螺內酯緩釋滴丸及其製備方法
2023-06-15 02:30:36
專利名稱：螺內酯緩釋滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物緩釋製劑領域，具體涉及一種治療充血性水腫、肝硬化腹水、腎性水腫、 特發性水腫等水腫性疾病以及心力衰竭、高血壓等心腦血管病的藥物組合物一螺內酯緩釋滴 丸，以螺內酯為藥物活性成分，與親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質的可藥用載體 一起製備而成。
背景技術：
據中華人民共和國藥典2000年版二部P.1078螺內酯項指出，螺內酯的常規用途為利尿 藥，同時給出用於臨床的製劑有螺內酯片和螺內酯膠囊等。
江蘇省黃海藥業有限公司[螺內酯片]說明書對其產品作如下說明
藥理毒理 本藥結構與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑。作用於遠曲小管和集 合管，阻斷他+-&+和^+-11+交換，結果Na+、 Cl—和水排洩增多，K+、 Mg"和H+排洩減少， 對c^+和PQ^"的作用不定。由於本藥僅作用於遠曲小管和集合管，對腎小管其他各段無作用， 故利尿作用較弱。另外，本藥對腎小管以外的醛固酮靶器官也有作用。 據近年來的研究發現，螺內酯對於治療心力衰竭、高血壓等心腦血管疾病也具有明顯的治療 效果。
1.治療心力衰竭
螺內酯為醛固酮受體拮抗劑，過去一直作為一種保鉀利尿劑治療充血性心力衰竭引起的 水腫，劑量為40 200mg,cT1，但由於其利尿作用不強，近年來臨床上己較少作為常規用藥， 但隨著對心力衰竭病理生理機制的進一步認識，開始關注小劑量螺內酯在拮抗醛固酮方面的 作用。許多動物實驗及臨床小樣本研究表明，小劑量螺內酯可增加心肌去甲腎上腺素的攝入， 減少細胞外兒茶酚胺的含量，保存血鉀、血鎂，降低室性心律失常的發生率。並可降低循環 中前膠原m型末端的氨基肽，此肽可促使血管壁中膠原纖維的轉化，並通過反應更進一步降 低血漿中前膠原肽，以減輕心臟、血管的纖維化及重構。小劑量螺內酯還可提高對壓力感受 器的敏感性，改善血管內皮細胞功能，抑制ACE。當然，小劑量螺內酯對充血性心力衰竭病人 的益處需大規模的臨床循證。
以Pitt領導的第一個大規模臨床試驗——用ACEI、利尿劑、地高辛的基礎上使用醛固酮 受體拮抗劑即螺內酯SSmgA1,治療心力衰竭患者，以死亡率及再住院率作為評價終點，原定觀察研究3年，結果提前l年結束試驗，因為己經證實在加用螺內酯病人中，總死亡率與 對照組相比降低30%，因心力衰竭惡化的住院率較對照組低35%。該研究中使用的螺內酯劑 量只有SSmgA1,這個劑量不是利尿劑量，而是拮抗高水平醛固酮的劑量。因而，更進一步 證實其可作為拮抗神經內分泌系統過度激活的藥物[1]。 2.治療高血壓
卡託普利和小劑量螺內酯聯合應用能夠明顯增加降壓效果的機理
長期使用卡託普利後，由於出現醛固酮逃逸現象而使療效下降，而小劑量的螺內酯則具 有醛固酮拮抗作用，所以能夠協同降壓；
近年來的研究表明，胰島素抵抗可通過以下機制引起血壓升高，腎小管對鈉的重吸收增 加，交感神經活性增加^3+-1^+-八丁？酶作用下降,Ca2+-Mg2+-ATP酶活性下降，生長因子作 用[2]。
利用現有技術製備的螺內酯製劑有口服用的片劑、膠囊劑等。由於製備技術等原因，大 多數藥物的口服製劑，服用後均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、血藥濃度不穩定， 服藥次數多，具有肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影 響著治療效果。
另外，常規的片劑、膠囊等，生產中由於存在制粒的工藝，容易產生粉塵對環境造成一 定的汙染，也會對生產工人的健康帶來一定的影響。
發明內容
本發明的目的，在於彌補現有技術的不足，向廣大患者和醫務工作者提供一種載藥量大， 快速顯效，生物利用度高，釋藥可控，奏效時間長，服藥次數少，毒副作用小，價格低廉， 方便服用，且不會產生任何汙染的螺內酯緩釋滴丸。
採用以下技術方案進行製備，即可得到本發明所涉及的螺內酯緩釋滴丸 1 螺內酯
1.1英文名 Spironolactone;
1.2別名 安體舒通，螺旋內酯固醇，Antisterone， ALDACTONE; L3化學名稱 176-羥基-3-氧-7a-(乙醉硫基)-17^孕甾-4-烯-21-羧酸g-內酯；
1.4化學結構式
1.5分子式 C24H3204S;formula see original document page 41.6分子量 416.57; [製備方法]
1.組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的螺內酯緩釋滴丸由10-35°/。螺內酯 和65-90%的基質組成，基質包括50-80%親水性骨架材料和15-30%疏水性骨架材料。
2上述組分中，所述基質中的親水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG)
6000或聚乙二醇(PEG) 1500或硬脂酸聚烴氧(40)酯或聚乙烯吡格烷酮它們的混合物組成。
3. 上述組分中，所述基質中的疏水骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或巴西棕桐酸它 們的混合物組成。
4. 製備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪 拌使之溶融，加入相應比例的螺內酯，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入 盛有冷凝液的冷凝柱中，成形後取出，即得。
5. 上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為50。C 8(TC。
6. 上述製備方法中，所述冷凝液是大於100#的二甲基矽油。
7. 上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20。C 55'C，底部的溫度為-2。C 8。C。 [有益效果I
據中華人民共和國藥典2000年版二部P. 1078螺內酯項指出，螺內酯的常規用途為利尿 藥，同時給出用於臨床的製劑有螺內酯片和螺內酯膠囊等。
由於常規片劑、膠囊劑在製備中，由於製備技術等原因，服用後均存在著溶散時限長、 溶出度低、吸收較差、血藥濃度不穩定，服藥次數多，具有肝腸首過效應和生物利用度較低 等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規的片劑、膠囊等，生產中由於存在制粒的工藝，容易產生粉塵對環境造成一 定的汙染，也會對生產工人的健康帶來一定的影響。
本發明所涉及的螺內酯緩釋滴丸與片劑和膠囊相比具有以下有益效果
1. 本發明所涉及的螺內酯緩釋滴丸，利用親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質， 與螺內酯一起製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中，藥物的總表 面積增大，且基質有親水性骨架材料，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶 液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮高效、速效等作用，又因 基質有疏水性骨架材料，使藥物釋藥時間長，血藥濃度平穩，患者服藥次數少，奏效時間長。
2. 本發明所涉及的螺內酯緩釋滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸收，不僅 起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用，也不會在胃內產生任何殘留的有 害物質，從而使得患者用藥更為安全，同時還具有用藥方便、準確的特點。
3. 本發明所涉及的螺內酯緩釋滴丸,把螺內酯與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝 液中製成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵汙染， 不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
4. 製備滴丸的生產工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產效率 高。同時生產車間無粉塵，也有利於勞動保護和環保。
具體實施例方式
現以幾組優選的實施例的試驗及其結果，就本發明所述螺內酯緩釋滴丸的製備方法作進
一步說明. 第一組-
以總重量100g計，稱取基質PEG1500 50W， PEG4000 10%， PEG6000 10%，硬脂酸10
%，單硬脂酸甘油酯5%，原料螺內酯15%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融， 加入相應比例的螺內酯，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽 油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為25'C，底部的溫度為 (TC;成形後取出。
所得產品，2小時累積釋放百分率為51 65%， 6小時累積釋放百分率為61 80%， 10 小時累積釋放百分率為78 96%，圓整度較好，硬度較好。
第二組
以總重量100g計，稱取基質PEG1500 20X， PEG400050%,硬脂酸10%，單硬脂酸甘 油酯10%,原料螺內酯10%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例 的螺內酯，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中， 其中，加熱熔融時的溫度為5(TC，冷凝液上部的溫度為3(TC,底部的溫度為-2'C;成形後取 出。
所得產品，2小時累積釋放百分率為44% 59%， 6小時累積釋放百分率為62 79%， IO小時累積釋放百分率為82 93%，圓整度較好，硬度較好。
第三組
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40X， PEG600025%，硬脂酸10%，巴西棕桐酸 5%，原料螺內酯20%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的螺內 酯，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中， 加熱熔融時的溫度為75°C，冷凝液上部的溫度為4(TC，底部的溫度為8'C;成形後取出。
所得產品，2小時累積釋放百分率為47% 62%， 6小時累積釋放百分率為62 83%， 10小時累積釋放百分率為78 95%,圓整度較好，硬度較好。
第四組
以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯10%， PEG4000 30%，單硬脂酸甘油
酯5%，硬脂酸20%，原料螺內酯35%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入 相應比例的螺內酯，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的 冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為75。C,冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為5'C; 成形後取出。
所得產品，2h累積釋放百分率為49% 66%， 6h累積釋放百分率為64 83%， 10h累 積釋放百分率為72 92%，圓整度較好，硬度較好。
第五組
以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯20%， PEG4000 25%， PEG6000 5%， 單硬脂酸甘油酯15%，巴西棕桐酸5%，原料螺內酯30%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的螺內酯，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入 盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融吋的溫度為7(TC，冷凝液上部的溫度為35。C， 底部的溫度為6'C;成形後取出。
所得產品，2h累積釋放百分率為48% 65%， 6h累積釋放百分率為64 83%， 10h累 積釋放百分率為79 97%，圓整度較好，硬度較好。
第六組-
以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯15%， PEG1500 40%，硬脂酸16%，
單硬脂酸甘油酯4%，原料螺內酯25%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入 相應比例的螺內酯，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的 冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為7(TC，冷凝液上部的溫度為4(TC，底部的溫度為0'C; 成形後取出。
所得產品，2h累積釋放百分率為46% 70%， 6h累積釋放百分率為68 87%， 10h累 積釋放百分率為89 96%，圓整度較好，硬度較好。
第七組
以總重量100g計，稱取基質聚乙烯吡咯垸酮15%， PEG400040%，硬脂酸13%，巴西
棕桐酸17%，原料螺內酯15%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例 的螺內酯，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中， 其中，加熱熔融時的溫度為7(TC，冷凝液上部的溫度為4(TC，底部的溫度為5'C;成形後取 出。
所得產品，2h累積釋放百分率為42% 63%， 6h累積釋放百分率為60 78%， 10h累 積釋放百分率為84 91%，圓整度較好，硬度較好。
權利要求
1. 一種用於治療水腫性疾病和心腦血管病的螺內酯緩釋滴丸，其特徵在於是由螺內酯為原料，與親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質，按一定組分構成一起製備而成，其中1.1所述組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的螺內酯緩釋滴丸由10-35％螺內酯和65-90％的基質組成，基質包括50-80％親水性骨架材料和15-30％疏水骨架材料。1.2所述基質中的親水性骨架材料是由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)1500或硬脂酸聚烴氧(40)酯或聚乙烯吡格烷酮它們的混合物組成。1.3所述基質中的疏水骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或巴西棕桐酸它們的混合物組成。
2. 根據權利要求1所述螺內酯緩釋滴丸，其特徵在於製備方法如下 先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的螺內酯，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有冷凝液的 冷凝柱中，成形後取出，即得。
3. 根據權利要求2所述製備方法,其特徵在於所述加熱熔融時的溫度為5(TC 8(TC。
4. 根據權利要求2所述製備方法,其特徵在於所述冷凝液是大於100#的二甲基矽油。
5. 根據權利要求2所述製備方法,其特徵在於所述冷凝液上部的溫度為20°C 55°C，底部 的溫度為-2。C 8。C。
全文摘要
本發明涉及一種用於治療水腫性疾病和心腦血管病的藥物組合物——螺內酯緩釋滴丸及其製備方法，本發明的目的在於彌補現有技術的不足，向廣大患者和醫務工作者提供一種載藥量大，快速顯效，生物利用度高，釋藥可控，奏效時間長，服藥次數少，毒副作用小，價格低廉，方便服用，且不會產生任何汙染的螺內酯緩釋滴丸，是由螺內酯為原料，與親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質的可藥用載體一起製備而成。
文檔編號A61P9/12GK101288656SQ20081011186
公開日2008年10月22日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司