治療口腔潰瘍的藥物組合物及其製備方法與流程
2023-06-10 15:44:51
本發明屬於中藥技術領域，尤其涉及一種治療口腔潰瘍的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
復發性口腔潰瘍(ROU)中醫學稱之為 「口瘡」、 「口糜」。臨床以口腔黏膜潰瘍、充血和疼痛為特徵，有反覆周期性發作的特點，患者常因疼痛影響進食而就診。通過多年臨床觀察發現，ROU 患者陰虛火旺證佔大多數，臨床特徵以口瘡反覆發作，潰瘍多見於舌尖、舌根及兩側頰黏膜部，瘡面灰白色，周圍黏膜淡紅色充血，伴口乾、口渴不欲飲或反欲熱飲，疼痛白天輕夜間重等為主症。部分患者伴有五心煩熱、口乾咽燥、消瘦、失眠多夢、面紅盜汗，舌質多紅，少苔或有裂紋，脈多細數無力。此乃久病及腎或素體不足，肝腎虧虛，至肌體精、血、津液暗耗，陰不制陽，從而導致陰虛火旺。正如 《景嶽全書》中指出 「口瘡，連年不愈者，此虛火也」，又如李東垣在 《脾胃論》中所說: 「元氣不足，而心火獨盛，心火者，陰火也，起於下焦，其繫於心，心不主令，相火代之旺盛」而發病。故在臨床辨證施治方面，主要以扶正祛邪為主，滋陰降火、養血生肌之法治療為輔。
甘青瑞香：本品為瑞香科植物甘青瑞香Daphne tangutica Maxim. 的葉、莖皮、果、花。分別於花、果期採收，除去雜質、曬乾。【性味】澀，平。【功能與主治】祛溼，殺蟲。果實用於消化不良，蟲病；葉、枝熬膏治蟲病；莖皮膏治溼痺，關節積黃水。【性狀】本品花數朵簇生於短花軸上，或脫落為單個花；苞片邊緣具睫毛；萼筒細,先端四裂似花瓣狀,幹縮彎曲,長2cm，表面黃褐色至深褐色。莖柔韌，嫩皮橙黃色；老皮銀灰黑色，有細皺紋和橫向皮孔，易剝落，內面黃綠色。葉革質，多集中在花序之下，條狀披針形或長圓狀橢圓形，表面淺綠色具細皺紋，背面淺褐色，主脈明顯，邊緣反卷。核果黑紫色，幹縮，果柄具毛。氣微弱，味甘，微辛。收載於衛生部頒藏藥標準（第一冊），標準編號：WS3-BC-0024-95。
蟈蟈：本品為螽斯科螽斯屬動物螽斯Gampsaocleis gratiosa Brunner Wattenwyl．的全體。夏、秋季捕捉，捕後沸水燙死，曬乾或烘乾。【性味】味辛；微甘；性平。【功能主治】利水消腫；通絡止痛。主水腫尿少；腰膝腫痛；溼腳氣。【性狀】本品全體呈長圓形，灰綠色或黃褐色。頭略呈圓形，複眼1對，卵圓形，觸角1對，長鞭狀，多脫落；前胸背板略呈細長圓柱形，中後胸被翅；胸足3對，多脫落，後足較大。氣腥。收載於中藥大辭典。
聚藻：本品為小二仙草科狐尾藻屬植物穗狀狐尾藻Ntruiogtkkyn soucatyn L.的全草。從4月至10月，隔2個月採收1次，每次採收池塘中1/2的聚藻，曬乾或烘乾。【性味】味甘；淡；性寒。【功能主治】清熱；涼血、解毒。主熱病煩渴；赤白痢；丹毒；瘡癤；燙傷。【化學成份】 含大量的脫植基葉綠素(chlorophyllide)。【原形態】 穗狀狐尾藻 多年生沉水草本。根狀莖匍匐，節上生鬚根。莖圓柱形，伸長，常分枝，依水的深淺不同而長度不一，節間長3-4cm。葉4枚輪生；無柄；深綠色，長橢圓形至披針形，長2-3cm，羽狀深裂，裂片線形，細密，13-20餘對，互生和近對生。穗狀花序頂生，長5-10cm，挺立於水面，果期沉於水中；花單性，4至多數輪生，雌雄花同株；雄花居上部，苞片綠色，邊緣紅色，長圓形，小苞片卵形，萼管鍾狀，花萼4，卵狀三角形，花瓣4，紅色變綠，舟狀匙形，早落，雄蕊8，淡綠色或黃綠色，長2mm；雌花生下部，萼管幾平截或具淺齒，花瓣4，卵圓形，先端鈍，粉紅色，早落，子房下位，4室，柱頭4，羽狀，向外反轉。果球形，直徑1.5-3mm，分成4個分果爿。花期4-10月。收載於中藥大辭典。
科羅索酸（Corosolic acid）：CAS號4547-24-4，分子式C30H48O4，分子量472.70。【成分來源】紅筷子Chamaenerion angustifolium[Syn．Epilobium angustifolium]，三葉鼠尾草Salvia trijuga。
委陵菜酸（Tormentic acid）：CAS號13850-16-3，分子式C30H48O5，分子量488.71。【生物活性】抗菌劑（鏈球菌變種）；降血糖（大白鼠 orl，10mg/kg）。【成分來源】半邊蘇Elsholtzia ciliata，枇杷葉Eriobotrya japonica，水楊梅Geum japonicum，臀形果Pygeum topengii，新藏假紫草Arnebia euchroma，澤蘭Lycopus lucidus。
2個原料藥的結構：
委陵菜酸（Tormentic acid） 科羅索酸（Corosolic acid）。
技術實現要素：
本發明的目的是克服背景技術的不足，提供一種有效治療口腔潰瘍的藥物組合物及其製備方法。
本發明是採用如下技術方案實現的：
製成該治療口腔潰瘍的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
蟈蟈465-469重量份 聚藻320-330重量份 科羅索酸24-28重量份 甘青瑞香254-258重量份 委陵菜酸 2-4重量份。
優選的用於治療口腔潰瘍的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：
蟈蟈467重量份 聚藻325重量份 科羅索酸26重量份 甘青瑞香256重量份 委陵菜酸3重量份。
一種治療口腔潰瘍的藥物組合物，其特徵在於藥物組合物可以採用製劑學的常規方法製備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種治療口腔潰瘍的藥物組合物，其特徵在於藥物組合物與化學藥或中藥組成的治療口腔潰瘍藥物。
一種治療口腔潰瘍的藥物組合物的製備方法，其特徵在於按如下步驟製備：
原料藥的組成和重量份為：蟈蟈465-469重量份 聚藻320-330重量份 科羅索酸24-28重量份 甘青瑞香254-258重量份 委陵菜酸 2-4重量份；
製備方法：
（1）按原料藥配比取蟈蟈、聚藻、科羅索酸、甘青瑞香、委陵菜酸，混勻，用重量百分比濃度22.5%乙醇作為溶劑，在37.5℃溫浸提取，提取次數為11次，每次提取時間3小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的13倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.02，濾過，藥液通過LKS04大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫LKS04大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度64%乙醇作為溶劑，加熱回流提取10次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的16倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.09，濾過，藥液通過DM130C大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度76%乙醇溶液洗脫DM130C大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度76%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
優選的一種治療口腔潰瘍的藥物組合物的製備方法，其特徵在於按如下步驟製備：
原料藥的組成和重量份為：蟈蟈467重量份 聚藻325重量份 科羅索酸26重量份 甘青瑞香256重量份 委陵菜酸3重量份；
製備方法：
（1）按原料藥配比取蟈蟈、聚藻、科羅索酸、甘青瑞香、委陵菜酸，混勻，用重量百分比濃度22.5%乙醇作為溶劑，在37.5℃溫浸提取，提取次數為11次，每次提取時間3小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的13倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.02，濾過，藥液通過LKS04大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫LKS04大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度64%乙醇作為溶劑，加熱回流提取10次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的16倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.09，濾過，藥液通過DM130C大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度76%乙醇溶液洗脫DM130C大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度76%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
一種治療口腔潰瘍的藥物組合物的製備方法，其特徵在於藥物組合物可以採用製劑學的常規方法製備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種治療口腔潰瘍的藥物組合物的製備方法，其特徵在於藥物組合物與化學藥或中藥組成治療口腔潰瘍藥物。
藥物組合物治療口腔潰瘍療效顯著。
具體實施方式
實施例1：治療口腔潰瘍的藥物組合物及其製備方法
治療口腔潰瘍的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：蟈蟈467g 聚藻325g 科羅索酸26g 甘青瑞香256g 委陵菜酸 3g；
製備方法：
（1）按原料藥配比取蟈蟈、聚藻、科羅索酸、甘青瑞香、委陵菜酸，混勻，用重量百分比濃度22.5%乙醇作為溶劑，在37.5℃溫浸提取，提取次數為11次，每次提取時間3小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的13倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.02，濾過，藥液通過LKS04大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫LKS04大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度64%乙醇作為溶劑，加熱回流提取10次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的16倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.09，濾過，藥液通過DM130C大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度76%乙醇溶液洗脫DM130C大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度76%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例2：治療口腔潰瘍的藥物組合物及其製備方法
治療口腔潰瘍的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：蟈蟈465g 聚藻330g 科羅索酸24g 甘青瑞香258g 委陵菜酸 2g；
製備方法：
（1）按原料藥配比取蟈蟈、聚藻、科羅索酸、甘青瑞香、委陵菜酸，混勻，用重量百分比濃度22.5%乙醇作為溶劑，在37.5℃溫浸提取，提取次數為11次，每次提取時間3小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的13倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.02，濾過，藥液通過LKS04大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫LKS04大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度64%乙醇作為溶劑，加熱回流提取10次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的16倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.09，濾過，藥液通過DM130C大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度76%乙醇溶液洗脫DM130C大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度76%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例3：治療口腔潰瘍的藥物組合物及其製備方法
治療口腔潰瘍的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：蟈蟈469g 聚藻320g 科羅索酸28g 甘青瑞香254g 委陵菜酸 4g；
製備方法：
（1）按原料藥配比取蟈蟈、聚藻、科羅索酸、甘青瑞香、委陵菜酸，混勻，用重量百分比濃度22.5%乙醇作為溶劑，在37.5℃溫浸提取，提取次數為11次，每次提取時間3小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的13倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.02，濾過，藥液通過LKS04大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫LKS04大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度64%乙醇作為溶劑，加熱回流提取10次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的16倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.09，濾過，藥液通過DM130C大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度76%乙醇溶液洗脫DM130C大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度76%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例4：片劑的製備
取實施例1藥物組合物162g，加入澱粉268g，混勻，制粒，乾燥，加微晶纖維素180g，硬脂酸鎂5g，混勻，壓製成2100片， 即得藥物組合物片劑。
實施例5：膠囊的製備
取實施例2藥物組合物225g，加入澱粉415g，混勻，制粒，乾燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1800粒，即得藥物組合物膠囊。
實施例6：滴丸的製備
稱取聚乙二醇 6000 240g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物10.5g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為3℃，滴口內外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.8cm，滴速以每分52滴為最佳條件，用棉布吸乾滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。
實驗例1：治療口腔潰瘍的試驗研究
1 臨床資料
1.1 診斷標準
西醫診斷標準參照 《口腔黏膜病學》。全身標準: 至少有 2 次 ROU 發病史，且病史 1 年以上，潰瘍每個月發作＞1次； 局部標準: 潰瘍發生時間＜2 天。中醫診斷及辨證標準參照 《中醫耳鼻咽喉科學》陰虛火旺型: 口腔潰爛如黃豆、綠豆大小，表面灰白，周圍黏膜顏色淡紅或不紅，潰瘍數量少，不融和成片，易反覆發作，微痛，進食時明顯。舌紅少津，苔少，脈細數。
1.2 納入標準
符合上述診斷及辨證標準者，就診前未作任何治療； 發生部位均在頰或唇黏膜，數量及不等； 潰瘍呈圓形或橢圓形凹陷，表面覆蓋灰白色假膜，四周充血，局部有輕微的燒灼感。
1.3 排除標準
妊娠期婦女；重型 ROU 患者；白塞病患者、腫瘤患者、真菌感染者； 全身性疾病背景 (貧血、消化性潰瘍、克隆病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等)； 24h內使用鎮痛藥者； 1個月內使用抗生素者； 3個月內全身使用皮質類固醇、免疫抑制劑者；3個月內有吸菸、嗜酒史者。
1.4 一般資料
收集 2011年5月至2012年5月在本市醫院中醫科就診的ROU患者30例。採用隨機數字表法分為中西藥組10例、中藥組10例及西藥組10例。各組患者一般資料比較差異無統計學意義 (P＞0.05)，具有可比性。
2 方法
2.1 治療方法
中藥組: 給予藥物組合物 (實施例1藥物組合物，批號100507)，口服，每次0.5g，每日3次，服藥後30min 禁食水，連用 6 個月。
西藥組: 給予白芍總苷膠囊 (寧波立華製藥有限公司，國藥準字 H20055058，每粒 0.3g，每粒含白芍總甙不小於104mg) 口服，每次 0.6g，每日3次，連用6個月。轉移因子膠囊(南京新百藥業有限公司，國藥準字H20064782，每粒3 mg) 口服，每次 6 mg，每日3 次，1個月後停藥；地喹氯銨含片 (武漢天元藥業有限責任公司，國藥準字H42022569，每片 0.25mg) 含服，每次0.25 mg，每日4 次，連用 10 天。以上 3 種藥可同時服用。
中西藥組: 給予白芍總苷膠囊、轉移因子膠囊、地喹氯銨含片及藥物組合物，所有藥物用法和劑量同上。
2.2 觀察指標和方法
治療前及治療後 5天、10天分別統計潰瘍疼痛積分 (包括自發疼痛、燒灼感、激惹痛)及面積(包括潰瘍面積及充血面積)。疼痛程度採用視覺類比量表(VAS)記錄分值進行評定，分輕、中、重3個級別，分別計1、2、3分。治療後3、6個月及隨訪至12個月評價各組患者的臨床療效。
2.3 療效判定標準
痊癒:口腔潰瘍終止復發12個月以上；顯效: 總間歇時間延長，總潰瘍數減少；有效:總間歇時間延長，但總潰瘍數未減少或總間歇時間無改變，但總潰瘍數減少；無效: 總間歇時間及總潰瘍數均無改變，總有效率=痊癒率+顯效率+有效率。
2.4 統計學方法
採用SPSS 13.0 統計學軟體。計量資料以(x±s) 表示，採用 t 檢驗； 計數資料用 χ2檢驗。同一指標的組間比較在方差齊時採用 LSD 方法，方差不齊時採用 t檢驗，多組單向有序資料採用成組設計多個樣本比較的秩和檢驗 (Kruskal-WaUis 法) 。
3 結果
3.1 各組患者治療前後不同時間疼痛及潰瘍面積比較
各組治療前疼痛積分及潰瘍、充血面積各項比較差異無統計學意義(P＞0.05)； 與本組治療前比較，各組治療後5天及10天疼痛各項評分明顯降低、面積明顯縮小(P＜0.05)；與本組治療後5天比較，各組治療後10天疼痛各項評分除中藥組燒灼感、西藥組自發疼痛及燒灼感外，其餘明顯降低、面積明顯縮小(P＜0.05)。中西藥組及中藥組治療後10天與西藥組比較，疼痛各項評分明顯降低、面積明顯縮小(P＜0.05)。中西藥組與中藥組治療後疼痛及面積各項同時間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。
3.2 各組患者不同時間臨床療效比較
結果見表1。
表 1 各組 ROU 患者不同時間臨床療效比較 [例]
6、12個月時各組總有效率明顯高於3 個月時(P＜0.05)。中西藥組及中藥組3個月、6個月、12個月時總有效率明顯高於同期西藥組 (P＜0.05)； 中西藥組與中藥組同期比較差異無統計學意義 (P＞0.05)。
3.3 不良反應
各組患者無明顯全身不良反應發生，中西藥組中2例出現輕度噁心、腹瀉； 中藥組中0 例出現輕度腹瀉； 西藥組中4 例出現輕度頭昏痛及腹瀉。以上患者均未行特殊處理，4～7天後自行緩解。