增加癌症治療的效力和降低副作用的方法和營養配方的製作方法

2023-06-10 15:35:16 3

專利名稱：增加癌症治療的效力和降低副作用的方法和營養配方的製作方法
技術領域：
本發明總體上涉及飲食和癌症治療。更具體地，本發明提供了可以用來使癌細胞對化療藥物敏感而同時保護正常細胞的方法。
背景技術：
化療可以延長被診斷患有很寬範圍的惡性腫瘤的病人的存活。但是，對正常細胞和組織的毒性副作用限制了化療劑量強度、頻率和效力。例如，分別與廣泛開處方的抗癌 藥多柔比星和順鉬相關的心臟毒性和腎毒性限制了它們的全面治療效能(Rajagopalan，S. Cancer Res. 1988 ；Hale, J. P. Arch. Dis. Child 1994 ；Dobyan, D. C. , J. Pharmacol.E. T1980 ；Fillastre, J. P. Toxicology let 1989)。因此,通過選擇性保護正常細胞而不損害殺死惡性細胞來降低所不希望的毒性代表了有希望的提高癌症治療的策略。最近，報告了在細胞培養和在荷神經母細胞瘤的小鼠中進行的能夠區別地保護正常細胞但不保護癌細胞免受高劑量化療損害的基于禁食的幹預(Raffaghello，L. PNAS2008)。在神經母細胞瘤異種移植小鼠模型中，允許小鼠在用依託泊苷治療之前48小時僅消耗水。而在任意餵食的小鼠中高劑量的依託泊苷會導致50%的致死率，禁食不僅保護了與藥物相關的化學毒性而且還延遲了神經母細胞瘤轉移相關的死亡(Raffaghello，L. PNAS2008)。在範圍從酵母到哺乳動物的生物中，已知卡路裡限制能夠增強抗應激性並且延長壽命。卡路裡限制還顯示出延遲癌症生長，但是其效果很小並且它既不能與化療結合也不能單獨應用，因為它需要長期體重減輕，這對於癌症病人是有害的並且也很難維持。因此，至少由於這些原因，對於治療癌症的其他方法存在著需要，這些方法可以有效結合幫助治療並且減輕化療副作用的飲食。
發明概述基於現有技術背景，提供了減輕癌症生長或者癌症症狀的一種方法。這個實施方案的方法包括一個步驟，其中鑑定癌症病人然後提供持續第一預定時間段的第一飲食。該第一飲食向病人提供至多50%的該病人正常熱量攝入，其中至少50%千卡來自脂肪，優選單不飽和脂肪。然後向該病人提供持續第二預定時間段的第二飲食。該第二飲食向該病人提供至多500 kcal/天。然後向該病人提供第三飲食，該第三飲食優化了體重恢復以及正常細胞和器官的最佳恢復和健康所需的必需營養素的補充。本實施方案提供了短期修改的飲食方案，該方案在保護正常細胞以及阻礙和延遲癌細胞生長中是有效的。該方案和修改的飲食將促進這些效果並且不引起病人慢性體重減輕。在另一個實施方案中，提供了使得腫瘤對化療藥物敏感的一種方法。該方法包括一個步驟，其中鑑定癌症病人並且然後提供持續第一預定時間段的第一飲食。該第一飲食向該病人提供了至多50%的該病人的正常熱量攝入，其中至少50%千卡來自脂肪。然後向該病人提供持續第二預定時間段的第二飲食。該第二飲食向該病人提供了至多500 kcal/天。然後向病人提供第三飲食，該第三飲食優化了體重恢復以及正常細胞和器官的最佳恢復和健康所需的必需營養素的補充。本實施方案提供了一個短期修改的飲食方案，該方案在保護正常細胞並且使得癌症從/對化療敏感方面是有效的(差異抗應激性)。該方案和修改的飲食將促進這些效果而不引起病人慢性體重減輕。這些結果對於腫瘤科醫師廣泛接受的信念來看是非常吸引人的，他們的信念是禁食對於已經由於先前的化療周期而很虛弱的或者瘦弱的癌症病人來說可能是有害的。在另一個實施方案中，提供了使得癌症對於放射治療敏感的一種方法。該方法包括一個步驟，其中鑑定癌症病人並且然後提供持續第一預定時間段的第一飲食。該第一飲食向該病人提供至多50%的該病人的正常熱量攝入，其中至少50%千卡來自脂肪。然後向該病人提供持續第二預定時間段的第二飲食。該第二飲食向該病人提供了至多500kcal/、天。然後向該病人提供第三飲食，該第三飲食優化了體重恢復以及正常細胞和器官的最佳恢復和健康所需的必需營養素的補充。本實施方案提供了一個短期修改的飲食方案，該方案在保護正常細胞並且使得癌症從/對放療敏感方面是有效的(差異抗應激性)。該方案和修改的飲食將促進這些效果而不引起病人慢性體重減輕。在另一個實施方案中提供了含有特定範圍的蛋白質、必需胺基酸、碳水化合物、月旨肪、維生素、礦物質和必需脂肪酸的配方，當單獨使用時所述配方延遲腫瘤生長或者保護宿主免受化療和/或放射治療損害並且使得癌細胞對化療和/或放射治療敏感。
附圖簡要說明圖I提供了病例I的血細胞計數的實驗室值的曲線圖；⑷中性白細胞；⑶淋巴細胞;(C)白細胞，WBC ； (D)血小板；(E)紅細胞，RBC ； (F)血紅蛋白，Hgb ； (G)血細胞比容，Hct ； (H)體重，實心三角形表示化療的天數；空心正方形表示禁食，實驗室值的正常範圍通過短劃線表示；圖2是一個條形圖，該圖提供了病例I化療之後自我報告的副作用，數據代表2個周期的單獨化療的平均值與2個周期的化療-禁食治療的平均值；圖3是一個條形圖，該圖提供了病例2化療之後自我報告的副作用，數據代表3個周期的單獨化療的平均值與5個周期的化療-禁食治療的平均值；圖4提供了病例3的血細胞計數的實驗室值的曲線圖-.(K)中性白細胞；(B)淋巴細胞;(C)白細胞，WBC ； (D)血小板；(E)紅細胞，RBC ； (F)血紅蛋白，Hgb ； (G)血細胞比容，Hct ； (H)前列腺特異性抗原(PSA)水平，病人加入乙酸阿比特龍(CYP17抑制劑)試驗90天，用垂直短劃線表示，除了在治療期間用乙酸阿比特龍之外，在化療當天病人還接受G-CSF(Neulasta，非格司亭)，實心三角形表示化療的天數；空心正方形表示禁食，箭頭表示使用睪酮(乳膏1% )，實驗室值的正常範圍用水平短劃線表示；圖5是病例3的化療之後的自我報告的副作用的一個條形圖，數據代表5個周期的單獨化療的平均值與7個周期的化療-禁食治療的平均值；圖6提供了病例4的血細胞計數的實驗室值的曲線圖⑷中性白細胞；⑶淋巴細胞;(C)白細胞，WBC ； (D)血小板；(E)紅細胞，RBC ； (F)血紅蛋白，Hgb ； (G)血細胞比容，Hct ;實心三角形表示化療的天數；空心正方形表示禁食，實驗室值的正常範圍用短劃線表示；圖7是病例4的化療後的自我報告的副作用的條形圖，數據代表5個周期的單獨化療的平均值與I個周期的化療-禁食治療；圖8是病例5的化療後的自我報告的副作用的條形圖，數據代表I個周期(第一周期)的單獨化療與5個周期的化療-禁食治療的平均值；圖9提供了病例6的血細胞計數的實驗室值的曲線圖⑷中性白細胞；⑶淋巴細胞;(C)白細胞，WBC ； (D)血小板；(E)紅細胞，RBC ； (F)血紅蛋白，Hgb ； (G)血細胞比容，Hct ;實心三角形表示化療的天數；空心正方形表示禁食，實驗室值的正常範圍用短劃線表示；病人在第71天時接受紅細胞輸注(3個單位)並且還如所指示接受G-CSF (Neulasta)；

圖10是病例6的化療後的自我報告的副作用的條形圖；圖11提供了病例7的血細胞計數的實驗室值的曲線圖(A)中性白細胞；(B)淋 巴細胞;(C)白細胞，WBC ； (D)血小板；(E)紅細胞，RBC ； (F)血紅蛋白，Hgb ； (G)血細胞比容，Hct ； (H)前列腺特異性抗原(PSA)水平，實心三角形表示化療的天數；空心正方形表示禁食，箭頭表示施用阿比特龍，實驗室值的正常範圍用短劃線表示；病人還如所指示接受G-CSF(Nuelasta)；圖12是病例7的化療後的自我報告的副作用的條形圖，數據代表8個周期的化療-禁食治療的平均值；圖13是病例8的化療後的自我報告的副作用的條形圖，數據代表化療-禁食治療的4個周期的平均值；圖14是病例9的化療後的自我報告的副作用的條形圖，數據代表4個周期的化療-禁食治療的平均值；圖15提供了病例10的血細胞計數的實驗室值的曲線圖(A)中性白細胞；⑶淋巴細胞;(C)白細胞，WBC ； (D)血小板；(E)紅細胞，RBC ； (F)血紅蛋白，Hgb ； (G)血細胞比容，Hct ;實心三角形表示化療的天數；空心正方形表示禁食，實驗室值的正常範圍用短劃線表示，病人還如所指示接受了 G-CSF(Neulasta)；圖16是病例10的化療後的自我報告的副作用的條形圖，數據代表6個周期的化療-禁食治療的平均值；圖17是具有或不具有禁食的化療後的自我報告的副作用的條形圖。(A)數據代表本研究中所有病人報告的CTC等級的平均值；將任意飲食下的18個化療周期與46個化療-禁食周期進行了比較；(B)數據代表來自於將禁食與不禁食周期匹配的CTC等級的平均值；6位病人接受了單獨化療或者化療-禁食治療，將來自最近的兩個周期的自我報告的副作用進行了相互比較，僅根據匹配周期進行了統計分析，並且數據代表平均值的標準誤差(SEM)，P值用非配對雙尾t檢驗進行計算(*，P < 0. 05)；圖18是顯示實驗結果的一個條形圖，其中將鼠乳腺(4Tl-luc)細胞鋪板於96孔細胞培養板中(20，000/孔)，並且允許平衡並且達到融合48小時，然後在照射之前將培養基換成低糖或高糖培養基(5或IOGy ;圖18A，18B)維持48小時，通過MTT測定來確定生存力(圖18C),通過Student』 s t_檢驗進行統計分析(N = 60)；圖19是顯示一個實驗的條形圖，其中將鼠神經膠質瘤(GL26)細胞放置在96孔細胞培養板中(20，000/孔)，並且允許平衡並且達到融合48小時，然後在照射之前將培養基換成低糖或高糖培養基(5或IOGy ;圖19A，19B)維持48小時，通過MTT測定確定生存力(圖19C),通過Student』 s t_檢驗進行統計分析(N = 60)； 圖20提供了一個實驗的曲線圖，其中體重在20_25g的雌性BALB/c小鼠被皮下注射同源乳腺癌細胞(4T1-1UC ；2x 10~5細胞/小鼠)，在第13天腫瘤顯著進展到300-500mm3，並且治療以在照射之前使小鼠禁食(IR ;5Gy)，STS/IR(3Gy)48小時開始，在I周之後進行第二周期，每天使用Student』 s檢驗進行統計分析，*p < 0. 05 ；圖21提供了一個實驗的曲線圖，其中體重在25_30g的雌性C57BL/6小鼠被皮下注射同源神經膠質瘤癌細胞(GL26;3x 10~5細胞/小鼠)，在第27天腫瘤顯著進展到500-1000mm3，並且治療以在照射之前使小鼠禁食(IR ；7. 5Gy)48小時開始，在I周之後進行STS/IR(3Gy)的第二周期,每天使用Student』 s檢驗進行統計分析，*p < 0. 05 ；圖22提供了顯示禁食使腫瘤對化療敏感的曲線圖；具體而言，鼠(A)乳腺癌(4T1)、(B)黑素瘤(B16)、和(C)神經膠質瘤(GL26)的皮下腫瘤進展被顯示為生長百分比，連同在每個48小時禁食周期之前和之後即刻的腫瘤大小。 圖23提供了顯示在(A-C)皮下和⑶癌症轉移小鼠模型中，在禁食48-60小時期間的體重減輕在重新開始正常餵食之後容易地恢復的曲線圖(A)荷鼠乳腺(4T1)腫瘤的BALB/c小鼠，⑶荷鼠黑素瘤(B16)和荷(C)神經膠質瘤(GL26)的C57BL小鼠，以及荷鼠神經母細胞瘤(Neuro-2a)的A/J小鼠；圖24提供了顯示禁食24-48小時提高了轉移小鼠黑素瘤(B 16)的存活的曲線圖；圖25是顯示轉移至不同器官的B16黑素瘤與正常餵食下的接受DXR的小鼠相比的條形圖；圖26提供了顯示在2個鼠神經母細胞瘤的轉移模型中禁食也使腫瘤敏感的曲線圖NXS2(P < 0. 001)導致長期存活；圖27提供了顯示在2個鼠神經母細胞瘤的轉移模型中禁食也使腫瘤敏感的曲線圖:Neuro_2a (P = 0. 005)，導致長期存活；圖28提供了顯示在乳腺癌(4T1)的轉移小鼠模型中禁食使癌細胞對化療敏感的曲線圖，對數秩檢驗，P < 0. 005 ；圖29提供了顯示禁食延遲了異種移植人神經母細胞瘤(ACN)的腫瘤進展的曲線圖，CAN被皮下注射進裸鼠中；一旦腫瘤可觸知，進行總共5個周期的禁食；用Tukey後檢驗對皮下模型進行單向方差分析(對於(B)第27天，Student』 s t_檢驗)，對於轉移模型進行對數秩檢驗，*P < 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001 ；圖30提供了顯示來自禁食的小鼠的血清使乳腺癌細胞對DXR和CP的劑量(在來自任意餵食的小鼠的血清下毒性最低)敏感的條形圖。在I. Og/L和2. Og/L的葡萄糖(補充有10% FBS)中培養分別將人和鼠細胞的對照組。在補充有1% FBS的0. 5g/L葡萄糖中培養STS組。通過MTT降低確定存活能力。對於葡萄糖和血清的所有組合對DXR和CP的作用，參照圖33-34 ；圖31提供了顯示來自禁食的小鼠的血糖水平；圖32提供了顯示一個實驗結果的曲線圖，其中在體外STS使17種不同癌細胞中的15種對DXR敏感，STS被施用於4種鼠癌細胞-乳腺癌(4T1)、黑素瘤(B16)、神經膠質瘤(GL26)和神經母細胞瘤(NX32和Neuro_2a)，以及13種不同的人癌細胞-前列腺癌(PC3、22RV1)、乳腺癌(MCF-7、C42B)、膠質母細胞瘤(U87-MG)、宮頸癌(HeLa)、結腸癌(LOVO)、神經母細胞瘤(CAN、SH-SY5Y)、表皮樣癌(A431)、黑素瘤(MZ-MEL)和卵巢癌(OVCAR)-並且用DXR激發；圖33提供了顯示葡萄糖和血清的所有組合對DXR的作用的曲線圖；
圖34提供了顯示葡萄糖和血清的所有組合對CP的作用的曲線圖；圖35提供了顯示IGF-I逆轉癌細胞對化療的STS依賴性致敏作用的條形圖；鼠乳腺癌(4T1)和黑素瘤(B16)細胞在葡萄糖限制(0. 5g/L與2. Og/L，在I % FBS下)過程中用 rhIGF-I (200 u M)處理，之後用 DXR (16 u M)處理；StudentJ s t_ 檢驗；*P < 0. 05，**P
<0. 01，***P < 0. 001 ；圖36提供了顯示禁食和氧化應激調節以及DNA修復的分析結果；當與(A)在乳腺癌(4T1)中的的CP以及在⑶黑素瘤(B 16)中和在(C)神經膠質瘤(GL26)細胞中的DXR聯合時，STS是遺傳毒性的並且協同增加DNA損傷，正如通過彗星分析所確定的。分別在常規葡萄糖(2. Og/L)或低葡萄糖(0. 5g/L)(都補充有1% FBS)中培養對照組和STS組中的細胞。選擇與圖22A-C中的體內研究一致的藥物；圖37提供了來自常規餵養或禁食小鼠的皮下乳腺腫瘤(4T1)的微陣列分析結果，這些結果顯示細胞增生途徑的不同調節；圖38提供了來自常規餵養或禁食的小鼠的皮下乳腺腫瘤(4T1)的微陣列分析結果，這些結果顯示在翻譯機制方面的增加，包括核糖體裝配/生源論；圖39提供了顯示禁食增加Akt和S6K並且降低eIF2a磷酸化的分析結果，與(A)體內和(B)體外鼠乳腺癌細胞(4T1)中增加的翻譯元件一致；圖40是顯示STS阻礙體外癌細胞增殖的條形圖，與在小鼠中延遲腫瘤增長一致；圖41是顯示禁食差異性地調節了脅迫應答元件表達的條形圖，這些元件包括叉頭盒03(F0X03)、核因子kB(NFkB)、和血紅素氧合酶I(HO-I)(通過引起腫瘤中的顯著抑制，但是在普通器官中的可觀的誘導)；Student』 s t-檢驗廣P < 0. 05, *P < 0. 01，***P
<0. 001 ；圖42提供了顯示STS增加細胞內氧化應激的分析結果，通過超氧化物標誌物(DHE)估計；圖43提供了顯示STS增加CP誘導的細胞內超氧化物水平的分析結果；鼠乳腺癌細胞(4T1)被禁食並且用CP體外處理；圖44提供了顯示禁食選擇性地增加腫瘤中的半胱天冬氨酸酶裂解/活化水平的分析結果，但是在(A)體內和(B)體外的正常器官/細胞中不增加；圖45提供了顯示STS誘導自噬以維持細胞能量的分析結果；圖46是顯示在STS進一步增加細胞死亡過程中的自噬阻斷的條形圖；圖47是實驗結果的曲線圖，其中用在常規或低葡萄糖(在1% FBS下)中的血晶素(最常見的HO-I誘導劑MlOyM)處理鼠乳腺癌細胞(4T1)，然後用CP激發；圖48是顯示HO-I是禁食依賴性DSR的主要介質的曲線圖；在CP治療之前(以及在治療過程中24小時)在常規(10% )或低(1% ) FBS下用在常規或低葡萄糖中的血晶素(最常見的HO-I誘導劑)處理鼠乳腺癌細胞持續24小時；
圖49是實驗結果的曲線圖，其中用在正常或低葡萄糖(在1%FBS下)中的ZnPP (20 PM)(常用的HO-I誘導劑)處理鼠乳腺癌細胞(4T1)，然後用CP激發;圖50是顯示HO-I是禁食依賴性DSR的主要介質的曲線圖；在CP治療之前(以及在治療過程中24小時)在常規(10% )或低(I %)FBS下用在常規或低葡萄糖中的ZnPP (常用的HO-I誘導劑)處理鼠乳腺癌細胞持續24小時；圖51提供了禁食依賴性腫瘤響應于禁食、葡萄糖、IGF-I和其他促生長分子/因子的對化療的致敏作用被降低的一個模型，惡性細胞通過激活AKT/S6K和eIF2 a並且試圖增加翻譯並且還通過降低抗應激性蛋白F0X03a、NFkB和HO-I的表達而對此降低做出反應，這些變化導致氧化應激和DNA損傷增加，半胱天冬氨酸酶-3的活化和細胞死亡；圖52是其中在用對照飲食(T. D. 7912)餵食、用胺基酸配方(AA-D)餵食、或者使其飢餓2. 5天(短期飢餓，STS)的雌性CDl小鼠中的血清IGF-I水平的實驗的結果的曲線圖；在5天餵食之後，改良的胺基酸飲食使血清IGF-I降低了 50% ； 圖53是顯示在短期飢餓(STS)之後餵食改良的胺基酸飲食維持低血清IGF-I水平的曲線圖；雌性CDl小鼠被飢餓2. 5天並且餵食對照飲食(T. D. 7912)或者改良的胺基酸飲食(AA-D) 2或4天；圖54是顯示血糖水平的圖(A)雌性⑶I小鼠被飢餓3天或者餵食低卡路裡(6%的正常熱量攝入)VCM飲食(3天)或者改良的胺基酸飲食(AA-D，3或5天)；⑶雌性CDl小鼠被飢餓2. 5天，再餵食對照飲食或改良的胺基酸飲食4天，在剝奪食物4小時之後測量葡萄糖；圖55提供了其中給出血清IGF-I水平的實驗結果的條形圖雌性⑶I小鼠飢餓2. 5天(STS)，用低卡路裡VCM-M飲食餵食(2天)之後用I天改良的胺基酸飲食(M/AA)，用低卡路裡VCM-H飲食餵食(2天)之後I天用改良的胺基酸飲食(H/AA)，Tukey檢驗，與對照進行比較；(B)低卡路裡VCM飲食餵食兩天之後用I天改良的胺基酸飲食提高了用多柔比星(DXR，18mg/kg)治療的小鼠的存活率；圖56是實驗結果的曲線圖，其中雌性CDl小鼠用對照(TD. 7912)餵食，飢餓或者用VegeGel餵食2. 5天(A)空腹血糖；⑶血清IGF-I水平；以及圖57是實驗結果的曲線圖，其中雌性⑶I小鼠用對照飲食(TD. 7912)、卡路裡限制的生酮飲食(3天)、或者卡路裡限制的生酮飲食(I天)之後VegeGel (2天)餵食(A)空腹血糖；⑶血清IGF-I水平。
詳細說明現在詳細參考本發明的目前優選的組合物，實施方案和方法，這些構成了諸位本發明人目前所知的實施本發明的最佳方式。這些圖不一定是按照比例。但是，應當理解的是，所披露的實施方案僅僅為了示例本發明，本發明可以具體化為不同的和可替代的形式。因此，在此披露的具體細節不應當被解釋為限制性的，而僅僅作為本發明的任何方面的代表性基礎和/或傳授本領域的技術人員以不同的方式使用本發明的代表性基礎。除了在這些實例中、或者另外明確指明以外，本說明書中表明材料的量或反應條件和/或用途的所有數值數量應當被理解為通過在描述本發明的最寬範圍中的詞語「大約」來修飾。在所陳述的數值範圍內的實踐通常是優選的。還有，除非明確陳述為相反的百分比、「份數」、以及比率值是按重量計的；適合於或優選為與本發明相關的給定目的的一組或一類材料的描述表示該組或該類成員中的任何兩個或更多個的混合物都同樣適合或優選；描述為化學術語的組分是指在添加至本說明書中指明的任何組合中時的組分，並且一旦混合則不必排除混合物的組分之間的化學相互作用；首字母縮略詞或其他縮寫的第一個定義應用於同樣縮寫的隨後的所有在此的使用並且加上必要的變更應用於最初定義的縮寫的一般語法變形；並且，除非明確說明為相反的情況，一種性質的測量是通過與該相同性質的先前或後來參考的相同技術確定的。還應當理解的是，本發明不被限制於下面所描述的這些具體的實施方案和方法，當然像具體的組分和/或條件可能變化。另外，在此所使用的術語僅僅為了描述本發明的具體實施方案而並不旨在以任何方式進行限制。還必須注意的是，如在本說明書和隨附的權利要求中所使用的，單數形式「一個」，「一種」以及「該」包含複數指示物，除非上下文明確另外指出。例如，提及單數的一種組分旨在包含複數種組分。
術語「必需胺基酸」是指不能被生物合成的胺基酸。在人類中，必需胺基酸包括異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸。此外，下面的胺基酸在某些情況下也是人類必需的胺基酸-組氨酸、酪氨酸、以及硒代半胱氨酸。術語「千卡」(kcal)和「大卡」指的是食物熱量。術語「小卡」是指所謂的小卡路裡。術語「病人」是指人或動物，包括所有哺乳動物，例如靈長類(尤其是高等靈長類)、綿羊、狗、嚙齒類(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、豬、貓、兔子、和牛。術語「飢餓」表示使一個細胞或病人經受減少的營養素或無營養素。術語「癌症」是指一種疾病或者紊亂，其特徵在於不受控制的細胞分裂以及這些細胞擴散的能力，或者通過侵入直接生長進入臨近組織，或者通過轉移植入較遠的位置。示例性的癌症包括但不限於原發癌、轉移癌、癌、淋巴瘤、白血病、肉瘤、間皮瘤、神經膠質瘤、生殖細胞瘤、絨毛膜癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌、胃腸癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、黑素瘤、腦瘤、睪丸癌、腎癌、皮膚癌、甲狀腺癌、頭頸部癌、肝癌、食道癌、胃癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、骨髓瘤、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、和視網膜母細胞瘤。通常，發現短期飢餓(STS或禁食)選擇性地阻礙腫瘤生長並且保護正常細胞免受化療毒性傷害但是使得癌細胞對化療敏感。下面闡明實現這個目標的方法和組合物的具體實施方案。儘管本發明的操作沒有限制於任何具體的機制，在本發明的不同實施方案中觀察到的保護是部分地由於IGF-I路徑和葡萄糖水平的調節，而沒有幹擾其對癌細胞的作用(差別抗應激性，DSR)。禁食的保護作用的基礎顯得是基於當營養素缺乏或沒有時再分配能量來保護/維持不再複製/生長的能力。應該指出，與禁食相比，長期飲食限制引起更加適度的IGF-I和葡萄糖的降低。另外，不像禁食，長期飲食限制對於絕大部分癌症病人是不可行的，因為其引起慢性體重減輕並且非常難以維持。而替代地，化療前和化療後24小時平均禁食大約62小時是接受各種毒性治療的癌症病人很好耐受的。還應當指出的是，通常在與細胞生長和應激反應相關的途徑中發現的致癌突變阻止惡性細胞中轉向高保護模式並且即使在禁食期間繼續促進生長或與生長相關的狀態。酵母和哺乳動物的研究已經顯示惡性細胞對毒素類/氧化劑類的敏化可能在很大程度上不依賴於致癌突變的類型，原因是在抑制進入保護模式中促生長路徑的冗餘，表明絕大部分的癌細胞和癌症類型不應該在響應STS或低IGF-I中被保護。在本發明的一個實施方案中，提供了減緩癌症生長或癌症症狀的一種方法。根據本實施方案，鑑定患有癌症的病人，然後向該病人提供持續第一預定時間段的第一飲食。該第一飲食向病人提供了至多50%的該病人的正常熱量攝入並且至少50%千卡來自脂肪，優選單不飽和脂肪。病人的正常熱量攝入是該病人消耗來維持他/她的體重的千卡數。病人正常的熱量攝入可以通過與病人面談或通過考慮病人體重來估計。作為粗略指南，病人的正常熱量攝入對於男性為平均2600kcal/天，對於女性為1850kcal/天。在一個改進中，該第一飲食向病人提供了 700至1200kcal/天。在一個特別有用的改進中，該第一飲食向具有平均體重的男性病人提供大約IlOOkcal/天，向具有平均體重的女性提供大約900kcal/天。典型地，第一預定時間段是從大約I天至5天。在一個改進中，第一預定時間段是I天。為了在第一飲食中正確地確定脂肪水平，美國食品和藥品監督管理局對於典型的一天2000千卡的飲食推薦以下營養細目分類65克脂肪(大約585千卡)、50克蛋白質(大約200千卡)、300克總碳水化合物(大約1200千卡)。因此，在該第一飲食的一種型式中，除去了來自碳水化合物和蛋白質的大部分卡路裡。 儘管該第一飲食實際上包含任何脂肪來源，但是不飽和脂肪(包括單不飽和脂肪和多不飽和脂肪來源)較高的來源是特別有用的(例如omega-3/6必需脂肪酸)。適合的單不飽和食物來源的實例包括但不限於花生醬、橄欖、堅果(例如杏仁、美洲山核桃、開心果、腰果)、鱷梨、種子(例如芝麻)、油類(例如橄欖、芝麻、花生、卡諾拉)等等。適合的多不飽和食物來源的實例包括但不限於核桃、種子(例如南瓜、向日葵)、亞麻籽、魚(例如鮭魚、金槍魚、鯖魚)、油類(例如紅花、大豆、玉米)。該第一飲食還包括選自下組的一種組分，該組由以下各項組成蔬菜提取物、礦物質、omega-3/6必需脂肪酸，以及它們的組合。在一個改進中，這種蔬菜提取物提供了相當於5倍的每日推薦蔬菜量。適合的蔬菜提取物的來源包括但不限於小白菜(bokchoy)、羽衣甘藍、萵苣、蘆筍、胡蘿蔔、胡桃南瓜、紫花苜蓿、綠豌豆、番茄、捲心菜、花椰菜、甜菜。適合的《-3/6必需脂肪酸的來源包括魚，例如鮭魚、金槍魚、鯖魚、竹莢魚、旗魚、等等。然後向病人提供持續第二預定時間段的第二飲食。該第二飲食向病人提供了至多500kcal/天。在一個改進中，該第二飲食向病人提供了至多200kcal/天。典型地,第二預定時間段是從大約2至7天。在一個特別有用的改進中，該第二預定時間段是3天。在另外一個改進中，該第二飲食包括選自下組的一種組分，該組由以下各項組成蔬菜提取物、礦物質、《-3/6必需脂肪酸，以及它們的組合。在一個改進中，這樣的蔬菜提取物提供了相當於5倍的每日推薦蔬菜量。蔬菜提取物的合適來源包括但不限於，小白菜、羽衣甘藍、萵苣、蘆筍、胡蘿蔔、胡桃南瓜、紫花苜蓿、綠豌豆、番茄、捲心菜、花椰菜、甜菜。適合的《-3/6必需脂肪酸的來源包括來自鮭魚、金槍魚、鯖魚、竹莢魚、旗魚等等的魚油。該第一和第二飲食的有效性通過測量許多病人參數來監測。例如，令人希望的是，病人的IGF-I的血清濃度在第二飲食階段結束後降低25% -90%。還令人希望的是，病人的血糖濃度在第二飲食階段結束後降低25% -75%。在本實施方案的一個變形中，向病人提供持續第三預定時間段的第三飲食。該第三飲食是用於補充病人的正常飲食。補充組合物特徵性地包括必需胺基酸類、礦物質類、以及必需脂肪類。有利的是，該第三飲食將允許病人恢復正常體重並且最大化力量。典型地，該第三預定時間段是至少5天。補充組合物還優選地包括一些額外的組分。例如，補充組合物可以包括蔬菜提取物。在一個改進中，這種蔬菜提取物提供相當於5倍的每日推薦蔬菜量。適合的蔬菜提取物的來源包括但不限於小白菜、羽衣甘藍、萵苣、蘆筍、胡蘿蔔、胡桃南瓜、紫花苜蓿、綠豌豆、番茄、捲心菜、花椰菜、甜菜。補充組合物還可以包括《_3/6必需脂肪酸類、以及非必需胺基酸類。適合的非必需胺基酸類的實例包括但不限於組氨酸、絲氨酸、牛磺酸、酪氨酸、半胱氨酸、穀氨醯胺，以及它們的組合。補充組合物還可以包括含有鐵、鋅、銅、錳和鈣的多 種礦物質的片劑並且還可以包括含有維生素B12的複合維生素B。在本發明的另一個實施方案中，提供了使得癌症對化療藥物敏感的一種方法。根據本方法，鑑定癌症病人然後向該病人提供持續第一預定時間段的第一飲食。對於本方法敏感的癌症的實例包括但不限於皮膚癌、結腸癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠質瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤、以及嗜鉻細胞瘤。該第一飲食向病人提供了至多50 %的該病人的正常熱量攝入並且至少50 %千卡來自脂肪。典型地，第一預定時間段是從大約I至5天。在一個改進中，第一預定時間段為I天。如上所闡明，該第一飲食實際上包含脂肪的任何來源，優選不飽和脂肪較高的來源，特別是單不飽和脂肪來源。適合的單不飽和食物來源的實例包括但不限於花生醬、橄欖、堅果(例如杏仁、美洲山核桃、開心果、腰果)、鱷梨、種子(例如芝麻)、油類(例如橄欖、芝麻、花生、卡諾拉)等等。適合的多不飽和食物來源的實例包括但不限於核桃、種子(例如南瓜、向日葵)、亞麻籽、魚(例如鮭魚、金槍魚、鯖魚)、油類(例如紅花、大豆、玉米)。該第一飲食的另外細節與上面列出的相同。然後向病人提供持續第二預定時間段的第二飲食。該第二飲食向病人提供了至多500kcal/天。在一個改進中，該第二飲食向病人提供了至多200kcal/天。典型地,第二預定時間段是從大約2天至7天。在一個特別有用的改進中，該第二預定時間段是3天。該第二飲食的另外細節與上面列出的相同。在病人使用該第二飲食的過程中或之後向該病人給予化療劑。典型地，該化療劑是在第二飲食的48-72小時之後給予的。易於理解的是，本方法對於實際上任何化療劑都是有效的。有用的化療劑的實例包括但不限於=DNA烷化劑、氧化劑、拓撲異構酶抑制劑，以及它們的組合。有用的化療劑的具體實例包括但不限於甲磺酸甲酯、環磷醯胺、依託泊苷和其他拓撲異構酶抑制劑、多柔比星、順鉬、卡鉬和其他基於鉬的藥物、吉西他濱、多西他賽、或5-FU。在本發明的一個變形中，隨後向該病人提供持續第三預定時間段的第三飲食。該第三飲食補充病人的正常熱量攝入並且包括一個補充組合物。該補充組合物特徵性地包括必需胺基酸類。該補充組合物還可以包括必需脂肪酸類、維生素類和礦物質類的天然來源和含有鐵、鋅、銅、錳和鈣的多種礦物質的片劑並且還可以包括含有維生素B12的複合維生素B。如上所述，該第三飲食與病人的正常飲食一起將允許病人恢復正常體重並且最大化力量。典型地，該第三預定時間段至少是5天並且可以不確定地延續。在一個改進中，該第三預定時間段是從大約4天至大約14天。為此目的，預計一周是接近最佳的。該補充組合物還任選地包括許多其他組分。例如，該補充組合物可以包括蔬菜提取物。在一個改進中，這樣的蔬菜提取物提供相當於5倍的每日推薦蔬菜量。適合的蔬菜提取物的來源包括但不限於小白菜、羽衣甘藍、萵苣、蘆筍、胡蘿蔔、胡桃南瓜、紫花苜蓿、綠豌豆、番茄、捲心菜、花椰菜、甜菜。補充組合物還可能包括《_3/6必需脂肪酸類、以及非必需胺基酸類。適合的非必需胺基酸類的實例包括但不限於組氨酸、絲氨酸、牛磺酸、酪氨酸、半胱氨酸、穀氨醯胺，以及它們的組合。該第三飲食的另外細節與上面列出的相同。本實施方案的方法提供了許多治療優勢。例如，相比於沒有向病人提供第一飲食和第二飲食時的化療劑的標準實踐，該方法允許向病人提供化療劑持續更長的時間段。持續時間上的增加是第一和第二飲食的結果，這些飲食降低了化療劑的毒性作用和/或使得癌細胞比正常細胞(即非癌細胞)對化療劑更加敏感。對於許多病人，相比於不使用第一和第二飲食的治療方案，保護宿主的第一和第二飲食允許給予更大量的化療劑。典型地，可以比病人通常耐受的量高出至少10%的量給予這樣的化療劑。但是，這樣的化療劑在某些病人中的劑量可能從10%增加至40%。在這些方案中，病人能夠被更加有力地治療。在另一個改進中，癌症敏化的第一和第二飲食允許比向病人提供的正常量更低的化療劑量，而同 時維持接近最佳或增強的反應。在這些情況下，化療劑可以比正常使用的量低至少10%的量使用。在一些病人中，這些化療劑的劑量可以降低10%至40%以降低不需要的毒性。本方法還允許顯示出不可接受的毒性副作用的病人的化學治療繼續。在這樣的情況下，鑑定顯示出化療有關毒性症狀的病人，然後按照如上所述的方式和持續時間向病人提供第一、第二和第三飲食。有利的是，本方法還允許已經被鑑定為晚期並且否則將中斷治療的病人繼續進行治療。在另一個變形中，在化療劑的慢性給藥過程中(例如用5-FU治療5天)使用第一和第二飲食。在本發明的另一個實施方案中，提供了一種使癌症對放射治療敏感的方法。根據本方法，鑑定患有癌症的病人，然後向該病人提供持續第一預定時間段的第一飲食。對於本方法敏感的癌症的實例包括但不限於皮膚癌、結腸癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠質瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤、以及嗜鉻細胞瘤。該第一飲食向病人提供了至多50 %的該病人的正常熱量攝入並且至少50 %千卡來自脂肪。典型地，第一預定時間段是從大約I天至5天。在一個改進中，第一預定時間段是I天。如上所闡明，該第一飲食實際上包含任何脂肪來源，優選不飽和脂肪較高的來源，特別是單不飽和脂肪來源。適合的單不飽和食物來源的實例包括但不限於花生醬、橄欖、堅果(例如杏仁、美洲山核桃、開心果、腰果)、鱷梨、種子(例如芝麻)、油類(例如橄欖、芝麻、花生、卡諾拉)等等。適合的多不飽和食物來源的實例包括但不限於核桃、種子(例如南瓜、向日葵)、亞麻籽、魚(例如鮭魚、金槍魚、鯖魚)、油類(例如紅花、大豆、玉米)。該第一飲食的另外細節與上面列出相同。然後向病人提供持續第二預定時間段的第二飲食。該第二飲食向病人提供了至多500kcal/天。在一個改進中，該第二飲食向病人提供了至多200kcal/天。典型地,第二預定時間段是從大約2天至7天。在一個特別有用的改進中，該第二預定時間段是3天。該第二飲食的另外細節與上面列出的相同。在該病人使用第二飲食期間或之後向該病人給予放射治療。典型地，在第二飲食的48-72小時之後給予放射治療。在本發明的一個變形中，隨後向病人提供第三預定時間段的第三飲食。該第三飲食補充病人的正常熱量攝入並且包括一個補充組合物。該補充組合物特徵性地包括必需胺基酸類。該補充組合物還可以包括必需脂肪酸類、維生素類和礦物質類的天然來源和含有鐵、鋅、銅、錳和鈣的多種礦物質的片劑並且還可以包括含有維生素B12的複合維生素B。如上所闡明，該第三飲食與病人的正常飲食一起將允許病人恢復正常體重並且最大化力量。典型地，該第三預定時間段至少是5天並且可以不確定地延續。在一個改進中，該第三預定時間段是從大約4天至大約14天。為此目的，預計一周是接近最佳的。該補充組合物還任選地包括許多另外的組分。例如，該補充組合物可以包括蔬菜提取物。在一個改進中，這種蔬菜提取物提供相當於5倍的每日推薦蔬菜量。適合的蔬菜提取物的來源包括但不限於小白菜、羽衣甘藍、萵苣、蘆筍、胡蘿蔔、胡桃南瓜、紫花苜蓿、綠豌豆、番茄、捲心菜、花椰菜、甜菜。該補充組合物還可以包括《_3/6必需脂肪酸類、以及非必需胺基酸類。適合的非必需胺基酸類的實例包括但不限於組氨酸、絲氨酸、牛磺酸、酪氨酸、半胱氨酸、穀氨醯胺，以及它們的組合。該第三飲食的另外細節與上面列出的相同。在本發明的另一個實施方案中，提供了向癌症病人提供膳食的一個治療性膳食套裝(meal package)，該套裝延遲腫瘤生長並且增強化療藥物的效力。該治療性膳食套裝被設計成提供如上所述的方法的適當的營養素和卡路裡需求。該治療性膳食套裝包括一個第 一膳食組分、一個第二膳食組分和一個補充組合物。該第一膳食組分提供如上所闡明的第一飲食的營養組分。該第一膳食組分被分配至膳食中，這些膳食向癌症病人提供了該病人的至多50%的正常熱量攝入並且至少50%千卡來自脂肪。該第一膳食組分處於足夠的量，以提供持續第一預定時間段的膳食。在一個改進中，該第一膳食組分還包括相當於5倍的蔬菜量以及《_3/6必需脂肪酸。第二膳食組分提供了前面所闡明的第二飲食的營養成分。該第二膳食組分被分配至膳食中，這些膳食向癌症病人提供至多500kcal/天。該第二膳食組分處於足夠的量，以提供持續第二預定時間段的膳食。該第二膳食組分還包括相當於5倍的蔬菜量的提取物以及礦物質類和《_3/6必需脂肪酸類。該補充組合物至少部分地提供了上面闡明的第三飲食的營養成分。典型地，該補充組合物與病人的正常飲食相結合以便向病人提供在某種程度上正常的熱量攝入。該補充組合物包括必需胺基酸類。該補充組合物處於足夠的量，以提供持續第三預定時間段的補充。如上所述，第一膳食組分脂肪含量高。儘管第一膳食組分實際上包含任何脂肪來源，優選不飽和脂肪較高的來源，特別是單不飽和脂肪來源，以最小化脂肪的可能有害的心血管副作用，特別是頻繁使用該飲食的病人。適合的單不飽和食物來源的實例包括但不限於花生醬、橄欖、堅果(例如杏仁、美洲山核桃、開心果、腰果)、鱷梨、種子(例如芝麻)、油類(例如橄欖、芝麻、花生、卡諾拉)等等。適合的多不飽和食物來源的實例包括但不限於核桃、種子(例如南瓜、向日葵)、亞麻籽、魚(例如鮭魚、金槍魚、鯖魚)、油類(例如紅花、大豆、玉米)。該第一膳食組分還包括選自下組的一種組分，該組由以下各項組成蔬菜提取物、礦物質類、《-3/6必需脂肪酸類，以及它們的組合。在一個改進中，這種蔬菜提取物提供相當於5倍的每日推薦蔬菜量。適合的蔬菜提取物的來源包括但不限於小白菜，羽衣甘藍、萵苣、蘆筍、胡蘿蔔、胡桃南瓜、紫花苜蓿、綠豌豆、番茄、捲心菜、花椰菜、甜菜。適合的 -3/6必需脂肪酸的來源包括魚,例如鮭魚、金槍魚、鯖魚、竹莢魚、旗魚等等。如上所述，第二食品組分向病人提供了非常低的千卡。在一個改進中，該第二食品組分包括選自下組的一種組分，該組由以下各項組成蔬菜提取物、礦物質類、《-3/6必需脂肪酸類，以及它們的組合。在一個改進中，這種蔬菜提取物提供了相當於5倍的的每日推薦蔬菜量。適合的蔬菜提取物的來源包括但不限於小白菜、羽衣甘藍、萵苣、蘆筍、胡蘿蔔、胡桃南瓜、紫花苜蓿、綠豌豆、番茄、捲心菜、花椰菜、甜菜。適合的《-3/6必需脂肪酸的來源包括魚，例如鮭魚、金槍魚、鯖魚、竹莢魚、旗魚等等。< 0}設計補充組合物以便維持病人的正常體重和力量(或者如果已經出現了體重減輕則重新建立) 。在一個改進中，該補充組合物進一步包括相當於5倍蔬菜量的提取物以及礦物質類和《-3/6必需脂肪酸類。應當理解的是，補充組合物與正常飲食一起採用以便實現體重和力量目標。典型地，正常飲食將提供如上所闡明的病人的正常熱量攝入。在一個變形中，該治療性膳食套裝還包括用於給予癌症病人的第一膳食組分、第二膳食組分、以及補充組合物的說明書。該說明書將提供如上所闡明的關於方法的細節。在一個改進中，該說明書陳述了該第一食物組分在如上所闡明的第一預定時間段內提供給病人。典型地，該第一預定時間段是從大約I天至2天。在一個改進中，該第一預定時間段是I天。該說明書還陳述該第二食品組分在如上所闡明的第二預定時間段內採用。典型地，該第二預定時間段是從大約2天至7天。在一個特別有用的改進中，該第二預定時間段是大約3天。這些說明書還陳述該補充組合物與正常飲食一起使用，並且尤其是，維持或恢復病人的體重和力量的足夠量的另外的食物項目。典型地，該第三預定時間段是至少5天。在一個改進中，該第三預定時間段是從大約4天至大約14天。為此目的，發現I周是接近最佳的。在本實施方案的一個變形中，該治療性食品套裝被包裝在一個容器內(例如，一個盒子)。在一個改進中，第一膳食組分和第二膳食組分中的每一個按照標籤所示分配至每天的餐飲中。在另一個改進中，每日部分又被分成三餐。典型地，每餐將是固體食物、奶昔(shake)和湯(第I天)以及對於第2、3和4天僅有湯和奶昔的組合(3餐/天)。每個套裝還包含具有必需脂肪酸類、礦物質類和維生素類和/或蔬菜提取物的丸劑。該盒子還包括處於丸劑的形式的補充飲食的I周的供應。通常，在該飲食的所有組分中的任何項目的非天然來源被降至最低程度。以下例子進一步說明了本發明的不同方面。本領域的技術人員將會認識到許多在本發明的精神下以及在權利要求的範圍內的許多變形。
試驗I描述了十個病例，其中被診斷為各種惡性腫瘤的病人在化療前(48-140小時)和/或之後(24-56小時)自願禁食。接受了平均4個周期的化療結合禁食的十位病人中沒有一位報告由于禁食本身而不是飢餓引起的顯著副作用。基於國家癌症研究所(NCI)的普通毒性標準(CTC)將毒性分級，來自五位病人自我報告的副作用表明禁食可以防禦疲勞、虛弱、以及胃腸道副作用。在癌症進展可能被監測的那些病人中，禁食不能阻止腫瘤質量或腫瘤標記物的化療依賴性降低。儘管需要對照的臨床試驗來確定禁食在增強臨床結果和病人生命質量上的作用，在此展示的10個病例表明禁食結合化療是可行的、安全的，並且有可能增強現有的化療。報告了診斷為不同類型的癌症病人的十個病例，這些病人在化療之前和之後自願禁食。所展示的這些結果，基於自我評價的健康結果和血液示值讀數，表明禁食是安全的並且可以減輕由化療引起的多種副作用而不妨礙殺死癌細胞。
病例I:一位51歲的白種女性，被診斷為IIA期乳腺癌，向該病人推薦用多西他賽(DTX)和環磷醯胺(CP)輔助化療。她在其第一次化學治療施用之前禁食。禁食方案包括在化療前120小時以及在化療後60小時的完全卡路裡剝奪(總共180小時)，在這期間她僅服用水和維生素類。該病人完成這個延長的禁食而沒有嚴重不適並且減輕了 7磅，這個體重在治療結束時恢復(圖1H)。在該禁食-化療周期之後，該病人經歷了輕度疲勞、口乾和打嗝(圖2);儘管如此她能夠進行其日常活動(每天工作長達12小時)。相反地，在隨後的化療-治療周期中(第二和第三)，她接受了化療而沒有禁食而主訴了中等至嚴重疲勞、虛弱、噁心、腹部絞痛和腹瀉(圖2)。此時這些副作用迫使她退出其正常工作計劃。對於第四和最後一個周期，她選擇再次禁食，但是是一個不同的方案包括在化療之前120小時和化療之後24小時禁食。值得注意的是，儘管預期的來自前面周期對組織的累積損害，她自我報告的副作用更低。一致的是，血液分析示值讀數支持禁食在保護血細胞中具有有益作用。當化療之前禁食時，總白細胞(WBC)和絕對中性白細胞數(ANC)在最低點顯示出輕微但是一致的增長(圖1A，C;表I)。另外，在禁食-化療周期下，觀察到血小板水平沒有下降但是在第I和第4周期中更加穩定或增加。(圖1D)。有趣的是，在第4個化療周期結合144小時禁食之後，ANC、WBC、和血小板計數達到最高水平，因為化療提早80天開始(圖1A，C和D)。總之，實驗室值和基於CTC的調查表明，禁食是安全的並且能夠對該病人賦予抗化療毒性副作用的保護。
病例2 一位68歲的白種男性，在2008年2月被診斷為食道腺癌。被診斷時，在CT-PET掃描中發現已經向左腎上腺轉移，符合IV期疾病。初期治療是5-氟尿嘧啶(5-FU)結合順鉬(CDDP)。與化療同時，他還接受了持續前兩個周期的局部放療。整個這期間該病人經歷 了多重副作用，包括嚴重虛弱、顯著疲勞、強烈嘔吐和顯著的周圍神經病變(圖3)。另外，該病人主訴強烈的吞咽困難、其次是嚴重的黏膜炎，很可能是由於放射治療引起的。在第三周期中，由於嚴重噁心和頑固嘔吐不得不退出5-FU給藥(圖3)。不管用化療和放療的有力方法，他的疾病進展了。通過2008年8月進行的一次新的CT-PET顯示向右腎上腺、右肺下葉、左骶骨、和喙突發展了新的轉移。這些促進他的化療方案的加強(第4周期)。卡鉬(CBDCA)結合DTX和5-FU(施用5-FU 96小時)。該病人在第4周期期間加入了化療前72小時和之後51小時禁食。化療後51小時禁食的基本原理是為了預防繼續給予5-FU。病人減輕了大約7磅，其中4磅在恢復正常飲食的前面數天恢復(數據未顯示)。儘管在這個周 期過程中結合使用了三種化療劑，所報告的自我報告的副作用一致地低於任意化療-周期(圖3)。在他第5個化療-治療之前，該病人選擇再次禁食。替代接受5-FU輸注96小時，如他先前所使用的，在48小時內使用了相同劑量的該藥物，並且禁食方案也被修改成在藥物遞送之前48小時和之後56小時。有趣的是，不僅自我報告的副作用低，而且在CT-PET掃描中記錄了令人鼓舞的臨床反應。掃描中顯示了主食道腫塊的標準攝取值(SUV)、腎上腺轉移、以及肺的右下葉結節的降低。對於第6、7、8周期，該病人在化學治療之前和之後禁食(表3)。儘管預期的累積毒性，通過禁食降低了大部分副作用，除了在第7個化療-周期產生的輕度腹瀉和腹部絞痛以外。這是侵襲性的癌症，雖然化療被很好地耐受，該病人的疾病還是發展了並且該病人於2009年2月去世。
病例3 一位74歲的白種男性，在2000年7月被診斷為雙側前列腺癌，格裡森分數為7，並且PSA水平為5. 8ng/ml。於2000年9月進行的前列腺切除術導致PSA水平不可檢測出，直至2003年I月它上升至I. 4ng/ml。處方開了醋酸亮丙瑞林連同比卡魯胺和非那雄胺。但是由於與睪酮缺失相關的嚴重副作用，這些藥物的給藥在2004年4月不得不中止。使用了不同的藥物，包括雙羥萘酸曲普瑞林、尼魯米特、沙利度胺、CP和酮康唑來控制該病。2007 年該病人的PSA水平達到9ng/ml並且在骨掃描中觀察到新的轉移。使用了每周基礎上的25mg/m2的DTX，但是PSA水平繼續增加達到40. 6ng/ml (數據未顯示)。將貝伐單抗加入到治療中並且僅在此時PSA才顯著下降(數據未顯示)。新的骨掃描一致地顯示了整體上的改進。在化療的所有周期過程中，該病人經歷了顯著的副作用，包括疲勞、虛弱、金屬味、眩暈、健忘、短時記憶損害和周圍神經病變(圖5)。在停止化學治療之後，他的PSA迅速上升。在三個星期的周期內，75mg/m2的DTX是所選的方案，並且再一次該病人遭受了顯著的副作用(圖5)。2008年6月，停止化療。該病人加入一項使用乙酸阿比特龍的III期臨床試驗中，該藥可以選擇性地阻斷CYP17，一種微粒體酶，該酶催化對非性腺雄激素生物合成關鍵的一系列反應(Derek Raghavan和Eric A. Klein J. C. 0. 2008)。在這個試驗過程中，病人的PSA水平增加至20. 9ng/dl (圖4H)，提示重新進行化學治療。此時該病人選擇在化療前禁食。他的禁食方案是在藥物給予之前大約60小時和之後24小時(表3)。在重新開始化療-禁食治療(DTX 75mg/m2)時，PSA水平立即下降，並且值得注意的是該病人報告了比先前任意化療周期低很多的副作用(圖5)。與該病人的經歷一致，血液示值讀數連貫地穩定並且在整個治療過程中保持在正常範圍內(圖4A-G)。在最後三個周期過程中，除了禁食，該病人在化療前使用了五天的睪酮(軟膏1% )。結果，PSA水平連同睪酮水平顯著增加。儘管如此，結合化療和禁食的三個周期將PSA從34. 2降至6. 43ng/ml (圖4H)。這些結果不支持禁食可以對癌細胞賦予部分保護的可能性。
病例4 一位61歲的白種女性，在2008年6月被診斷為低分化非小細胞肺癌(NSCLC)。最初在CT掃描中看到的腫塊在與活組織檢查結果相關的PET研究中(2008年6月)證明是代謝亢進的。在同樣的PET-掃描中，在多個縱隔和左門周淋巴結內顯示泛發性轉移性疾病。還觀察到轉移到了骨、肝、脾和胰臟。初期治療開始於每21天給予DTX 75mg/m2和CBDCA540mg/m2。儘管她堅持正常飲食，在前5個周期過程中，她在每次化療_治療之後平均減輕4磅；最可能是由於化療毒性所致。該病人報告她花費了大約三周恢復到她的最初體重。在所經歷的副作用中，她主訴嚴重肌肉痙攣、下肢神經病變、顯著疲勞、口腔和舌瘡、容易碰傷和腸不適(圖7)。在包含相同藥物和劑量的第6周期過程中，該病人在化療之前48小時和之後24小時禁食。在這期間，她減輕了大約6磅，在10天之內恢復(數據未顯示)。除了輕度疲勞和虛弱之外，該病人沒有主訴她在前五個周期中所經歷的任何其他副作用(圖7)。注意的是，一旦出現例如周圍神經病變、脫髮或短時記憶損害等累積副作用，禁食也不能逆轉。相反地，當在禁食條件下給予化療時成功避免了急性毒性副作用(圖7)。在第6個和最後一個周期之後，該病人報告在藥物給予之後僅三天她就迅速恢復體能，可以走3英裡。在病人的血液資料中沒有觀察到顯著差異(圖6A-G)。2009年2月進行的最後放射學研究(PET)顯示在主要腫塊中的穩定疾病(左肺下葉)，當與其基線研究比較時脾臟和肝臟中的示蹤劑的攝取降低。
病例5 一位74歲的女性病人，2008年被診斷為IV期子宮乳頭狀漿液癌。推薦了手術(TAH-BSO)之後輔助化療。另外，切除了盆腔淋巴結、主動脈周淋巴結和上腔靜脈淋巴結。最後由於右輸尿管顯著擴大，還進行了右腎切除術。每21天使用六個周期的CBDCA(480mg) 和紫杉醇(280mg)。在第一次治療過程中，該病人具有正常飲食並且經歷了疲勞、虛弱、脫髮、頭痛和主訴胃腸道不適(圖8)。相反地，在第2-6周期過程中，該病人在藥物給予之前和之後禁食並且報告化療後產生的副作用減少(表3，圖8)。與其他報告一致，在第4周期之後通過腫瘤標記物CA-125的87%的降低記錄了禁食沒有幹擾癌細胞的化療依賴性殺死(數據未顯示)。
病例6 一位44歲的白人女性，在2007年7月被診斷為右卵巢腫塊(10x 12cm)。進行了手術(TAH-BSO)。沒有顯示腫瘤侵入卵巢囊並且切除的30+淋巴結都是陰性的。她的疾病被定級為IA期卵巢癌肉瘤。所部署的初期治療是六個周期的異環磷醯胺和CDDP，該病人從2007年7月至11月接受該治療。她的首次CT掃描於2008年I月進行，沒有顯示額外的卵巢疾病。七個月之後，MRI顯示出多個新的肺結節。這個發現通過CT掃描證實，其中可以看到在肺內的20多個新結節以及脾臟區域一些異常情況(低密度圖像=MTS )和在脊柱中的退化性變化。基於這些結果，選擇了包括泰素、卡鉬和阿瓦斯汀的一種新的藥物方案。在2008年8月開始輸注並且以3周計劃進行。同時給該病人補充高劑量維生素C(50mg/天)。2008年9月，CT掃描的再評定顯示多個散布的雙側肺結節的大小和數目都顯著降低。然而到11月，CT掃描顯示主結節之一從0.5cm增至0.8cm，表明疾病的進展。處方開了包括第一天用吉西他濱之後在第八天使用吉西他濱和多西他賽的新治療。但是，在第一次給予全劑量(900mg/m2)的吉西他濱之後，該病人經歷了長時間的嗜中性白細胞減少(圖9A)和血小板減少(圖9D)，被迫中止了隨訪治療。在第二個周期中該病人接受了減少劑量的吉西他濱(720mg/m2)，但是再一次出現了長時間的嗜中性白細胞減少和血小板減少，使得難以完成最初的計劃。在第三個周期之前，該病人在化療之前62小時和化療之後24小時禁食。該病人報告沒有副作用，不論她禁食與否，但是有趣的是血液資料在禁食-化學治療過程中顯示出顯著改進(圖10)。注意到一個趨勢，其中在ANC、淋巴細胞和WBC計數中最低點輕微地更不顯著，而頂點非常高(分別在圖9A，B，C ;表2)。另外，在第I和第2化療周期中，單獨的吉西他濱導致血小板計數快速急劇下降，分別需要花11天和12天恢復。表
2。但是，在第一次組合禁食的吉西他濱治療之後(第3周期)血小板計數沒有下降，反而輕度增加(圖9D)。與先前的單獨化學治療相比，血小板最低點確實達到更低的水平，這可以通過三種化療劑的加性效應來解釋(圖9D;表2)。儘管如此，與單獨化療相比，血小板數目的頂點和恢復到正常水平的時間在禁食-化學治療過程中分別更顯著並且縮短(圖9D ;表2)。在多次禁食/化療之後血小板的顯著改進和更快恢復不僅使得病人能夠完成她的化學治療，而且還顯示這個策略對血細胞前體有保護作用，使得凝血細胞和粒細胞更快再生。
病例7 一位66歲的白人男性，在1998年7月被診斷為前列腺腺癌，格裡森分數為8。同年進行的ProstaScint研究顯示右髂淋巴結內陽性攝取放射性示蹤劑，與Dl期疾病一致。1998年，該病人首次接受了醋酸亮丙瑞林和比卡魯胺。1999年9月，這些藥物失去效力，他使用了非那雄胺。2000年12月，CT掃描暗示該病局部進展。他開始在第二周期用醋酸亮丙瑞林並且還接受了高劑量率(HDR)近距離放射療法以及具有增強放療(MRT)的外線束放射。應用了多種藥物，例如比卡魯胺、雙羥萘酸曲普瑞林和諾龍進行補充治療以便控制該疾病。但是，他的PSA水平在每次治療中止時迅速增加。2008年4月，Combidex掃描顯示出一個3x 5cm的骨盆腔腫瘤和左腎積水；同年6月，新的PSA復發以及新的CT掃描進一步確認了左髂區的腫塊促進了使用DTX治療。該病人決定在化療之前60-66小時和化療之後8-24小時禁食(表3)。雖然禁食，該病人經歷了頭昏目眩和血壓顯著下降，但是在化療之後自我報告的副作用幾乎不存在，除了在第七個連續周期DTX之後產生的腿部輕度振動感覺之外(圖12)。分析病人的示值讀數時發現ANC、WBC、血小板和淋巴細胞水平維持在正常範圍內，而紅細胞和其相關參數(血細胞比容和血紅蛋白)沒有維持在正常範圍內 (圖11A-G)。這表明一些血細胞可能受益于禁食依賴性保護而另一些沒有。最後，整個周期中的PSA水平顯示持續下降趨勢，支持禁食沒有幹擾前列腺癌細胞的殺死(圖11H)。
病例8 一位53歲的白人女性病人被診斷為IIA期乳腺癌(HER2+)。2008年進行了局部病灶切除術之後，該病人每21天經歷4個周期的化療。這個方案包括DXT(75mg/m2)和CP(600mg/m2)。在整個4個周期中，病人在化療給予之前64小時和化療之後24小時禁食。報告的副作用包括輕度虛弱和輕度短時記憶損害(圖13)。
病例9 一位48歲的白人女性被診斷為乳腺癌，向她推薦了輔助化療。她的化療方案包括21天時間表內的4個周期的多柔比星(DXR)(IlOmg)結合CP(IlOOmg)，之後基於每周的紫杉醇和曲妥單抗，持續12周。在她首次化療治療之前，該病人禁食48小時並且提及沒有不良作用。在第二周期過程中，該病人結合了化療之前禁食60小時，繼之給予藥物之後禁食5小時。有趣的是，她表示在遵循禁食中沒有痛苦。儘管她經歷了脫髮和輕度虛弱，該病人沒有遭受其他的通常報告的來自化療的副作用(圖14)。
病例10 一位78歲的白人女性被診斷為RER2陽性乳腺癌。在診斷以及複雜的乳房腫瘤切除術(lumpectomy)後，該病人經歷了全乳房切除術。腫瘤科醫師開了六個周期的輔助化療，使用 CBDCA 400mg(AUC = 6)，用 G-CSF(Neulasta)補充的 DTX(75mg/m2)以及之後 6 個月的曲妥珠單抗(表3)。整個化學治療過程中，該病人在藥物給予之前和之後禁食。儘管該病人採用了變化的禁食方案，沒有經歷嚴重副作用(圖16 ;表3)。此外，在整個治療過程中，WBC、ANC、血小板和淋巴細胞水平的血液示值讀數都在正常水平(圖15A-D)。獲得了所有10位病人的自我報告評定來評價所經歷的副作用的嚴重性。由於一些化療毒性副作用是累積的，比較了調查數據，包括所有的結合的禁食和非禁食的相關的化療副作用(圖17A)。基於國家癌症研究所的普通毒性標準對毒性進行分級。令人鼓舞的是，所有病人都指出了更好的自我報告的健康結果，即使化療-禁食周期主要是在治療的較後階段進行的。無論何時給予化療-禁食周期，來自所有10位病人的報告中實際上都沒有噁心、嘔吐、腹瀉、腹部絞痛、和口瘡，而這些症狀中的至少之一由6位任意飲食的病人中的5位所報告(圖17A)。與所有化學治療結合的始終禁食的四位病人報告了多數副作用的低嚴重性(圖12、13、14、16)。多個病人報告了僅有輕度虛弱和脫髮。對於接受化療結合禁食或任意飲食的6位病人，自我報告的副作用的嚴重性是通過僅考慮在其中病人是否禁食的兩個最近的化療周期來確定的。在結合禁食的許多自我報告的副作用的嚴重性方面有總體和較大降低(圖17B)。然而例如疲勞和虛弱等症狀顯著減輕(分別為p < 0. 001和p < 0. 00193)，在結合禁食中從沒有經歷嘔吐和腹瀉，儘管這些周期始終在最後進行(圖17B)。值得注意的是，沒有平均嚴重性由于禁食而增加的副作用，包括在基於CTC的調查中(圖 17A，17B)。這些來自較小組的和多組的病人的調查結果表明，禁食在癌症病人中是安全的並且是良好耐受的並且能夠改善多種化療依賴性副作用。儘管偏見可能影響病人對副作用的估計，化療後血液示值讀數方面的改善趨勢支持禁食實際上保護免受不同化療藥物的損害。值得注意的是，已知禁食保護酵母和小鼠免受各種毒素和應激(Rafaghello，LPNAS2008 ；Matsson, M. Annual Rev. Nutr2005)的損害，因此在人類中對抗多種化療藥物的保護作用並不令人驚訝。
結果在本研究中展示了接受化療的十位癌症病人，7位女性和3位男性，平均年齡61歲(在44-78歲範圍內)。四位遭受乳腺癌，兩位前列腺癌，四位卵巢癌、子宮癌、非小細胞肺癌、或者食道腺癌。所有病人都在治療他們的腫瘤科醫師的監督下在化療之前總共48至140小時和/或之後24至56小時自願禁食。禁食在所有病例中都被良好耐受。在延長禁食階段之後，病人列舉的飢餓、和血壓降低都是共同症狀。
討論癌症治療過程中的普通飲食建議都是基於整體目標為阻止或逆轉營養缺乏、保持瘦體重、以及使與營養相關的副作用(例如食慾減退、噁心、味覺改變、或者腸變化)降至最低(Doyle，癌症治療過程中和之後的營養和體力活動，2006)。與標準化療後飲食相反，這個系列中的大部分病人報告禁食是可行的並且通過減輕例如疲勞、虛弱、噁心、嘔吐和腹部絞痛等副作用而受益。在禁食過程中產生次要的主訴，包括眩暈、飢餓、或頭痛，程度為不幹擾包括工作在內的正常活動。 體重減輕是癌症病人中的主要顧慮。這可能是由於癌症本身、化療後食慾減退、或者胃腸道損傷所致。值得注意的是，在這個病例報告中，禁食過程中的體重減輕在大部分病人中快速恢復。對於接受化療以及禁食和不禁食的病人，在禁食-化療周期中化學毒性副作用顯得減弱了。通過這種幹預顯得減輕的症狀主要是胃腸道症狀和全身症狀。在非惡性細胞中，例如禁食/葡萄糖飢餓等挑戰性情況刺激機體抑制生長/生殖並且將其能量轉向維持/修復，並且使其生存機會最大化(Longo. Nature. 2005)。因此，生長因子例如 IGF-I 的下降(Thiessen, J. P. Endocrine Revl994 ；Stephen R. Spindle 年度營養回顧2007)以及抗應激性機制(例如未摺疊蛋白質應答(UPR)，包括熱休克蛋白(HSP70)和葡萄糖應答蛋白(GSR78))增加(Mote, P. L. Mechanism Age Dev 1998 ；Lee, A. S.生物化學趨勢2001 ;Ramachandra K. Reddy J. of生物化學，2003)。正常細胞將應答這些變化，而惡性細胞是無應答的，因為自身缺乏自給自足生長信號(Hanahan.癌症標誌，2000)。因此，禁食將選擇性地保護正常細胞對抗化療毒性而不損害對癌細胞而藥物活性。
儘管這些僅是10位病人的初步結果，它們還是令人鼓舞的，因為此處所顯示的大部分副作用具有累積模式並且化療-禁食周期主要在治療的後部分進行。
權利要求
1.一種減緩癌症生長或癌症症狀的方法，該方法包括 a)鑑定癌症病人； b)向該病人提供持續第一預定時間段的第一飲食，該第一飲食向該病人提供至多50%的該病人的正常熱量攝入，其中至少50%的千卡來自脂肪；以及 c)向該病人提供持續第二預定時間段的第二飲食，該第二飲食向該病人提供至多500kcal/ 天；
2.如權利要求I所述的方法，其中該第一預定時間段是大約一天並且該第二預定時間段是大約3天。
3.如權利要求I所述的方法，其中該第二飲食向該病人提供至多200kcal/天。
4.如權利要求I所述的方法，其中該第一飲食向該病人提供700至1200kcal/天。
5.如權利要求I所述的方法，進一步包括 向該病人提供持續第三預定時間段的第三飲食，該第三飲食包含具有大於50%的病人的正常熱量攝入的食品項目和補充組合物，該補充組合物包含必需胺基酸類。
6.如權利要求5所述的方法，其中該第三預定時間是至少5天。
7.如權利要求5所述的方法，其中該補充組合物進一步包含選自下組的一種成分，該組由以下各項組成蔬菜提取物，《-3/6必需脂肪酸類、蛋白質和/或必需和非必需胺基酸類、維生素類、礦物質類，以及它們的組合。
8.如權利要求I所述的方法，其中病人中的IGF-I的血清濃度降低25%-90%。
9.如權利要求I所述的方法，其中病人的血糖濃度降低25%-75%。
10.一種使得癌症對化療藥物敏感的方法，該方法包括 a)鑑定癌症病人；以及 b)向該病人提供持續第一預定時間段的第一飲食，該第一飲食向該病人提供至多50%該病人的正常熱量攝入，其中至少50%的千卡來自脂肪； c)向該病人提供持續第二預定時間段的第二飲食，該第二飲食向該病人提供至多500kcal/ 天； d)在該病人消耗該第二飲食過程中或之後向該病人給予一種化療劑維持至少48小時。
11.如權利要求10所述的方法，其中該化療劑是一種DNA烷化劑、氧化劑、或拓撲異構酶抑制劑。
12.如權利要求10所述的方法、其中該化療劑是甲磺酸甲酯、環磷醯胺、依託泊苷、多柔比星、或甲萘醌順鉬(menadione cisplatin)、卡鉬和其他基於鉬的藥物、吉西他濱、多西他賽、5-FU、或拓撲異構酶抑制劑類。
13.如權利要求10所述的方法，其中癌症是皮膚癌、結腸癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、子宮癌、卵巢癌、和前列腺癌或神經膠質瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤。
14.如權利要求10所述的方法，其中當該病人沒有被提供第一飲食和第二飲食時，該化療劑比化療劑的標準實踐提供更長的時間段。
15.如權利要求10所述的方法，其中該第一飲食和該第二飲食是在該化療劑的慢性給藥過程中給予的。
16.如權利要求10所述的方法，其中當該病人沒有被提供第一飲食和第二飲食時，該化療劑比化療劑的標準實踐提供更短的時間段。
17.如權利要求10所述的方法，其中該化療劑是以至少高於通常所提供的量的10%的量給予的。
18.如權利要求10所述的方法，其中該化療劑是以至少低於通常提供的量的10%的量給予的。
19.如權利要求10所述的方法，其中該病人在步驟b)之前顯示出化療相關性毒性的症狀。
20.如權利要求10所述的方法，其中該病人在步驟b)之前被診斷為晚期。
21.如權利要求10所述的方法，其中該第一預定時間段是大約一天並且該第二預定時間段是大約3天。
22.如權利要求10所述的方法，其中第二飲食是至多200kcal/天。
23.如權利要求10所述的方法，進一步包括 向該病人提供持續第三預定時間段的第三飲食，該第三飲食補充該病人的正常飲食，包含一個補充組合物，該補充組合物包含必需胺基酸類和其他胺基酸類。
24.如權利要求23所述的方法，其中該第三預定時間段是至少5天。
25.如權利要求23所述的方法，其中該補充組合物進一步包含選自下組的一種成分，該組由以下各項組成蔬菜提取物、《-3/6必需脂肪酸類、非必需胺基酸類、礦物質類，以及它們的組合。
26.一種使癌症對放射治療敏感的方法，該方法包括 a)鑑定癌症病人；以及 b)向該病人提供持續第一預定時間段的第一飲食，該第一飲食向該病人提供至多50%的該病人的正常熱量攝入，其中至少50%的千卡來自脂肪； c)向該病人提供持續第二預定時間段的第二飲食，該第二飲食向該病人提供至多500kcal/天；以及 d)在病人消耗該第二飲食過程中或之後向病人給予放療維持至少48小時。
27.一種向癌症病人提供膳食的治療性膳食套裝，該治療性膳食套裝延遲癌症生長並且增強化療藥物的效力，該治療性膳食套裝包括 第一膳食組分，該第一膳食組分被分配至膳食中，這些膳食向癌症病人提供了至多50%的病人的正常熱量攝入並且至少50%千卡來自脂肪，該第一膳食組分處於足夠的量，以提供持續第一預定時間段的膳食； 第二膳食組分，該第二膳食組分被分配至膳食中，這些膳食向癌症病人提供至多500kcal/天，該第二膳食組分處於足夠的量，以提供持續第二預定時間段的膳食； 一個補充組合物，包括用於第三預定時間段的必需胺基酸類和其他非必需胺基酸類、必需脂肪酸類、礦物質類、維生素類和/或蔬菜提取物；以及 用於向癌症病人給予該第一膳食組分和該第二膳食組分的說明書。
28.如權利要求27所述的治療性膳食套裝，其中該第一膳食組分、該第二膳食組分、和該第三膳食組分彼此獨立地包括選自下組的一種組分，該組由以下各項組成蔬菜提取物、礦物質類、 -3/6必需脂肪酸類，以及它們的組合。
全文摘要
本發明涉及結合化療和/或放射治療的保護病人並且使癌細胞敏感的多種方法。更具體來說，本發明提供了能夠減緩癌症生長而不引起病人的慢性體重減輕、保護正常細胞、組織和器官不受化療和/放射治療損害、並且使得癌細胞對低、正常和高劑量化療敏感的方法和配方。這些方法中的一些即使沒有化療也阻礙癌症生長。
文檔編號A61P35/00GK102753162SQ201080056074
公開日2012年10月24日 申請日期2010年10月22日 優先權日2009年10月22日
發明者昌翰·李, 瓦爾特·D·隆戈 申請人:南加利福尼亞大學