一種雌二醇透皮噴霧劑及其製備方法
2023-06-10 13:49:11 1
專利名稱：一種雌二醇透皮噴霧劑及其製備方法
一種雌二醇透皮噴霧劑及其製備方法
背景技術：
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種雌二醇透皮噴霧劑及其製備方法。
背景技術：
雌二醇是內源性雌激素，主要的臨床應用有改善更年期症狀(治療更年期綜 合症)、降低缺血性心血管疾病的危險性和病死率、預防早老性痴呆即阿爾茲海默病、防 治骨質疏鬆症等。目前，雌二醇最常用的給藥方法是口服、陰道給藥和經皮給藥。口服的給藥方 法，由於存在肝首過效應，雌二醇的口服生物利用度很低，半衰期為1.7h;且雌二醇會 影響肝內蛋白質的代謝，可能導致膽囊炎等疾病， 存在較大的副作用。陰道給藥方式會 對患者產生子宮放大反應的副作用，且患者適應性差。理想的經皮給藥方式候選藥物的分子量應在500以下，熔點小於200°C，在水和 油中均有一定的溶解度，飽和水溶液的pH在5 9之間。由於皮膚對外界物質的屏障作 用，候選藥物的日給藥劑量一般小於50mg/天。另外，生物半衰期短(<5h)、首過效 應大、分布容積小的藥物，製成經皮給藥製劑可以避免首過效應，延長藥物作用時間， 減少血藥濃度波動。雌二醇的理化性質符合經皮給藥候選藥物的要求。雌二醇經皮給藥不但可以達到與口服給藥一樣好的效果，而且能避免肝臟首過 效應和血藥濃度的波動，同時，胃腸道的副反應也更少。雌二醇的經皮給藥已廣泛用於 絕經後潮紅、盜汗等症狀的治療，同時，也用於心血管疾病、骨質疏鬆和卵巢功能退化 的預防。目前，雌二醇的經皮給藥製劑有貼劑、乳膏和凝膠等。雌二醇的經皮給藥貼 劑含有活性物質雌二醇和一些促透劑或其他活性物質，並具有對活性物質和溼氣不滲 透的背層、含活性物質的基質層以及保護層的層狀結構。市場上在售的雌二醇貼劑 有伊爾、得美素(Dermestril)、松奇(Fem 7)、歐適可(Oesclim)、康美華(Climara)， 國外市場還有 Esclim、Estraderm TTS 、Alora 、MENOSTAR、Vivelle-Dot 等。申 請號為CN95194678.1、CN99808853.6、CN95197296.0的中國專利申請以及中國專利 ZL95194677.3、ZL95111587.1、ZL99808852.8、ZL94192007.0 和 ZL01819090.1 中公開了 不同的雌二醇貼劑，這些雌二醇貼劑都具有基本層狀結構，但它們又各自具有不同的特 點。市場上在售的凝膠商品有雌二醇凝膠、愛斯妥(Estr0Gel)，國外市場還有Elestrin、 Divigel 。貼劑給藥存在著皮膚刺激性和粘貼性能的問題，乳膏和凝膠等半固體製劑不 能準確地決定給藥劑量，容易因摩擦而去除，不僅影響透皮效果，而且汙染衣物，患者 順應性差，存在著技術缺陷。美國食品和藥物管理局(FDA)批准維瓦士(VIVUS)公司的雌二醇定量透皮噴霧 劑伊伐米特(EvaMist)上市，用於治療絕經後婦女中度至嚴重的血管舒縮症狀。此透皮 噴霧劑由雌二醇、揮發性溶媒乙醇和水楊酸乙基己酯組成，但存在著藥效持久性相對較 差的技術問題。
發明內容
本發明提供了一種具有持續穩定的血藥濃度的雌二醇透皮噴霧劑，該藥劑以噴 霧的形式給藥於皮膚，溶劑揮發後形成均一的聚合物薄膜，藥物以分子的形式分散在薄 膜中，不但提高了藥物經皮滲透的效果，而且患者順應性好。本發明還提供了一種雌二醇透皮噴霧劑的製備方法，該製備方法簡單，可操作 性強，工藝條件要求不高，簡單易行，易於工業化生產。一種雌二醇透皮噴霧劑，由以下重量百分比的原料組成雌二醇0.1% 10%;聚合物0.5% 10% ；促滲劑 0 20%;增塑劑 0 10%;溶劑 餘量。為了達到更好的發明效果，優選所述的雌二醇透皮噴霧劑，由以下重量百分比 的原料組成雌二醇0.2% 6%;聚合物 2% 8%;促滲劑 0 5%;增塑劑 0 1%;溶劑 餘量。為了達到雌二醇透皮噴霧劑持續穩定給藥的目的，需要加入能形成薄膜的聚合 物，所述的聚合物優選為甲基丙烯酸酯共聚物、乙烯吡咯烷酮共聚物、纖維素衍生物中 的一種或多種，具體使用時可根據這些聚合物理化性質通過溶劑調節其在雌二醇透皮噴 霧劑中的濃度，以使雌二醇透皮噴霧劑在使用時的成膜速度和成膜性狀良好。所述的甲基丙烯酸酯共聚物優選為丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/甲 基丙烯酸甲酯聚合物(如尤特奇ElOO (Eudragit ElOO))、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯 /甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物(如尤特奇RSPO(Eudragit RS PO)、尤特奇RL PO (Eudragit RL PO))、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯聚合物(如尤特奇SlOO (Eudragit SlOO))、腸溶型I號樹脂、腸溶型II號樹脂、腸溶型III號樹脂中的一種或多種。所述的乙烯吡咯烷酮共聚物優選為乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物(如 Plasdone S630)、乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯共聚物(如Agrimer VA64)、聚乙烯基吡咯烷酮 K30 (PVP K30)中的一種或多種。所述的纖維素衍生物優選為羥丙基纖維素，所述的羥丙基纖維素可選用低取代 羥丙基纖維素(L-HPC)、Klucel EF> Klucel MF、Klucel GF等中的一種或多種(Klucel為
羥丙基纖維素的商品名)。所述的聚合物在噴霧劑給藥於皮膚後，溶劑揮發後形成均一的聚合物薄膜，使 藥物分子均勻分散在薄膜中，使得藥劑具有持久穩定的血藥濃度。為了進一 步改善雌二醇透皮噴霧劑的性能，可以在雌二醇透皮噴霧劑中加入促 滲劑，以增加雌二醇透皮速率，所述的促滲劑優選為飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸酯、不飽和脂肪酸酯、月桂氮蘋酮(即氮酮)、醇、萜烯中的一種或多種。更優選 地，促滲劑為月桂氮蘋酮、吐溫20、油酸、薄荷醇(又名薄荷腦)、肉豆蔻醯異丙酯中的 一種或多種。所述的增塑劑優選為檸檬酸三乙酯、檸檬酸丁酯、聚山梨酯80、醋酸三甘酯中 的一種或多種。它們可以使聚合物形成的薄膜有一定的柔軟性，有利於粘附於皮膚上。所述的溶劑選用藥用級溶劑，優選為乙醇、丙二醇、異丙醇中的一種或多種， 它們可以溶解噴霧劑中的各種組分，形成均一的液體，其中乙醇具有較低的沸點容易揮 發，丙二醇和異丙醇既可起到溶劑的作用也可起到增塑劑的作用。所述的雌二醇透皮噴霧劑的製備方法，包括以下步驟以重量百分比計，取0.1% 10%雌二醇、0.5% 10%聚合物、0 20%促滲 齊U、ο ιο%增塑劑和餘量的溶劑混合均勻後形成溶液，裝於噴霧裝置中，得到雌二醇 透皮噴霧劑。本發明的有益效果是相對於現有的藥貼劑、乳膏等其他的經皮給藥方式，本發明雌二醇透皮噴霧 齊U，以噴霧的形式給藥於皮膚，溶劑揮發後形成均一的聚合物薄膜，藥物以分子的形式 分散在薄膜中，雌二醇通過噴霧經皮滲透途徑給藥，能夠延長藥物作用時間，維持穩定 的血藥濃度，減少藥物的副作用。本發明雌二醇透皮噴霧劑，用月桂氮蘋酮、油酸或肉豆蔻酸異丙酯等為促滲 齊U，增加了雌二醇的透皮速率，使雌二醇能有效地滲入體內，以使雌二醇發揮藥效，保 證藥劑的高效、快速。本發明雌二醇透皮噴霧劑，其選擇的原料組成和配比合理，刺激性小，副作用 少，患者順應性好。本發明雌二醇透皮噴霧劑裝於噴霧裝置內可直接使用，使用方便、簡單，並可 根據需要，自由的調整用藥量。
圖1是本發明實施例20製備的雌二醇透皮噴霧劑、市場上在售雌二醇貼劑和雌 二醇凝膠劑的經皮滲透曲線；其中，■代表雌二醇透皮噴霧劑； 代表雌二醇貼劑；Δ 代表雌二醇凝膠。
具體實施例方式本發明通過以下的實施例做進一步闡述。除非另有說明，所述的百分比均為重
量百分比。實施例1 13按下表稱取雌二醇、聚合物、增塑劑和促滲劑，加乙醇溶解至10g，裝於定量噴 霧裝置內，製得雌二醇透皮噴霧劑。將製得的雌二醇透皮噴霧劑噴霧於玻璃板上，觀察是否能夠形成噴霧、成膜速 度和所成膜的性狀。表1噴霧劑的處方組成及成膜性能
權利要求
1.一種雌二醇透皮噴霧劑，由以下重量百分比的原料組成 雌二醇 0.1% 10%;聚合物 0.5% 10% ； 促滲劑 0 20%; 增塑劑 0 10% ； 溶劑 餘量。
2.根據權利要求1所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特徵在於，所述的雌二醇透皮噴霧 劑，由以下重量百分比的原料組成雌二醇 0.2% 6%; 聚合物 2% 8%; 促滲劑 0 5%; 增塑劑 0 1%; 溶劑 餘量。
3.根據權利要求1或2所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特徵在於，所述的聚合物為甲基 丙烯酸酯共聚物、乙烯吡咯烷酮共聚物、纖維素衍生物中的一種或多種。
4.根據權利要求3所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特徵在於，所述的甲基丙烯酸酯共 聚物為丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物、丙烯酸乙酯/甲 基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯聚合 物、腸溶型I號樹脂、腸溶型II號樹脂、腸溶型III號樹脂中的一種或多種；所述的乙烯吡咯烷酮共聚物為乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物、乙烯吡咯烷酮/ 醋酸乙烯共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮K30中的一種或多種； 所述的纖維素衍生物為羥丙基纖維素。
5.根據權利要求1或2所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特徵在於，所述的促滲劑為飽和 脂肪酸、不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸酯、不飽和脂肪酸酯、月桂氮蘋酮、醇、萜烯中的 一種或多種。
6.根據權利要求5所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特徵在於，所述的促滲劑為月桂氮蘋 酮、吐溫20、油酸、薄荷醇、肉豆蔻醯異丙酯中的一種或多種。
7.根據權利要求1或2所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特徵在於，所述的增塑劑為檸檬 酸三乙酯、檸檬酸丁酯、聚山梨酯80、醋酸三甘酯中的一種或多種。
8.根據權利要求1或2所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特徵在於，所述的溶劑為乙醇、 丙二醇、異丙醇中的一種或多種。
9.根據權利要求2所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特徵在於，所述的雌二醇透皮噴霧 劑，由以下重量百分比的原料組成雌二醇 0.1% ； 尤特奇RSPO 5% ； 月桂氮蘋酮5% ；乙醇 餘量。
10.根據據權利要求1所述的雌二醇透皮噴霧劑的製備方法，包括以下步驟以重量百分比計，取0.1% 10%雌二醇、0.5% 10%聚合物、0 20%促滲劑、 0 10%增塑劑和餘量的溶劑混合均勻後形成溶液，裝於噴霧裝置中，得到雌二醇透皮 噴霧劑。
全文摘要
本發明公開了一種雌二醇透皮噴霧劑，由以下重量百分比原料組成0.1％～10％雌二醇；0.5％～10％聚合物；0～20％促滲劑；0～10％增塑劑；餘量為溶劑。本發明的雌二醇透皮噴霧劑以噴霧的形式給藥於皮膚，溶劑揮發後形成均一的聚合物薄膜，藥物以分子的形式分散在薄膜中，不但提高藥物經皮滲透的效果，具有持續穩定的血藥濃度，而且患者順應性好。雌二醇透皮噴霧劑裝於噴霧裝置內可直接使用，使用方便、簡單，並可根據需要，自由的調整用藥量。本發明還公開了雌二醇透皮噴霧劑的製備方法，可操作性強，工藝條件要求不高，簡單易行，易於工業化生產。
文檔編號A61P15/00GK102018671SQ201110001018
公開日2011年4月20日 申請日期2011年1月5日 優先權日2011年1月5日
發明者俞振偉, 梁文權, 梁漪 申請人:浙江大學