咪唑的製備的製作方法

2023-06-10 11:56:41

專利名稱：咪唑的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備咪唑的新方法。更具體的，本發明涉及用α，α-二滷代醛化合物、醛化合物與氨水之間的縮合反應製備咪唑的新方法。
通過本發明的方法得到的咪唑衍生物可用作製備藥物及農業化學品等等的有用的起始原料。
用作藥物及農業化學品起始物的咪唑的製備方法已在下述出版物中描敘a)R.Weidenhagen，_等，Ber.，68 1953(1935);
b)W.Longenback，等_，Ann.，585 68(1954);
c)K.Bodendorf，_等_.，Arch.Pharm.，298 293(1965);
d)M.L.Scheinbaum，_等_.，Tetrahedron Lett.，2205(1971);
然而，上述出版物中所述的方法具有多種弊端。例如，上面的反應(a)和(b)需要使用含有重金屬的Cu(OAc)2以及有害氣體硫化氫，因此反應對於實驗室工作人員是危險的。反應(c)經常需要經過繁瑣的步驟製備作為起始物質的酮醛肟(Ketoaldoxime)，而在反應(d)中，四氟硼酸亞硝鎓是昂貴的。
如上所述，以前已知的方法有一些缺點，因此需要研究一種克服了上述缺點的製備咪唑的新方法。
本發明涉及一種製備咪唑的方法，包括在室溫或升高的溫度下使α，α-二滷代醛化合物、醛化合物與氨水進行縮合。
具體的說，本發明涉及製備式(Ⅰ)的咪唑衍生物的方法
該方法包括式使(Ⅱ)的α，α-二滷代醛
式R2-CHO的醛化合物和氨水進行縮合;
其中X為滷素;
R1為(1)氫;
(2)烷基;
(3)式Y-(CH2)m-的滷代烷基，其中Y是氯或溴，m為2-6的整數;
(4)式R3-O-(CH2)n-的醯氧烷基，其中n為2-6的整數，而R3為醯基;
(5)式NC-(CH2)p-的氰基烷基，其中p為1-6的整數;
(6)環烷基;
(7)式R4-S-(CH2)q-的基團，其中R4是低級烷基或苯基，而q是1-5的整數;
(8)式CF3-(CH2)r-的基團，其中r是0-5的整數;
(9)下式基團
其中s是1-5的整數;
(10)下式的芳烷基基因
其中W和Z各自為氫、滷素、烷基、烷氧基、乙醯基氨基、氰基或硝基，或基團-COOR5，其中R5為低級烷基，或者W和Z一起形成亞烷基二氧基，而t是1-5的整數;或(11)下式的芳基基團
其中W和Z的定義同上;
R2與R1定義相同或R2表示選自下列一組的基團
其中R6為氫、低級烷基、烷氧基或苯基，而u是1-5的整數。
在說明書中，術語「烷基」指直鏈或支鏈C1-C10烷基或C3-C6環烷基-(C1-C5)烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等烷基基團。術語「醯氧基烷基」中的「醯基」指C2-C7脂族醯基如乙醯基、丙醯基、丁醯基，和C7-C11芳基羰基如苄基羰基、甲苯基羰基等。「環烷基」指C3-C6環烷基如環丙基、環丁基、環戌基及環己基。「低級烷基」指的是直鏈或支鏈的C1-C6烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
術語「烷氧基」指C1-C6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。術語「滷素」指氯、溴、碘或氟。術語「亞烷基二氧基」指C1-C4亞烷基二氧基如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等。
上述縮合反應可在惰性有機溶劑中進行。惰性有機溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯等。另外，所需的咪唑也可通過α，α-二滷代醛化合物和醛化合物的縮醛在氯化銨存在下與氨水反應而製得。起始物α，α-二滷代醛化合物可按照已出版文獻如 N.Schamp等，Synthesis，455(1995)，N.Schamp等，Bull.Soc.Chim.Belg.，89，441(1980)，F.Bellesia等，J.Chem.Research(s)，16(1983)，及R.G.Pews等，Synth.Commun.，15，977(1985)中的方法合成。
本發明的方法克服了前述的缺點，並且本發明提供了製備咪唑的簡單方法。本發明的方法在製備2，4-二取代咪唑時是特別優異的。2，4-二取代咪唑被用作製備藥物的起始物，特別是有希望用作抗-HIV劑的起始物。
下面提供的實施例進一步說明本發明的方法。這些實施例只是代表性的，並不在任何方面限制本發明的範圍。
實施例14-異丙基-2-甲基咪唑3.10g 2，2-二氯異戊醛和1.76g乙醛組成的混合物在冰水中冷卻，向混合物中加入27ml濃氨水，然後將所得的混合物於室溫攪拌66小時。產物用二氯甲烷提取，提取物用水洗滌並用無水硫酸鎂乾燥。蒸去溶劑得到2.52g粗品，將其溶於10ml異丙醇中。向所得的溶液中加入10ml 1.80g草酸的異丙醇溶液沉澱結晶。粗結晶(3.72g)用甲醇/異丙醇重結晶得到3.50g晶體(產率82%)。
Mp161-162℃元素分析 (C7H12N2·C2H2O4)理論值C，50.46;H，6.59;N，13.08(%)實測值C，50.20;H，6.61;N，13.29(%)H-NMR(CDCl3)[游離鹼]δ7.8(1H，br NH)，6.60(1H，m，C5-H)，2.89(1H，m，J＝7Hz，CH(Me)2).2.37(3H，s，C2-CH3)，1.24(6H，d，J＝7Hz，CH(Me)2).
實施例22-苯基-4-正丙基咪唑1.55g 2，2-二氯異戊醛、1.27g苯甲醛及8ml乙腈組成的混合物在冰水中冷卻，向混合物中加13.5ml濃氨水，然後將所得的混合物於室溫攪拌66小時。產物用二氯甲烷提取，提取物用水洗滌並用無水硫酸鎂乾燥。蒸發後得到粗品。粗品用30g矽膠色譜分離，汙染物可用5%乙腈/二氯甲烷洗脫除去。收集經50%乙腈/二氯甲烷洗脫的餾份。收集的餾份經蒸發得到1.24g殘留物，用二氯甲烷/乙醚重結晶得到0.947g晶體(產率51%)Mp155-156℃元素分析 (C12H14N2)理論值C，77.38;H，7.58;N，15.04(%)實測值C，77.57;H，7.79;N，15.00(%)H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.86(5H，m，Ph)，6.84(1H，s，C5-H)，7.7(1H，br NH)，2.58(2H，t，J＝7Hz CH2CH2CH3)，1.65(2H，m，J＝7Hz，CH2CH2CH3)，0.93(3H，t，J＝7Hz，CH2CH2CH3).
實施例34-苄基-2-甲基咪唑2.03g 苯基-2，2-二氯代3-丙醛、0.88g乙醛及10ml乙腈組成的混合物在冰水中冷卻，向混合物中加13.5ml濃氨水，並將所得的混合物於室溫下攪拌66小時。然後，混合物於60℃油浴上再攪拌3小時。真空蒸除溶劑乙腈得油，將其溶在乙醚中，所得的溶液用稀鹽酸提取，含水提取液加氨水使之呈鹼性，然後溶液用二氯甲烷提取，提取液用水洗滌並用無水硫酸鎂乾燥並蒸發。粗殘留物用30g氧化鋁層析，這樣汙染物可通過二氯甲烷洗脫而除去。收集經乙酸乙酯洗脫的餾份。收集的餾份經蒸發得到1.04g殘留物，將其溶於10ml異丙醇中。向該溶液加入544mg草酸的5ml異丙醇溶液沉澱出1.38g晶體(產率53%)Mp162-163℃元素分析 (C11H12N2·C2H2O4)理論值C，59.53;H，5.38;N，10.68(%)實測值C，59.28;H，5.43;N，10.61(%)H-NMR(CDCl3)[游離鹼]δ7.14(5H，m，Ph)，6.55(1H，s，C5-H).5.53(1H，br，NH)，3.88(3H，s，C2-CH3).
實施例4-16按照前面所述的方法可以製備多種咪唑。反應條件及所得化合物的數據列於下表1中。
實施例174-正丁基咪唑
1.69g 2，2-二氯正己醛及1.62g 37%甲醛水溶液組成的混合物在冰水中冷卻，向混合物中加入1.35g濃氨水，然後混合物於室溫下攪拌22.5小時。產物用二氯甲烷提取，提取物用水洗滌並用無水硫酸鎂乾燥和蒸發後得到1.26g粗產品，將其溶入5ml異丙醇。向此溶液中加入5ml 0.9g草酸的異丙醇溶液以沉澱結晶。粗結晶(1.49g)用甲醇/異丙醇重結晶得到1.39g草酸鹽(mp182-184℃)。
用碳酸氫鈉水溶液使上述草酸鹽的水溶液呈鹼性，該溶液用二氯甲烷萃取、用水洗滌、並用無水碳酸鉀乾燥和蒸發後得到0.907g標題化合物(產率73.0%)白色結晶。
Mp42-45℃1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H，br，NH)，7.55(1H，s，C2-H).6.78(1H，s，C5-H)2.61(2H，t，J＝8Hz，-CH2-)，1.37 and 1.63′(4H，m，-CH2-)，0.92(3H，t，J＝7Hz，CH3).
權利要求
1.製備式(Ⅰ)咪唑的方法
其中R1為(1)氫；(2)烷基；(3)式Y-(CH2)m-的滷代烷基，其中Y是氯或溴，以及m為2-6的整數；(4)式R3-O-(CH2)n-的醯氧烷基，其中n是2-6的整數及R3為醯基；(5)式NC-(CH2)p-的氰基烷基，其中p為1-6的整數；(6)環烷基；(7)式R4-S-(CH2)q-的基團，其中R4是低級烷基或苯基，而q是1-5的整數；(8)式CF3-(CH2)r-的基團，其中r是0-5的整數；(9)下式基團
其中s是1-5的整數；(10)下式的芳烷基基團
其中W和Z各自為氫、滷素、烷基、烷氧基、乙醯基氨基、氰基或硝基，或基團-COOR5，其中R5為低級烷基，或者W和Z一起形成亞烷基二氧基，而t是1-5的整數；或(11)下式的芳基基團
其中W和Z的定義同上；R2與R1定義相同或R2表示選自下列一組的基團
其中R6為氫、低級烷基、烷氧基或苯基，以及u是1-5的整數，該方法包括使式(Ⅱ)的α，α-二滷代醛化合物
其中R1定義如上，而X為滷素，式R2CHO化合物，其中R2定義如上，與氨水進行縮合反應。
2.根據權利要求1的方法，其中R1和R2各自為烷基。
3.根據權利要求2的方法，其中R1和R2各自為甲基、乙基或丙基。
4.根據權利要求1的方法，其中R1是烷基而R2為氫。
全文摘要
本發明涉及用作藥物及農業化學品的咪唑的製備方法。更具體的，本發明涉及製備式(I)咪唑的方法。該方法包括式(II)的α，α-二滷化醛化合物。式R
文檔編號C07D409/04GK1091130SQ9311811
公開日1994年8月24日 申請日期1993年8月18日 優先權日1992年8月18日
發明者高田進, 足立誠 申請人:鹽野義製藥株式會社