一種控制生脈注射液中間體質量的方法
2023-06-10 13:51:46 2
一種控制生脈注射液中間體質量的方法
【專利摘要】本發明提供了一種控制生脈注射液中間體質量的方法。本發明還提供了生脈注射液中間體的檢測方法。本發明發現，通過對上述各中間體進行質量控制後，只要中間體在其控制範圍內，所得成品均能夠符合注射液質量標準；因此，在生產過程中，按照本發明方法進行質量控制，能夠在前期及時排除生產中遇到的技術問題，避免了到成品才發現不合格而返工的缺陷，為注射液的順利生產提供了保障。
【專利說明】一種控制生脈注射液中間體質量的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種控制生脈注射液中間體質量的方法。
【背景技術】
[0002]生脈注射液，是由紅參100g、麥冬312g、五味子156g經提取純化製備得到的注射液，可益氣養陰，復脈固脫。用於氣陰兩虧，脈虛欲脫的心悸、氣短，四肢厥冷、汗出、脈欲絕及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克等具有上述證候者。
[0003]上述注射液製備方法如下:以上三味，將紅參切薄片或粉碎成，用90%以上乙醇浸潰後加熱回流提取4?5次，每次2小時；或連續回流提取6.5小時，合併提取液，冷藏，濾過，回收乙醇至每Iml含生藥0.3?0.4g，加適量活性炭，攪拌，濾液調pH值至近中性，靜置，濾液濃縮至稠膏狀，加入注射用水至200ml，攪勻，冷藏，濾過，加適當活性炭煮沸，濾過，濾液供配液用；五味子，必要時粉碎，用水蒸氣蒸餾法收集餾液150ml，冷藏，供配液用，藥渣加水煎煮兩次,每次40分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀,加入乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80 %，第二次使含醇量達85 %，調節pH值至近中性，冷藏，濾過，回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加入注射用水至150ml，攪勻，冷藏，濾過，加適量活性碳煮沸30分鐘，稍冷，過濾至澄明，供配液用；麥冬照五味子水液製備方法製成澄明的麥冬水溶液約200ml,供配液用。將上述紅參水液、五味子蒸餾液、五味子水液和麥冬水液，混合，加熱，靜置，濾過，即得生脈水沉精濾液，再加入3?5g聚山梨酯80，混合均勻，濾過，濾液加注射用水至1000ml，調節藥液pH值至7.5，濾過，灌封，滅菌，即得。
[0004]目前已有對生脈注射液成品的質量控制方法，如《生脈注射液修訂標準(草案)》，它要求對生脈注射液成品中的指紋圖譜、人參皂苷含量、五味子醇甲含量等進行了檢測及限量。為了使得注射液成品能夠滿足其限定標準，在注射液的製備過程中進行中間體的檢測及質量控制也十分必要。然而，由上述製備工藝可知，生脈注射液製備過程中涉及多個操作環節，若對每個中間體都進行檢測，則較為耗費資金和時間；但若是僅對部分中間體進行檢測，那麼為了保證成品質量，應該檢測哪些中間體？待檢中間體的質量限定又該如何選擇？
【發明內容】
[0005]基於上述問題，本發明的目的在於提供一種控制生脈注射液中間體質量的方法。本發明的另一目的在於提供生脈注射液中間體的檢測方法。
[0006]本發明提供了一種控制生脈注射液中間體質量的方法，其特徵在於:所述生脈注射液的中間體包括紅參醇提液、紅參水沉液、麥冬一次醇沉液、麥冬二次醇沉液、麥冬水沉過活性炭精製液、五味子一次醇沉液、五味子二次醇沉液、五味子水沉液、五味子水沉過活性炭精製液、五味子餾液、生脈水沉精濾液；
[0007]紅參醇提液中，總固體含量以生藥計應為12?28.5%，人參皂苷Rgl含量應為
1.5?2.5mg/lg生藥，人參皂苷Re含量應為0.9?1.5mg/lg生藥，人參皂苷Rbl含量應為2.6 ~3.9mg/lg 生藥；
[0008]紅參水沉液中，總固體含量以生藥計應為10~25% ；
[0009]麥冬一次醇沉液總固體含量以生藥計應為7.5~14.5%，麥冬二次醇沉液總固體含量以生藥計應為3~10.5%，麥冬水沉過活性炭精製液總固體含量以生藥計應為1.8~
9.5%。
[0010]五味子一次醇沉液中，總固體含量以生藥計應為5.5~12.5%，五味子醇甲含量應為 0.65 ~1.6mg/lg 生藥；
[0011]五味子二次醇沉液，總固體含量以生藥計應為3~8.5%，五味子醇甲含量應為
0.35 ~lmg/Ig 生藥；
[0012]五味子水沉液，總固體含量以生藥計應為2~6%,五味子醇甲含量應為0.25~
0.6mg/lg 生藥；
[0013]五味子水沉過活性炭精製液中，總固體含量以生藥計應為3~8%，五味子醇甲含量應為0.05~0.2mg/lg生藥；
[0014]五味子餾液的微生物限度< 50CFU/lml ；
[0015]生脈水沉精濾液中，總固體含量以生藥計為5~10%，五味子醇含量為0.05~`0.2mg/lg生藥，人參皂苷Rgl含量為1.3~2mg/lg生藥，人參皂苷Re含量為0.7~
1.2mg/lg生藥，人參皂苷Rbl含量為2~3.5mg/lg生藥，內毒素< 5EU/ml，細菌總數(80CFU/lml
[0016]進一步地,所述紅參醇提液或紅參水沉液的指紋圖譜與參麥注射液成品對照指紋圖譜的相似度不得低於0.90 ;所述參麥注射液成品對照指紋圖譜如圖2所示。
[0017]進一步地，所述生脈水沉精濾液的指紋圖譜與生脈注射液成品指紋圖譜的相似度不得低於0.85 ;所述生脈注射液成品指紋圖譜如圖4所示。
[0018]其中，紅參醇提液、紅參水沉液或生脈水沉精濾液中人參皂苷含量和指紋圖譜均採用HPLC進行檢測，其色譜條件如下:
[0019]色譜柱:十八烷基矽膠鍵合相色譜柱；
[0020]檢測波長為203nm ；
[0021]流動相:以乙腈為流動相A，以水為流動相B，按下表進行梯度洗脫，
[0022]
【權利要求】
1.一種控制生脈注射液中間體質量的方法，其特徵在於:所述生脈注射液的中間體包括紅參醇提液、紅參水沉液、麥冬一次醇沉液、麥冬二次醇沉液、麥冬水沉過活性炭精製液、五味子一次醇沉液、五味子二次醇沉液、五味子水沉液、五味子水沉過活性炭精製液、五味子餾液、生脈水沉精濾液； 紅參醇提液中，總固體含量以生藥計應為12~28.5%，人參皂苷Rgl含量應為1.5~2.5mg/lg生藥，人參皂苷Re含量應為0.9~1.5mg/lg生藥，人參皂苷Rbl含量應為2.6~3.9mg/lg 生藥； 紅參水沉液中，總固體含量以生藥計應為10~25% ； 麥冬一次醇沉液總固體含量以生藥計應為7.5~14.5%，麥冬二次醇沉液總固體含量以生藥計應為3~10.5%，麥冬水沉過活性炭精製液總固體含量以生藥計應為1.8~9.5%。 五味子一次醇沉液中，總固體含量以生藥計應為5.5~12.5%，五味子醇甲含量應為0.65 ~1.6mg/lg 生藥； 五味子二次醇沉液,總固體含量以生藥計應為3~8.5%,五味子醇甲含量應為0.35~lmg/Ig 生藥； 五味子水沉液，總固體含量以生藥計應為2~6%,五味子醇甲含量應為0.25~0.6mg/lg 生藥； 五味子水沉過活性炭精製液中，總固體含量以生藥計應為3~8%，五味子醇甲含量應為 0.05 ~0.2mg/lg 生藥； 五味子餾液的微生物限度< 50CFU/lml ； 生脈水沉精濾液中，總固體含量以生藥計為5~10%，五味子醇含量為0.05~0.2mg/lg生藥，人參皂苷Rgl含量為1.3~2mg/lg生藥，人參皂苷Re含量為0.7~1.2mg/lg生藥，人參皂苷Rbl含量為2~3.5mg/lg生藥，內毒素< 5EU/ml，細菌總數(80CFU/lml。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於:所述紅參醇提液或紅參水沉液的指紋圖譜與參麥注射液成品對照指紋圖譜的相似度不得低於0.90 ;所述參麥注射液成品對照指紋圖譜如圖2所示。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於:所述生脈水沉精濾液的指紋圖譜與生脈注射液成品指紋圖譜的相似度不得低於0.85 ;所述生脈注射液成品指紋圖譜如圖4所示。
4.根據權利要求2或3所述的方法，其特徵在於:紅參醇提液、紅參水沉液或生脈水沉精濾液中人參皂苷含量和指紋圖譜均採用HPLC進行檢測，其色譜條件如下: 色譜柱:十八烷基矽膠鍵合相色譜柱； 檢測波長為203nm ； 流動相:以乙腈為流動相A，以水為流動相B，按下表進行梯度洗脫，
5.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於:色譜柱為Waterssymmetry shield?RP18，4.6mmX 250mm, 5.0 μ m。
6.根據權利要求4或5所述的方法，其特徵在於:所述紅參醇提液的HPLC檢測過程中，對照品溶液和供試品溶液的製備方法如下: 對照品溶液的製備:精密量取人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1對照品適量，加20%乙腈製成每Iml分別含0.lmg、0.08mg和0.2mg的混合溶液，即得； 供試品溶液的製備:精密吸取待測中間體適量，蒸乾，殘渣加水溶解製成每Iml相當於0.1g藥材的溶液，搖勻，即得。
7.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於:總固體含量的檢測方法如下: 精密量取待檢液10ml，置已恆重的蒸發皿中，於水浴上蒸乾後，在105°C乾燥3小時，移置乾燥器中冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，計算即得。
8.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於:五味子醇甲的含量是通過HPLC檢測的，色譜條件如下: 色譜柱:十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑； 流動相:甲醇:水=65:35 ； 檢測波長為250nm。
9.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於:所述五味子醇甲的HPLC檢測方法中，對照品溶液和供試品溶液的製備方法如下: 對照品溶液的製備；取五味子醇甲對照品5mg，精密稱定，置50ml量瓶中，用甲醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，即得，濃度為每Iml含五味子甲醇0.1mg ； 供試品溶液的製備:精密吸取待測中間體適量，蒸乾，殘渣加水溶解製成每Iml相當於0.15g藥材的溶液，搖勻，即得。
10.生脈注射液中間體的檢測方法，其特徵在於:它包括如下操作步驟: (I)人參皂苷的含量檢測採用HPLC進行，其色譜條件如下: 色譜柱:十八烷基矽膠鍵合相色譜柱； 檢測波長為203nm ； 流動相:以乙腈為流動相A，以水為流動相B，按下表進行梯度洗脫，
【文檔編號】G01N30/88GK103529154SQ201310450336
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月27日 優先權日:2013年9月27日
【發明者】劉婭, 姚喆, 毛潔, 詹祥靜, 郜寧 申請人:四川川大華西藥業股份有限公司