微流體系統的製備方法

2023-06-11 01:25:31

專利名稱：：微流體系統的製備方法
技術領域：
：本發明一般性地涉及微流體系統和所述系統在低成本襯底(例如紙、織造織物和非織造纖維素材料)上的製備。
背景技術：
：在紙以及其他織造纖維和非織造纖維且多孔表面上製造廉價微流體通道的概念已被成功證實。建立這類系統的目的是製備低成本的生物分析和指示裝置，其直接設想應用於檢測飲用水中的水性細菌和金屬離子，體液中某些特定蛋白質或生物標記物的存在(癌症測試)，人類或動物血液和尿樣中的葡萄糖和其他生物化學物質的水平。低成本紙基生物分析和環境分析裝置的研發迄今已允許快速和單步驟反應以檢測流體樣品中的分析物。哈佛大學由Whitesides引領的研究(參見Martinez，Α.W.，Phillips,S.Τ.，Butte,Μ.J.禾口ffhitesidesG.Μ.,"PatternedPaperasaplatformforInexpensive,Low-Volume，PortableBioassays」，Angew.Chem.Int.Ed.46,1318-1320(2007))近來已通過印刷傳統光刻膠聚合物(PMMA)的圖案而在紙上產生通道。紙提供毛細通道，而光刻膠聚合物形成限定通道的阻擋物。最近，哈佛團隊進一步開發了他們在紙中製造精細通道的光刻膠技術。他們使用噴墨印刷機在透明聚合物膜上印刷圖案，所述聚合物膜被用作光刻法的掩模，從而按照他們發表的方法在紙中產生光刻膠圖案(Martinez，Α.W.，Phillips,S.Τ.，Wiley,B.J.，Gupta,Μ.^Pffhitesides,G.Μ.LabonaChip,(2008)DOI:10.1039/b811135a)0這表明，可使用光刻膠阻擋方法在紙中產生精細微流體通道，並且這些通道具有與用其他襯底(例如矽晶片)製造的微流體通道相當的解析度。與使用這類光刻技術相關的問題在於當紙折皺或起皺時，其導致硬且脆的阻擋可能易於受損。在另一發表的論文中，哈佛團隊使用χ-y繪圖儀在紙表面上繪出通道(參見Bruzewicz,D.A.,Reches,M.禾口Whitesides,G.M.,『『Low-CostPrintingofPoly(dimethylsiloxane)BarrierstoDefineMicrochannelsinPaper",AnalChem.80,3387-3392(2008))。繪圖儀的筆用聚二甲基矽氧烷(PDMQ在己烷中的疏水溶液填充，並且產生數釐米長、通道寬為1釐米至2毫米的過多圖案。他們在紙表面上產生的第二種微通道系統克服了第一種微通道系統的主要缺點，即傳統光刻膠聚合物的硬且脆的阻擋材料。然而，他們的第二種系統具有差的通道解析度和清晰度(definition)，這是因為不能控制PDMS溶液在紙片中的滲透。鑑於潛在的健康相關問題，使用矽氧烷來限定微通道的壁也需要FDA批准。兩種製備方法都導致限定微通道外圍的物理阻擋。Abe^人(Abe,K；Suzuki,K；Citterio,D."Inkjet-printedmicrofluidicmultianalytechemicalsensingpaper",Anal.Chem.(2008)6928-6934)H^T^ffli^/JC聚合物(PQ溶液浸漬紙的方法。在聚合物物理覆蓋在纖維表面並且乾燥之後，他們使用微滴分配裝置傳遞溶劑液滴以從纖維表面溶解聚合物，從而通過恢復紙的親水性來形成微流體通道。這些作者還使用微滴分配裝置將化學敏感劑傳遞至它們的圖案中，以形成用於生物醫學檢測的功能裝置。在標題為MolecularTransferlithography的US7125639中，發明人CharlesDanielSchapeH分類號430/253,430/258)描述了將襯底圖案化的方法，包括如下步驟1)用光敏材料塗布阻擋物，幻將光敏材料暴露於輻射圖案，和幻將暴露的材料物理轉移至襯底。在PaulGClem等人的標題為Self-assembledmonolayersdirectpatterningofsurfaces的US6518168(提交日11/02/1998)中，一種用於產生沉積在表面上的材料的圖案的技術包括在表面上以某種圖案形成自組裝單層並且通過化學氣相沉積或通過溶膠-凝膠處理以與自組裝單層圖案互補的圖案將材料沉積在表面上。所述材料可以是金屬、金屬氧化物等。在BUTTE，Manish,J.等人的標題為MICR0FLUIDICDETECTOR的TO/2008/060449(申請日9-11/2007)中，提供了用於確定指示疾病狀況的分析物的製品和方法。在某些實施方案中，其中描述的製品和方法可用於定性或定量確定流體樣品中組分(例如特定類型的細胞)的存在。在一個特定的實施方案中，提供用於快速檢測T細胞的低成本微流體系統。所述微流體系統可在通道中使用固定抗體和粘附分子以捕獲來自流體樣品(例如少量血液)的T細胞。所捕獲的T細胞可使用T細胞受體(TCR)特異性抗體用金屬膠體(例如金納米粒子)標記，並且金屬銀可以催化沉澱至細胞上。所捕獲的T細胞的數量可被計算並且能指示患者的疾病狀況，例如重症聯合免疫缺陷或人類免疫缺陷病毒。這些專利申請和研究論文提出了使用多種材料(包括使用紙和其他非織造材料或多孔材料作為襯底)來製造微流體系統和裝置的方法。可以使用紙和其他非織造材料或多孔材料以分批操作製備微流體通道。然而，所有上述系統都使用無法容易地適用於低成本、高速工業製備的複雜且耗時的方法。此外，所有這些先前的系統都依賴於限定微流體通道的物理阻擋。本發明的一個目的是提供一種克服了現有技術方法的至少一個缺點的微流體系統的製備方法。
發明內容鑑於此，根據本發明的一個方面，提供一種在親水襯底表面上製備具有微流體通道的微流體系統的方法，該方法包括如下步驟a)疏水化襯底表面；b)定位限定襯底表面的掩模，所述掩模具有限定微流體通道的外圍的開放區域；和c)向通過掩模的開放區域所暴露的襯底表面區域施加輻射處理，所述暴露區域變得親水，因此形成所述微流體通道。根據本發明的另一個方面，提供一種根據上述方法製備的微流體系統。根據本發明的方法在襯底中提供親水疏水反差。與使用物理阻擋的現有技術方法不同，這使得襯底材料保持其原來的柔韌性。可以通過包括紙、織造織物和非織造材料的纖維素材料來提供親水襯底。紙產品可包括濾紙、辦公用紙、層析紙、薄紙(手巾、面巾、浴巾)、報紙、包裝紙、特種紙等。可以使用任何本領域已知的技術來控制或排布紙纖維的優先排列。可用任何常見技術(包括塗布、表面施膠、噴霧等)對紙進行表面處理。親水處理用以降低襯底表面的表面能。可選擇多種方法使表面/襯底疏水化。本發明的一個實施方案包括吸收或吸附溶解在揮發性溶劑中的疏水物質的溶液。疏水物質包括但不限於烷基乙烯酮二聚物(AKD)、烯基琥珀酸酐(ASA)、松香、膠乳、矽氧烷、含氟化學品、聚烯烴乳液、樹脂和脂肪酸、天然和合成蠟以及本領域已知的任何疏水物質。另一應用是通過疏水物質的氣相沉積。輻射處理用以顯著增加襯底表面的表面能，使得處理區域具有較大的水和水性液體潤溼性。隨後，多孔材料的液體潤溼性提供毛細驅動力並允許液體滲入由輻射處理產生的通道並且沿著該通道滲透。輻射處理可包括等離子體、電暈和其他輻射處理。微流體通道可優選為傳輸流體以並行分析不同檢測區域的圖案。典型的通道尺寸在10釐米至1毫米的長度和2釐米至100微米的寬度內變化。流體系統通常具有與原始襯底相同的剛性、機械性質和柔軟度。使用能夠提供應需的微流體通道圖案變化的高容量、高速和連續的印刷法來製備微流體系統也是有利的。鑑於此，根據本發明的又一個方面，提供一種在親水襯底表面上製備具有微流體通道的微流體系統的方法，該方法包括如下步驟在所述襯底表面上印刷疏水劑，從而在其上提供疏水/親水反差，以限定所述微流體通道的外圍邊緣。根據本發明的還一個方面，提供一種根據上述方法製備的微流體系統。疏水劑的印刷在微流體通道的外圍邊緣和通道自身之間提供疏水/親水反差。這與設法沿著微流體通道的外圍邊緣提供物理阻擋的現有技術印刷法不同。本發明的優點在於可實現低製備成本、高處理速度和超常的圖案精確度。在本發明的一個形式中，疏水化學品(蠟、聚合物、低聚物或分子)溶解在有機溶劑中並被印刷。在另一個形式中，疏水化學品的穩定水性乳液被印刷。所印刷的襯底可被進一步活化以通過分子重排(包括產生共價鍵)充分產生疏水性。特別感興趣的是造紙工業中使用的疏水材料，例如內部施膠劑(AKD、ASA、松香)和表面施膠劑(聚合物、膠乳)。本發明首次提出以高速度、低成本和高質量製備微流體系統的可能性。可能的製造排布包括全部串聯排列的1)退繞機，幻用於疏水阻擋的第一印刷站，3)紅外爐(用於活化)和4)重繞機。任選5)冷卻單元和6)用於活性系統(生物分子，反應系統)的第二印刷單元。應當選擇數碼印刷機(噴墨印刷機)，可以達到應需的圖案變化。本發明理想地適於製造用於健康或環境分析和控制的紙基診斷裝置。可使用單線或甚至是單一印刷機通過印刷製備全流體(completefluidic)。可以用疏水劑形成墨。第一選擇是將疏水劑溶解在有機溶劑中以使用常見技術印刷。第二選擇是將疏水劑乳化為穩定的水性墨。該後一選擇的優點在於不排放揮發性有機化合物(VOC)。在製備條件下應避免V0C，這是因為其重大的健康隱患和火災隱患。印刷之後可進一步活化疏水圖案以通過分子重排(包括產生共價鍵)充分產生疏水性。這通過老化、加熱、反應或輻射完成。該處理還將改善了圖案的耐久性。雖然所有疏水化合物均可用作墨，但是造紙工業中常見的內部和表面施膠劑由於其效力、低成本和低毒性而特別有吸引力。此外，它們滿足許多健康和安全需要。特別感興趣的是烷基乙烯酮二聚物(AKD)、烯基琥珀酸酐(ASA)、松香，以及用於表面施膠的膠乳和聚合物。使用接觸和非接觸印刷法和設備(例如凹版印刷、膠版印刷、絲網印刷、噴墨印刷等)可以在紙上印刷印刷液體以製備微流體系統和裝置。本申請中，申請人使用數碼噴墨印刷來說明紙上微流體系統的製備。與先前的物理阻擋製備方法相比，根據本發明的新製備方法使得能夠以商業規模和低成本製備紙基微流體裝置。親水-疏水反差的產生是比物理阻擋方法更簡單的限定紙中的液體滲透通道的方法。使用數碼印刷技術以在紙表面上選擇性地遞送纖維素疏水化學品從而形成親水-疏水反差具有某些其他優點。數碼印刷提供電子圖案變化，其允許在不同裝置的製備過程中快速改變。由於親水-疏水反差製備的理念可維持紙的原始柔韌性，所以其提供天然的抗彎曲性和耐摺疊性，這基本克服了用其他方法製備的裝置所經常遇到的差的抗彎曲性和耐摺疊性。這些特性對於個人護理裝置應用(例如尿布指示器應用)來說特別有吸引力。參考附圖便利地進一步描述本發明，所述附圖闡述了根據本發明的微流體系統的優選實施方案。本發明的其他實施方案也是可能的，因此，附圖的特性不應被理解為取代本發明的說明。在圖中圖1顯示了根據本發明的第一實施方案製備的單一微流體通道；圖2顯示了根據本發明的第一實施方案所製備的濾紙上的毛細通道圖案；圖3顯示了根據本發明的第一實施方案在雙層薄紙上製備的毛細通道圖案；圖4顯示了根據本發明的第一實施方案在廚房紙巾上製備的毛細通道圖案；圖5顯示了根據本發明的第一實施方案在複印紙上製備的毛細通道圖案；圖6顯示了根據本發明的第一實施方案在新聞印刷紙上製備的毛細通道圖案；圖7顯示了根據本發明的第二實施方案製備的印刷的微流體圖案；圖8和9顯示了根據本發明的第二實施方案使用臺式數碼噴墨印刷機在濾紙上印刷的不同微流體圖案；圖10顯示了根據本發明的第二實施方案所印刷的微流體圖案的抗彎曲性和耐摺疊性；和圖11和12顯示了根據本發明的第二實施方案所印刷的微流體通道和免疫組織化學染色酶的圖案。發明詳述參考以下的描述了本發明可能的不同利用的實施例來對本發明進行說明。然而，應當理解本發明並不限於這些實施例。實施例1在圖1所示的本發明的一個實施方案中，通過浸漬於溶解在庚烷中的AKD的溶液使濾紙疏水化並且使溶劑蒸發。在爐中在100°c下對經處理的紙進行30至50分鐘的熱處理。在第二步驟中，向紙襯底施用固體掩模並將該系統暴露於等離子體反應器(K1050X等離子體灰化機(QuorumEmitech，UK)，在12至50W的強度下達10至100秒)。等離子體處理在樣品上未留下可見標記，且樣品保持其原始柔軟度和柔韌性。經處理的通道變得可被水溶液潤溼並且允許所述溶液的毛細管運輸。可良好地控制通道的寬度。圖1顯示了在濾紙上用Imm寬的掩模處理的單通道，並且顯示了被水潤溼之前和之後的通道。經處理的通道可具有如圖2所示的任何幾何圖案。首先，圖案包括樣品配料區域(A)和一個或多個產生檢測井或反應井的通道(B)。其次，圖案包括與一個或多個檢測井或反應井連接的一個或多個樣品配料區域。在該實施例中，通過等離子體處理產生通過毛細通道與多個檢測井/反應井連接的一個樣品配料區域。向樣品配料區域加入幾滴水，水迅速且準確地傳遞至如圖2所示的待加入指示劑的所有的檢測井/反應井。實施例2在如圖3所示的本發明的第二實施方案中，在複合纖維素材料上形成微通道。與實施例1相似地處理雙層Kleenex傳統面巾紙。圖3表示Kleenex雙層薄紙上的液體填充的微通道。實施例3在如圖4所示的本發明的第三實施方案中，在層狀模壓的紙基片(paperbasesheet)上形成微通道。與實施例1相似地處理三層模壓紙巾(Kimberly-ClarkViva)。圖4表示三層Kimberly-ClarkViva紙巾上的液體填充的微通道。實施例4在如圖5所示的本發明的第四實施方案中，在包含納米和微米填料的非織造材料上產生微通道。反射複印紙(SOgsm)包含粒度通常為1至2微米的15%的碳酸鈣填料。反射複印紙被施膠且不需要疏水處理。如圖5所示，等離子體處理在複印紙上產生微通道圖案。實施例5在如圖6所示的本發明的第四實施方案中，在包含納米和微米填料、木質纖維素纖維和再生紙纖維的非織造材料上產生微通道。Norstar新聞紙(55gsm)包含>50%的再生纖維、木質纖維素纖維、粒度通常為1至2微米的碳酸鈣和粘土填料。等離子體處理在Norstar新聞紙上產生微通道圖案。餘下的實施例闡述了利用噴墨印刷技術來限定微流體通道的本發明的第二實施方案。實施例6使用烯基乙烯酮二聚物(液體AKD)來配製作為溶劑基和水基的印刷流體。可以選擇本領域已知的任何方法使表面/襯底疏水化。本發明的一個實施方案包括吸收或吸附溶解在揮發性溶劑中或以乳液形式懸浮的疏水物質的溶液。疏水物質包括但不限於AKD、ASA、松香、膠乳、矽氧烷、含氟化學品、聚烯烴乳液、樹脂和脂肪酸、天然和合成蠟以及本領域已知的任何疏水物質。使用AKD可溶於其中的溶劑配製溶劑基印刷流體。它們通常包括但不限於氯仿、二氯甲烷、甲苯、己烷、庚烷及其混合物。如果需要印刷圖案的可見性，也可以向印刷流體中加入溶劑可溶的染料。可以使用一種極性溶劑或極性溶劑的混合物與水配製水基印刷流體。這些溶劑包括但不限於丙酮、醇類和酯類。AKD可首先溶解於極性溶劑或極性溶劑的混合物中，然後再與水混合。疏水劑在印刷流體中的濃度為0.5%8%ν/ν。在該實施例中，使用數碼噴墨印刷法將印刷流體印刷至紙上。在Whatman#4濾紙上印刷微流體圖案。印刷流體顯示出對於紙片的良好滲透性並且快速乾燥。對印刷圖案進行高溫處理以固化AKD，以使其與纖維素反應並產生強疏水性。圖7顯示了印刷的微流體圖案，其中用所印刷的疏水區域限制液體滲透通道。實施例7在圖8和圖9所示的該實施例中，申請人顯示了使用印刷法以連續方式、大量、應需的圖案變化和非常低的成本來製備微流體系統。圖8顯示了在大的濾紙片上用臺式數碼噴墨印刷機印刷的不同的微流體圖案。噴墨印刷可在A4紙上以連續方式進行印刷。圖8和圖9顯示了不同的微流體圖案可被設計並形成頁面數據(page-data)。數碼噴墨印刷能以任何期望的順序並且以任何所需的量印刷不同的圖案。實施例8在如圖10所示的該實施例中，申請人顯示了通過在紙上印刷疏水劑所製備的微流體裝置能夠保持紙片的柔韌性並克服與Martinez等人的先前設計相關的問題(Angew.Chem.Int.Ed.46(2007)1318-1320)。圖10顯示了印刷的微流體圖案的抗彎曲性和耐摺疊性。弄皺所印刷的紙微流體圖案，但是在紙展開之後其仍舊運行良好。實施例9申請人:在圖11和12中顯示了可以使用印刷法來製備用於生物醫學測試的裝置。印刷法的獨特優點在於它們可將數種流體轉移至紙或其他非織造材料上，以形成由微流體系統和用於測試目的的生物醫學/化學試劑組成的圖案。現代印刷法能夠為待印刷至設計目的的微流體系統內的生物醫學/化學試劑提供精確的配準(registration)。因此，現代印刷法能夠以單一過程製備由微流體通道和生物醫學/化學檢測機制組成的裝置。圖11顯示了微流體通道的圖案，其中隨後印刷免疫組織化學染色酶(辣根過氧化物酶)。通過中心樣品配料位點將有色襯底(3，3』-二氨基聯苯胺四鹽酸鹽)引入微流體系統之後，其滲入通道中。獲得顏色變化，確認了印刷的免疫組織化學染色酶在印刷之後是活性的。圖12顯示了使微流體系統乾燥之後的顏色變化。權利要求1.一種在親水襯底表面上製備具有微流體通道的微流體系統的方法，所述方法包括如下步驟疏水化所述襯底表面；定位限定所述襯底表面的掩模，所述掩模具有限定所述微流體通道的外圍的開放區域；以及向通過所述掩模的開放區域暴露的所述襯底表面區域施加輻射處理，所述暴露區域變得親水，因此形成所述微流體通道。2.根據權利要求1所述的方法，其中所述親水襯底由包括選自紙、織造材料和非織造材料的纖維素材料形成。3.根據權利要求1或2所述的方法，其中使用包含溶解在揮發性溶劑中的疏水物質的溶液疏水化所述表面，所述疏水物質選自烷基乙烯酮二聚物(AKD)、烯基琥珀酸酐(ASA)、松香、膠乳、矽氧烷、含氟化學品、聚烯烴乳液、樹脂和脂肪酸、天然和合成蠟。4.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述輻射處理包括等離子體或電暈處理。5.一種通過如前述權利要求中任一項所述的方法製備的微流體系統。6.一種在親水襯底表面上製備具有微流體通道的微流體系統的方法，所述方法包括如下步驟在所述襯底表面上印刷疏水劑，從而在其上提供親水-疏水反差，以限定所述微流體通道的外圍邊緣。7.根據權利要求6所述的方法，其中所述疏水劑是溶解在溶劑中的疏水分子、低聚物或聚合物。8.根據權利要求6所述的方法，其中所述疏水劑是乳化或懸浮於水中形成水基墨的疏水分子、低聚物或聚合物。9.根據權利要求6所述的方法，其中所述疏水劑是內部施膠材料(AKD、ASA、松香、矽氧烷、含氟化學品、聚烯烴乳液、樹脂和脂肪酸、天然和合成蠟等)或表面施膠材料(苯乙烯馬來酸酐(SMA)、膠乳)。10.根據權利要求9所述的方法，其中所述疏水劑溶解在有機溶劑中或乳化。11.根據權利要求6所述的方法，還包括在印刷之後的活化步驟以活化所述疏水劑，包括與襯底形成共價鍵。12.根據權利要求11所述的方法，其中所述活化步驟包括老化、熱處理或輻射。13.根據權利要求6至12中任一項所述的方法，其中所述親水襯底由包括紙、織造材料和非織造材料的纖維素材料形成。14.根據權利要求6至12中任一項所述的方法，其中所述印刷是通過噴墨或其他接觸和非接觸法印刷應用進行的。15.一種通過如權利要求6至14中任一項所述的方法製備的微流體系統。全文摘要提供一種在親水襯底表面上製備具有微流體通道的微流體系統的方法，該方法包括如下步驟疏水化襯底表面；定位限定襯底表面的掩模，所述掩模具有限定微流體通道的外圍的開放區域；以及向通過掩模的開放區域所暴露的襯底表面區域施加輻射處理，所述暴露區域變得親水，因此形成所述微流體通道。文檔編號B81C1/00GK102119056SQ200980131402公開日2011年7月6日申請日期2009年7月10日優先權日2008年7月11日發明者吉爾·加尼爾,李煦,沈衛,田君飛,莫希杜什·薩馬德·卡恩申請人:莫納什大學