基丸層由下述質量百分含量的物質組成硫酸偽麻黃鹼89. 36%、羧甲纖維素鈉5. 03%、微晶纖維素3. 89%和羥丙甲纖維素1. 72% ；所述丸B的所述上藥層由下述質量百分含量的物質組成氯雷他定52. 11%、滑石粉 20. 42%和羥丙甲纖維素27. 47%。
5.根據權利要求1-4中任一所述的藥物，其特徵在於所述丸A和所述丸B的質量比為 2 1。
6.根據權利要求1-5中任一所述的藥物，其特徵在於所述藥物劑型為膠囊劑。
全文摘要
本發明公開了一種氯雷偽麻複方緩釋藥物。本發明所提供的氯雷偽麻複方緩釋膠囊，由丸A和丸B混合而成；所述丸A由硫酸偽麻黃鹼、氯雷他定、羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素和滑石粉組成；所述丸B由硫酸偽麻黃鹼、氯雷他定、羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙甲纖維素和滑石粉組成。本發明製備的氯雷偽麻緩釋膠囊(I)可明顯持續控制普通感冒或流感的常見症狀，療效較好，耐受性較好。該緩釋膠囊口服後較少受消化道食物排空的影響，因此藥物吸收的個體差異小；而且藥物在胃腸道表面分布的面積增大，能減少藥物局部刺激引起的消化道不良反應。
文檔編號A61K31/4545GK102160859SQ20111004401
公開日2011年8月24日 申請日期2011年2月23日 優先權日2011年2月23日
發明者李媛, 符孝傑, 鍾昌茂, 高凱 申請人:海南斯達製藥有限公司