一種外用止痛藥物及其製備方法
2023-06-10 23:51:51 2
專利名稱：一種外用止痛藥物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於中藥領域，更具體地說，本發明涉及一種外用止痛藥物及其製備方法。
背景技術：
疼痛是臨床最常見的症狀之一，常常困擾和折磨著患者，嚴重影響患者的正常生活。為使疼痛得以緩解，通常採用內服、注射西藥或使用外用止痛藥物等途徑解決。現有西藥常通過麻醉止痛(如嗎啡、可待因、鹽酸哌替啶、美沙酮等)、解熱消炎鎮痛(如阿匹林、布洛芬等)、抗焦慮止痛(如苯二氮卓類等)等途徑達到止痛，病人用藥不方便，均存在不同程度的不良反應，可能產生成癮性和依賴性，且僅是暫時緩解臨床症狀的一種方法，而現有中藥止痛藥以湯藥和膏劑為主，療效較好的製劑很少見。本發明依據傳統中醫理論，科學組方，通過活血化瘀、祛風除溼而達到止痛的目的，外用無毒副作用，有效彌補了現有止痛藥物的不足。
發明內容
本發明的目的在於針對現有技術的不足，提供一種更為有效的外用止痛藥。
本發明的另一個目的是提供所述的外用止痛藥的製備方法。
本發明的解決方案是基於祖國醫學對疼痛的機理和治療原則而提出的。根據中醫理論，疼痛常因患者體內某部之氣機受阻，絡道閉塞，營衛不暢所致。凡外來邪氣浸入人體，客於肌膚或滯留於經絡；或由跌扑閃挫，外傷血瘀；或由五志過極，七情內擾，以及痰溼凝聚等因素導致氣機鬱滯或鬱結，皆可令人體絡道阻塞，血運不暢，從而引發疼痛。《黃帝內經》曰「通則不痛，痛則不痛」。因此，疼痛的治療原則應以「通」為要，即運用行氣，活血，通絡等法，使經絡氣血得以流通而緩解疼痛。
本發明的目的通過下述技術方案予以實現。
☆除非另有說明，本發明中所採用的百分數均為重量百分數。
本發明提供了一種外用止痛藥，該藥物選擇草烏、雪上一枝蒿、八角楓、歪葉藍、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補進行組合的，將這些藥物組合使得各藥物功效產生協同作用，從而能夠有效的治療疼痛。其中草烏及雪上一枝蒿外擦具有顯著的鎮痛、活血和改善局部微循環的作用；輔以八角楓為局部肌肉鬆弛劑，可散瘀止痛，有助於鎮痛藥在局部的通透吸收作用；歪葉藍祛風鎮痛；三七散瘀消腫，止血活血；棉大戟消腫止血，有利於創傷組織的癒合；黑骨頭舒筋活絡，消炎止痛；骨碎補續傷鎮痛；數藥相伍用，可增強草烏及雪上一枝蒿的鎮痛效果。
為了達到更好的療效，本發明藥物還與黃藤、四塊瓦、大血藤、紅花組合。黃藤清熱解毒，局部消炎效果顯著，配伍黃藤以提高本發明藥物的抗外傷感染功效；四塊瓦祛瘀消腫，接骨止血；大血藤祛風活血，清熱解毒；紅花活血祛瘀，止痛；諸藥配合，加強了消腫和鎮痛的效力。
為了獲得最佳療效，本發明藥物在上述藥物的基礎之上還可以加入冰片(C10H18O)。這時因為冰片性味辛、苦，微寒。歸心、脾、肺經。開竅醒神，清熱止痛。它既可佐制諸藥大熱之弊，又可引藥透達孔竅肌膚。將這13味藥進行組合，消腫和鎮痛的療效最佳。
本發明藥物組分的用量是經大量摸索總結得出的，各組分用量為在下述重量份範圍都具有較好療效草烏60～100份、雪上一枝蒿20～60份、八角楓10～40份、歪葉藍20～70份、三七10～40份、綿大戟20～70份、黑骨頭20～60份、骨碎補20～60份。
優選為草烏84份、雪上一枝蒿44份、八角楓20份、歪葉藍52份、三七20份、綿大戟48份、黑骨頭44份、骨碎補40份。
本發明藥物各組分用量還可以是草烏60～100份、雪上一枝蒿20～60份、八角楓10～40份、歪葉藍20～70份、三七10～40份、綿大戟20～70份、黑骨頭20～60份、骨碎補20～60份、黃藤10～50份、四塊瓦20～70份、大血藤20～60份、紅花10～30份。
優選為草烏84份、雪上一枝蒿44份、八角楓20份、歪葉藍52份、三七20份、綿大戟48份、黑骨頭44份、骨碎補40份、黃藤30份、四塊瓦40份、大血藤40份、紅花16份。
本發明藥物進一步各組分的用量為草烏60～100份、雪上一枝蒿20～60份、八角楓10～40份、歪葉藍20～70份、三七10～40份、綿大戟20～70份、黑骨頭20～60份、骨碎補20～60份、黃藤10～50份、四塊瓦20～70份、大血藤20～60份、紅花10～30份、冰片1～5份。
優選為草烏84份、雪上一枝蒿44份、八角楓20份、歪葉藍52份、三七20份、綿大戟48份、黑骨頭44份、骨碎補40份。黃藤30份、四塊瓦40份、大血藤40份、紅花16份、冰片2份。
本發明中所述的草烏是毛茛科植物黃草烏Aconitum vilmorinianumKom或滇南草烏A.austroyunnanense W.T.Wang的乾燥塊根。
本發明中所述的雪上一枝蒿是毛茛科植物雪上一枝蒿Aconitumbrachypodum Diels的乾燥塊根。
本發明中所述的八角楓是八角楓科植物八角楓Alangium chinense(Lour.)Harms的乾燥塊根。鬚根稱為「白龍鬚」，側根稱為「白金條」。
本發明中所述的歪葉藍是胡椒科植物歪葉藍Piper boehmerifoliumWall.var.tonkinense C.DC.的乾燥莖、葉。
本發明中所述的黑骨頭是蘿藦科植物黑骨頭Periploca forrestiiSchltr.及青蛇藤Periploca calophylla(Wight)Falc.的乾燥老莖和根。
本發明中所述的棉大戟是瑞香科植物棉大戟Stellera chamaejasme L.的乾燥根。
本發明中所述的四塊瓦是金粟蘭科植物全緣金粟蘭Chioranthushoiostegius(Hand.Mazz.)P.ei et Shan的乾燥根。
本發明藥物根據藥材特性，以熱回流法為主，結合部分藥材滲漉的製備工藝，綜合了熱回流法與滲漉法的提取優點。本發明藥物組分中歪葉藍和四塊瓦藥材含有揮髮油、紅花中的色素溶於冷醇中時色澤明亮，故將歪葉藍、四塊瓦、紅花採用乙醇滲漉提取。其餘藥材含有生物鹼和甙類(皂甙及強心甙)採用乙醇熱回流提取。
優選地，本發明藥物活性組分製備方法如下(1)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、歪葉藍、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補各藥材分別研成粗粉，備用；(2)將歪葉藍加60％～80％的乙醇，按滲漉法進行滲漉，漉液合併，濾至澄明，備用；
(3)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補的粗粉混勻，加入60％～80％乙醇，回流4～6小時，放冷，放出初回流液，藥渣重複回流2～3次，每次2～3小時，合併回流液，濃縮至適宜體積後，與初回流液充分混勻，濾至澄明，備用；(4)將上述的滲漉液與回流液充分混合均勻，靜置3～5天後，濾至澄明，即得本發明的有效成分。
如果還與黃藤、四塊瓦、大血藤、紅花組合，其製備方法為(1)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、歪葉藍、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補、黃藤、四塊瓦、大血藤各藥材分別研成粗粉，備用；(2)將所述重量配比的歪葉藍、紅花加60％～80％乙醇適量，按滲漉法進行滲漉，漉液合併，濾至澄明，備用；(3)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補、黃藤、四塊瓦、大血藤粗粉混勻，加入60％～80％乙醇，回流4～6小時，放冷，放出初回流液，藥渣重複回流2～3次，每次2～3小時，合併回流液，濃縮至適宜體積後，與初回流液充分混勻，濾至澄明，備用；(4)將滲漉液與回流液充分混合均勻，靜置3～5天後，濾至澄明。即得本發明的有效成分。
如果還加入冰片，本發明藥物的製備方法為(1)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、歪葉藍、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補、黃藤、四塊瓦、大血藤各藥材分別研成粗粉，備用；(2)將歪葉藍、加60％～80％乙醇，按滲漉法進行滲漉，漉液合併，濾至澄明，備用；(3)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補、黃藤、四塊瓦、大血藤粗粉混勻，加入60％～80％乙醇適量，回流4～6小時，放冷，放出初回流液，藥渣重複回流2～3次，每次2～3小時，合併回流液，濃縮至適宜體積後，與初回流液充分混勻，濾至澄明，備用；(4)將所述重量配比的冰片1～5份和上述滲漉液、回流液充分混合均勻，靜置3～5天後，濾至澄明，即得本發明的有效成分。
本發明的有效成分可以進一步採用中藥製劑的常規方法製備成適宜的外用製劑，如搽劑、氣霧劑、噴霧劑、貼膏劑。
將本發明的有效成分測定乙醇含量後，根據測定出的乙醇濃度，添加適宜溶劑至全量，使調整藥液至規定的含乙醇50％～70％為度，充分混勻。濾至澄明，灌裝，製成搽劑。
將本發明的有效成分中乙醇含量調整至50％～70％為度，充分混勻。濾至澄明，加入適量拋射劑後，共同封裝在具有特製閥門裝置的耐壓容器中，製成氣霧劑。
將本發明的有效成分中乙醇含量調整至50％～70％為度，充分混勻。濾至澄明，封裝在具有特製閥門裝置的耐壓容器中，製成噴霧劑。
將本發明的有效成分充分混勻，濾至澄明，低溫濃縮後與適宜的基質混勻，塗布於背襯材料上製成貼膏劑。
與現有技術相比，本發明具有以下顯著特點(1)本發明止痛效果顯著，藥物活性成分能透達孔竅肌膚深處，對患者進行肌體深層止痛。
(2)本發明安全無毒，具有療效顯著、療程短、使用方便等特點，具有良好的市場應用前景。
(3)本發明原料獨特、製備工藝簡單，能有效降低藥品價格。
下面通過毒理和藥理試驗結果，對本發明的優點作進一步說明。
1.急性毒性試驗以本發明有效成分對小鼠皮膚給藥，由於本發明急性毒性很小，無法測定LD50，每日最大耐受量為100ml/公斤(48g生藥/公斤)，為人用劑量的200倍，小鼠表現無異常情況。
2.長期毒性試驗以本發明有效成分對家兔局部皮膚連續塗搽28天，總量相當於臨床每日用量的333～666倍，血常規、肝、腎功能及其他生化指標均在正常範圍內，塗藥局部皮膚以及心、肝、脾、肺、腎、甲狀腺、胰、胃、小腸、大腸、胸腺、腎上腺、睪丸、子宮、卵巢等均未見異常。
3.皮膚過敏試驗用豚鼠進行致敏實驗，結果表明本發明藥物無致敏作用。
4.皮膚刺激性試驗對兔皮膚給藥進行一次性和多次性(1次/天，6小時/次，共10天)刺激實驗，結果表明本發明藥物未見異常。
臨床試驗結果(1)耐受性試驗臨床用藥情況1～5ml/次、5～10ml/次，連續用藥7天。採用原用藥劑量的1/4、1/2、1、2、3、6倍的作為試驗劑量，即分為6個試驗組，共30例受試者。試驗結果如表1所示。
表1.
通過受試者前臂內側皮膚擦藥，嚴格按照試驗方案進行試驗，觀察生命體徵、不良反應、皮膚局部安全性指標、用藥後安全性檢查進行系統觀察，未見不良反應症狀及烏頭鹼中毒症狀表現，體溫變化在0～0.1℃、心率、脈搏、呼吸、收縮壓、舒張壓的動態變化均在正常範圍。安全性檢查均為正常，有3例受試者心電圖橫坐標為P-R間期縮短，經心電圖醫生和心血管內科醫生共同診斷，屬於正常心電圖，1例血分析橫坐標WBC從6.6波動到10.1，BUN從6.0波動到7096，均略高於正常值，其餘受試者在生命體徵、用藥安全性檢查等方面均未有超出正常範圍，未發現不良反應症狀。由此可見本發明藥物的耐受性試驗未引起受試者生命體徵、安全性檢查的異常，未引發不良反應症狀。按用藥7天、5.0ml/次、每天8次、外用給藥的方式用藥是安全的。
(2)治療急性軟組織損傷、類風溼性關節炎288例臨床觀察根據一期臨床試驗的結果，將II期臨床試驗的用藥量及療程定為每日3次，1～5.0ml/次，療程5天。通過288例的多中心隨機單盲對照臨床試驗，客觀評價本發明治療風溼性關節炎、風溼筋骨痛及跌打損傷(氣滯血瘀或兼風寒痺症)引起的各種疼痛有效性及安全性，重點觀察其消腫、止痛、改善活動功能的療效。
臨床試驗結果表明1.治療急性軟組織損傷總療效(痊癒率2.86％，顯效率35.71％，有效率60.00％，總有效率98.57％)；臨床症狀、體徵療效(局部疼痛消失率17.14％、局部腫脹消失率41.79％、局部壓痛消失率14.29％、肢體活動受限消失率53.73％、皮膚瘀斑消失率32.20％)。
2.治療類風溼性關節炎總療效(痊癒率0.0％，顯效率9.73％，有效率58.33％，總有效率68.06％)；臨床症狀、體徵療效(局部疼痛消失率12.50％、局部腫脹消失率27.94％、局部壓痛消失率19.44％、肢體活動受限消失率14.06％、晨僵消失率5.63％、疼痛遇寒痛增消失率16.67％)。
3.治療癌性疼痛56例病人慨況中晚期惡性腫瘤病人56例，所有病例均有因癌腫引起的不同程序的疼痛。其中男性39例，女性17例；年齡最小32歲，最大81歲，平均年齡61歲。將本發明適量塗灑於紗布上，反覆擦於腫瘤疼痛部位3～4分鐘，每次5ml，每日3～4次。疼痛完全緩解18例，緩解32例，無效6例，總有效率為89.3％。起效時間5分鐘～1小時，多為15～30分鐘；顯效時間1～6小時，中位時間為4小時；總緩解時間1～52小時，中位時間為8.5小時。
臨床試驗證實本發明治療急性軟組織損傷、類風溼性關節炎引起的疼痛和癌性疼痛總有效率分別為98.57％、68.06％和89.3％。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但由於本發明可用其他不違背本發明主要特徵的具體形式來概述。因此，所舉實施例只是對本發明的說明而不能限制本發明。
實施例1按處方量稱取草烏60g、雪上一枝蒿20g、八角楓10g、歪葉藍30g、三七10g、黑骨頭20g、骨碎補20g、綿大戟20g。
先將各藥材分別粉碎成粗粉備用。將歪葉藍粗粉加60％～80％乙醇適量，按滲漉法進行滲漉，漉液合併，濾至澄明，備用。其餘藥材粗粉混勻後，用60～80％乙醇適量，回流3～5小時，放冷，濾至澄明。將滲漉液與回流液混合，製成有效成分。
測定含醇量，根據含醇量的濃度，添加適宜濃度的乙醇至全量，放置3～5天，濾至澄明，灌裝，製成搽劑。
將上述有效成分中乙醇含量調整至50％～70％為度，充分混勻。濾至澄明，加入適量拋射劑後，共同封裝在具有特製閥門裝置的耐壓容器中，製成氣霧劑。
將上述有效成分中乙醇含量調整至50％～70％為度，充分混勻。濾至澄明，封裝在具有特製閥門裝置的耐壓容器中，製成噴霧劑。
將上述有效成分充分混勻。濾至澄明，低溫濃縮後與適宜的基質混勻，塗布於背襯材料上製成貼膏劑。
實施例2重複實施例1，有以下不同點按處方量稱取草烏80g、雪上一枝蒿40g、八角楓20g、歪葉藍40g、三七20g、黑骨頭40g、骨碎補40g、綿大戟45g。
實施例3重複實施例1，有以下不同點按處方量稱取草烏100g、雪上一枝蒿60g、八角楓40g、歪葉藍70g、三七40g、黑骨頭60g、骨碎補60g、綿大戟70g。
實施例4重複實施例1，有以下不同點按處方量稱取草烏60g、雪上一枝蒿20g、八角楓10g、歪葉藍30g、三七10g、黑骨頭20g、骨碎補20g、綿大戟20g、黃藤10g、四塊瓦20g、大血藤20g、紅花10g。
先將各藥材分別粉碎成粗粉備用。將歪葉藍、紅花加60～80％乙醇適量，按滲漉法進行滲漉，漉液合併，濾至澄明，備用。其餘藥材粗粉混勻後，用60～80％乙醇適量，回流3～5小時，放冷，濾至澄明。將滲漉液與回流液混合，製成有效成分。
實施例5重複實施例1，有以下不同點按處方量稱取草烏80g、雪上一枝蒿40g、八角楓20g、歪葉藍40g、三七20g、黑骨頭40g、骨碎補40g、綿大戟45g、黃藤20g、四塊瓦30g、大血藤30g、紅花20g。
實施例6重複實施例1，有以下不同點按處方量稱取草烏100g、雪上一枝蒿60g、八角楓40g、歪葉藍70g、三七40g、黑骨頭60g、骨碎補60g、綿大戟70g、黃藤50g、四塊瓦70g、大血藤60g、紅花30g。
實施例7重複實施例6，有以下不同點將冰片1g和滲漉液、回流液混合，製成有效成分。
實施例8重複實施例6，有以下不同點將冰片2g和滲漉液、回流液混合，製成有效成分。
實施例9重複實施例6，有以下不同點將冰片3g和滲漉液、回流液混合，製成有效成分。
實施例10重複上述實施6，有以下不同點將冰片5g和滲漉液、回流液混合，製成有效成分。
權利要求
1.一種外用止痛藥物，其特徵在於製成該藥有效成分的主要原料藥組成按重量份為草烏60～100份、雪上一枝蒿20～60份、八角楓10～40份、歪葉藍20～70份、三七10～40份、綿大戟20～70份、黑骨頭20～60份、骨碎補20～60份。
2.根據權利要求1的藥物，其中各原料藥的用量為草烏84份、雪上一枝蒿44份、八角楓20份、歪葉藍52份、三七20份、綿大戟48份、黑骨頭44份、骨碎補40份。
3.權利要求1或2所述藥物的製備方法，它包括下列步驟(1)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、歪葉藍、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補各藥材分別研成粗粉，備用；(2)將歪葉藍加60％～80％的乙醇，按滲漉法進行滲漉，漉液合併，濾至澄明，備用；(3)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補的粗粉混勻，加入60％～80％乙醇，回流4～6小時，放冷，放出初回流液，藥渣重複回流2～3次，每次2～3小時，合併回流液，濃縮至適宜體積後，與初回流液充分混勻，濾至澄明，備用；(4)將上述的滲漉液與回流液充分混合均勻，靜置3～5天後，濾至澄明，即得本發明藥物的活性組分。
4.根據權利要求1所述的藥物，其中原料藥還有黃藤10～50份、四塊瓦20～70份、大血藤20～60份、紅花10～30份。
5.根據權利要求4所述的藥物，其中各組分的用量為草烏84份、雪上一枝蒿44份、八角楓20份、歪葉藍52份、三七20份、綿大戟48份、黑骨頭44份、骨碎補40份、黃藤30份、四塊瓦40份、大血藤40份、紅花16份。
6.權利要求4或5所述藥物的製備方法，它包括下列步驟(1)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、歪葉藍、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補、黃藤、四塊瓦、大血藤各藥材分別研成粗粉，備用；(2)將所述重量配比的歪葉藍、紅花加60％～80％乙醇適量，按滲漉法進行滲漉，漉液合併，濾至澄明，備用；(3)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補、黃藤、四塊瓦、大血藤粗粉混勻，加入60％～80％乙醇，回流4～6小時，放冷，放出初回流液，藥渣重複回流2～3次，每次2～3小時，合併回流液，濃縮至適宜體積後，與初回流液充分混勻，濾至澄明，備用；(4)將滲漉液與回流液充分混合均勻，靜置3～5天後，濾至澄明。即得本發明的有效成分。
7.根據權利要求4所述的藥物，其中原料藥中還有冰片1～5份。
8.根據權利要求7所述的藥物，其中各組分的用量為草烏84份、雪上一枝蒿44份、八角楓20份、歪葉藍52份、三七20份、綿大戟48份、黑骨頭44份、骨碎補40份、黃藤30份、四塊瓦40份、大血藤40份、紅花16份和冰片2份。
9.權利要求7或8所述藥物的製備方法，它包括下列步驟(1)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、歪葉藍、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補、黃藤、四塊瓦、大血藤各藥材分別研成粗粉，備用；(2)將歪葉藍和紅花加60％～80％乙醇，按滲漉法進行滲漉，漉液合併，濾至澄明，備用；(3)將所述重量配比的草烏、雪上一枝蒿、八角楓、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補、黃藤、四塊瓦、大血藤粗粉混勻，加入60％～80％乙醇適量，回流4～6小時，放冷，放出初回流液，藥渣重複回流2～3次，每次2～3小時，合併回流液，濃縮至適宜體積後，與初回流液充分混勻，濾至澄明，備用；(4)將所述重量配比的冰片1～5份和上述滲漉液、回流液充分混合均勻，靜置3～5天後，濾至澄明，即得所需的活性組分。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其中將步驟(4)製得的活性組分中加入適量拋射劑後，共同封裝在具有特製閥門裝置的耐壓容器中，製成氣霧劑；或者將其分封裝在具有特製閥門裝置的耐壓容器中，製成噴霧劑；或者將其低溫濃縮後與適宜的基質混勻，塗布於背襯材料上製成貼膏劑。
全文摘要
本發明公開了一種外用止痛藥物，其主要是由草烏、雪上一枝蒿、八角楓、歪葉藍、三七、綿大戟、黑骨頭、骨碎補按一定的重量配比製備而成。它可以被製備成任何一種常用的外用劑型。其外用止痛療效顯著，鎮痛時間可達2－6小時，能緩解臨床常見的多種疼痛，如癌症疼痛、閉合性骨折之軟組織疼痛及肌肉、關節扭傷疼痛等，不產生依賴性和成癮性。是一種安全、有效、使用方便的純中藥複方藥物。
文檔編號A61P25/00GK1876034SQ20061001083
公開日2006年12月13日 申請日期2006年4月19日 優先權日2006年4月19日
發明者邱光雄, 何朝斌, 陳奎, 田敬輝 申請人:雲南雄業製藥有限公司