齊拉西酮的合成方法

2023-06-11 04:12:16

專利名稱：齊拉西酮的合成方法
技術領域：
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本發明涉及一種藥物的合成方法，更具體而言，本發明涉及齊拉西酮的合成 方法。
齊拉西酮為一種有效的抗精神病藥物，並用於治療各種疾病包括精神分裂
症、焦慮症和偏頭疼。鹽酸齊拉西酮(Ziprasidone)為輝瑞公司開發的最新非 典型廣譜抗精神病藥，用於治療精神分裂症，屬5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑， 特別是對5-HTA2/DAD2受體親合力強。該藥口服劑型和肌注劑型分別於1998 年和2000年9月在瑞典上市。對急性或慢性、初發或復發精神分裂症均有很好 療效；對精神分裂症相關症狀(包括視聽幻覺、妄想、動機缺乏和逃避社會)有 效。與傳統抗精神病藥相比，該藥除可改善陽性症狀外，還可改善陰性症狀，提 高認知功能，不良反應特別是錐體外系症狀大大減輕，耐受性明顯提高；與巳廣 泛使用的奧氮平、喹地平、利培酮等相比，本品對陰性症狀療效更好或相當，不 引起體重增加和血清泌乳素水平升高，副作用小於現有的所有不典型抗精神病 藥。齊拉西酮其化學名為5-[2-[4-[1， 2-苯並異噻唑-3-基]-l-哌嗪基]乙基]-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮，其結構為
以往公開的合成工藝有很多，但從起始原料與關鍵的反應步驟考查大致可 分為以下兩條製備路線。
方法一以6-氯吲哚-2-酮為起始原料，經付克反應引入氯(或者溴)乙醯 基，接著還原羰基得到5- (2-氯(或者溴)乙基)-6-氯-1， 3-二氫-吲哚-2-酮，
背景技術：
:
5然後在鹼存在下與l， 2-苯並異噻唑-3-哌嗪基反應得到齊拉西酮。如:
EP0568619; US5206366; US5388846; US4831031等。其反應式如下
formula see original document page 6
方法二以2， 5-二氯甲苯為起始原料，經硝化後與叔丁氧基-雙(二甲基
胺基)甲垸縮合得到烯胺，接著與3-哌嗪基-l， 2-苯並異噻唑反應。然後與丙
二酸酯反應再脫羧，最後用亞硫酸氫鈉還原關環得到齊拉西酮。如US6111105;
US5359068。其反應式如下
經對己知的上述方法經過認真的考査後發現方法一採用了三乙基矽垸在三
氟乙酸中還原羰基，這一步反應的成本相當高，導致成本相對偏高。而方法二雖 然原料的成本比較低，但其中有幾步反應收率太低，特別是最後一步用亞硫酸氫
鈉還原關環收率只有40%.因此，尋找一條更為方便、高效的生產途徑就顯得十
分重要。
本發明所提供的合成工藝容易控制，而且簡潔，原料易得，操作方便，並且
成本較低。

發明內容
本發明要解決的問題是提供齊拉西酮的新的製備方法，以便更為安全、方便、 高效的合成和工業化生產。
在一種實施方案中，本發明提供了齊拉西酮的製備方法，所述方法包括，在
室溫 50T時，在適當的有機溶劑中，使2- (6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛、3-哌嗪基-1， 2-苯並異噻唑以及三乙醯氧基硼氫化鈉進行反應，該反應的反應時間可以為2-8小時，優選為4小時。 反應溫度優選為40°C到室溫。
所述有機溶劑可以是任何適當的溶解但不與反應物反應的溶劑，包括但不限 於苯、甲苯、二甲苯、二氧六環、乙腈、二氯甲垸、二氯乙烷、四氯乙烷、氯仿、 DMF、 DMS0、 N，N-二甲基乙醯胺或者N-甲基吡咯垸酮等。
在上述實施方案的進一步實施方案中，2- (6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛通
過以下方法進行製備
在室溫 5(TC時，使5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮在
酸性溶液中進行反應，
該反應的反應時間可以為6-24小時，優選為8小時； 反應溫度優選為40°C。
所述酸性溶液優選為3N HC1或乙酸和3N HC1的混合溶液。
在上述實施方案的更進一步的實施方案中，5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮通過以下方法進行製備
使2- (5- ((l, 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯與 鐵粉在乙酸中反應，
優選2- (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙畫與鐵粉的摩爾比為l: 1 10,更優選為1 4。 反應時間可以為1 4小時，優選為2小時。
該反應可以在50 100°C下進行。
在上述實施方案的更進一步實施方案中，2- (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-
甲基)_4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯可以通過以下方法進行製備
在適當的有機溶劑中，使2- (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯、無機滷化物及水進行反應，
優選在該反應中，2- (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯
基)丙二酸二乙酯、無機滷化物與水的摩爾比為1: 1 5: 1 5，更優選為1: 3: 3;
該反應的反應時間可以為10 24小時，優選為15小時。 上述的有機溶劑可以是，N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺、DMS0、 N-甲基吡咯烷酮等。
優選該反應在90 120°C下進行。
優選所述無機滷化物為鹼金屬或者鹼土金屬滷化物，更優選為鹼金屬或者鹼 土金屬的氯化物或溴化物，最優選為氯化鈉或者氯化鎂。
在上述實施方案的更進一步實施方案中，2- (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯可以通過以下方法進行製備
在30 100。C時，在適當的有機溶劑中，使2-(2， 5-二氯-4-硝基苄基)-1， 3-二氧戊環、丙二酸二乙酯、氫化鈉及氯化亞銅進行反應，
優選在該反應中，2- (2， 5-二氯-4-硝基苄基)-1， 3-二氧戊環、丙二酸二乙酯、氫化鈉及氯化亞銅的摩爾比為1: 1 5: 1 5: 1 3，更優選為1: 3: 3: 1;
該反應的反應時間可以為5 20小時，優選為15小時； 優選反應溫度為45°C。
上述的有機溶劑可以是二氧六環、苯、甲苯、腿F、 DMS0、 N-甲基吡咯垸酮
在上述實施方案的更進一步實施方案中，2- (2， 5-二氯-4-硝基苄基)-1， 3-二氧戊環可以通過以下方法進行製備
在50 120T時，在適當的有機溶劑中，使2-(2， 5-二氯-4-硝基苯)-N,N-二甲基乙烯胺、草酸和乙二醇進行反應，
在該反應中，優選2- (2, 5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺、草酸和
乙二醇的摩爾比為l: 1 3: 1 10，更優選為l: 2: 6;
反應時間為5 10小時，優選為8小時。
上述的有機溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、二氧六環、乙腈、二氯乙垸、四 氯乙烷、氯仿等。
在上述實施方案的更進一步實施方案中，2- (2， 5-二氯-4-硝基苯)-N,N-
二甲基乙烯胺可以通過以下方法進行製備
在適當的有機溶劑中，以2，5-二氯-4-硝基甲苯及二甲氧基-N，N-二甲基甲 胺為原料進行反應，
在該反應中，優選2， 5-二氯-4-硝基甲苯與二甲氧基-N, N-二甲基甲胺的摩爾
比為1: 1 3，更優選為1: 2;
9該反應的反應時間可以為1 5小時，優選為3小時。 反應溫度可以為80 150°C，優選為100 120°C。
上述的有機溶劑可以是函F、 DMS0、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮等。
在上述實施方案的更進一步實施方案中，2，5-二氯-4-硝基甲苯可以通過以 下方法進行製備在濃硫酸、乙酸酐、乙酸或它們的混合溶劑中，在0 50。C時， 以2， 5-二氯甲苯及發煙硝酸為原料進行反應，
在該反應中，優選2， 5-二氯甲苯與發煙硝酸的摩爾比為1: 1 1.5，更優
選為1: 1.05;
該反應的反應時間可以為1 4小時，優選為2. 5小時。
本發明的反應路線可以概括如下:
具體實施方式
下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明實施例的製備方 法僅僅是用於說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本 發明製備方法的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。
實施例一製備合成2，5-二氯-4-硝基甲苯
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的500ml的燒瓶中，加入2， 5-二氯 甲苯100g，濃硫酸50ml開啟攪拌冷卻至10°C。在另外的燒杯中量取濃硫酸80ml 再稱發煙硝酸43.2g (95%)向燒杯中滴加，注意冷卻降溫。把混合好的混酸加 入到100ml的滴液漏鬥中再向500ml的燒瓶中緩慢滴加，剛開始控制溫度在 10-15°C,當固體析出時再緩慢升至25°(:左右。保持在這一溫度下加完。加完後 在35。C下繼續攪拌2小時後倒入冰水中冰解。析出的固體抽濾，得到的固體再 用150ml的乙醇重結晶。得產物(80g，收率63%). NMR (400 MHz, CDC13) S : 2,44 (s, 3H, CH3), 7.43 (s， 1H, ArH), 7,93 (s, 1H, ArH); 13C顧R (100 MHz, CDCI3) S : 19.3,123.7, 125.7,132.6, 133.3, 143.0, 145.5; Ms: M=205， Found: 205 (M+)， 207 (M++2); IR (film, cm.1): 3097, 1568, 1524, 1460, 1349, 1082, 890, 827, 752， 716， 953, 545.
實施例二製備2- (2， 5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中，加入2， 5-二氯 —4-硝基甲苯33.8g， 二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(29.3g, 1.5eq)， DMF70ml，加完 攪拌回流溫度大約維持在120度左右，反應4小時。停止加熱，冷卻到100度把 反應液倒入到150ml的水中洗滌，有紫褐色固體析出。抽濾濾餅用水洗滌壓幹。 固體在90度下烘乾。得產物(40g,收率93。/。)」H NMR (400 MHz, CDC13) 5 :3.00(s,6H， 2NCH3), 5.29 (d, M3.2Hz， 1H， CH=), 7.07 (d,聲13.2 Hz， 1H, NCH=)， 7.34 (s: 1H， ArH), 8.03 (s, 1H, ArH); 13C麗R (100 MHz, ADMSO) S : 42.1, 42.6, 88.3: 122.2， 124.5， 125.6, 127.5, 138.0， 145.3, 148.5; Ms: M=260， Found (260, M+), (262: M+2); IR (film, cm—1): 2917, 1633, 1574, 1430, 1323, 1284, 1207, 1106, 1063, 954: 868， 787.
實施例三製備2- (2， 5-二氯-4-硝基苄基)-1， 3-二氧戊環
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中依次加入2- (2， 5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺(40g)，甲苯80ml草酸(38.6g,2eq),乙二 醇38g。加完攪拌回流8小時。反應完畢後把反應液加入到100ml的水中洗滌， 再用200ml的乙酸乙脂萃取，收集有機層，有機層再用100ml的水洗滌。有機 層再用無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，剩餘物用50ml乙酸乙脂和100ml的正己垸 的混和溶劑重結晶，得到產品(22g，收率52%). & NMR (400 MHz, CDC13) 5 3.16 (d, J=4.6 Hz, 2H, CH2), 3.86-3.90(m, 2H, OCH2), 3.95-3.99(m, 2H, OCH2), 5.15 (t, 7=4.6 Hz, 1H, CH), 7.58 (s, 1H, ArH), 7.95 (s, 1H, ArH); 13C麗R (100 MHz, (/-DMSO) S36.9, 64.4(2C), 101.7， 123.3， 126.0, 133.0， 134.2， 140.9, 146.2; Ms M=277， Found 277 (M+)， 279 (M+ + 2); IR (film, cm-1): 3086, 2899, 2372, 1566, 1521， 1340， 1131, 1082, 1027, 991, 937， 834， 665.
實施例四製備2- (5- ((l, 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基) 丙二酸二乙酯
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中(氮氣保護)依次 加入DMFlOOml和8.42g的氫化鈉(60%, 3eq)。加完後開啟攪拌，在室溫下緩慢滴加丙二酸二乙脂G3.7g3eq)，加完溫度升至40度保溫半小時。再向燒瓶 中依次加入氯化亞銅(6.94g, leq)， 2- (2， 5_二氯-4-硝基苄基)_1， 3_二氧戊環 19.5g，加完控制反應溫度在45度反應，反應15小時。用HPLC監測，至反應 中沒有原料停止反應。把反應液加入到由200ml乙酸乙脂和150ml鹽水的混合 液中洗滌萃取。分出有機層，有機層再用100ml的鹽水洗滌兩次後用無水硫酸鎂 乾燥。脫出溶劑，經柱層析分離得到20克的淡黃色固體，收率70% 。 ^NMR (400 MHz， d-DMSO) 5 1.19 (t， >/=7.2 Hz, 6H, 2CH3), 3.15 (d， /=4.6 Hz， 2H, CH2)， 3.77陽3,88(m, 4H, 20CH2)， 4,18 (q, J=7.2 Hz, 4H, 20CH2)，5.11 (t， /=4.6 Hz, 1H, CH): 5.40 (s, 1H, CH), 7.56 (s, 1H, ArH)， 8.22 (s, 1H, ArH); 13C顧R (d-DMSO, 100 MHz) S14.2(2C), 37.6， 54.7, 62.2(2C) 64.9(2C), 102.3, 126.1, 127.2， 134.6， 135.7， 140.9, 147.6， 167.0(2C); Ms(+C， ESI) M=401, Found 402 (M + 1), 419 (M + 1+H20)， 421 (M + 3+H20); IR (film, cm陽l): 2994, 2906, 2862, 1746, 1528, 1477, 1403, 1357, 1308, 1237, 1166, 1042, 983, 942， 900, 862, 8012, 748, 495.
實施例五製備化合物2- (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯_2-硝基 苯基)乙酸乙酯
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的500ml的燒瓶中依次加入DMSO 85ml， 2- (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙 酯(32.1g)。開啟攪拌，在加入氯化鈉20克(4當量)、水6克(4當量)，控制反 應溫度100度，反應14小時，用HPLC監測原料點無變化時停止反應。把反應 液加入到由200ml乙酸乙脂和150ml鹽水的混合液中洗滌萃取。分出有機層， 有機層再用100ml的鹽水洗滌兩次後，用無水硫酸鎂乾燥。脫除溶劑，經柱層析 分離得到18克的淡黃色固體。收率69% & NMR (400 MHz, CDC13) S 1.25 (t, ■7=7.2 Hz, 3H, CH3), 3.18 (d, J=4.6 Hz， 2H, CH2), 3.84-3.97(m, 4H, 20CH2), 3.99 (s， 2H, CH2), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 4H, OCH2)，5.16 (t, J=4.6 Hz, 1H, CH), 7.36 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH); 13C NMR (100 MHz, CDC13，) S14.1, 37.8, 39.4, 61.4,
1365.1(2C), 102.4, 126.1, 128.2, 134.4, 136.4, 140.5, 147.5, 169.6; Ms(-C, ESI) M=329: Found 328 (M - 1), 330 (M - 1+2); IR (film, cm-l):2982, 2896, 1726， 1525, 1343: 1201， 1134， 1035, 841, 709， 498.
實施例六製備化合物5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中依次加入冰醋酸 100ml, 2- (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯 (26.3g)，分批次緩慢加入鐵粉31g，加完溫度升到90度反應半小時。在減壓下 蒸除大部分的冰醋酸，剩餘物120ml用乙酸乙酯溶解過濾，濾餅再用50ml的乙 酸乙脂洗滌。合併有機層用50ml的1N鹽酸洗滌三次，再用100ml的鹽水洗滌， 收集有機層，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下脫除溶劑得到一淡黃色固體，用60ml 正己烷+40ml乙酸乙脂重結晶得到產物(16g，收率80%). & NMR (400 MHz, cZ-DMSO) S 2.96 (d, ^4.8 Hz, 2H, CH2), 3.49 (s, 2H， CH2), 3.78-3.84(m, 2H, OCH2)， 3.89-3.95(m, 2H, OCH2)， 5.00 (t, /=4.8 Hz, 1H, CH), 6.84 (s, 1H， ArH), 7.22 (s, 1H,緒)，10.44 (s, 1H,卿；13C麗R (6 -DMS0， 100 MHz) S35.3, 37.0, 64.2(2C), 102.7, 109,3, 124.9， 126.0, 127.6， 131.7, 143.6, 176.2; Ms (陽C, ESI): M=253, Found 252 (M - 1)， 254(M-l+2); IR (film, cm-1) 3157, 2884, 1719, 1630, 1484, 1314,1131, 1045, 1002, 838， 691,572.
實施例七製備化合物2- (6-氯-2-羰基U引哚-5-基)乙醛
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中依次加入5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-6_氯吲哚-2-酮(9g)，冰醋酸50ml水50ml加完攪拌。
14在室溫下再把配好的20ml的濃鹽酸(36%)和100ml的水的混合液向燒瓶中滴 加。加完把溫度升到40度，反應8小時。用HPLC檢測已無原料時停止反應。 把反應液倒入200ml的水中洗滌抽濾，濾餅用50ml的水洗三次。收集濾餅烘乾 得到淡黃色產品(7g,收率92%). & NMR (400 MHz, ADMSO) S 3.51 (s， 2H, CH2): 3.87 (s, 2H， CH2), 6.89 (s, 1H, ArH), 7.23 (s, 1H， ArH), 9.69 (s， 1H, CHO)， 10.51 (s, 1H, NH); 13C麗R (d-DMSO, 100 MHz) S 35.8, 47.7, 110.0, 124.0, 125.8, 128.3, 132.6, 144.7, 176.7, 199.9; Ms (-C, ESI): M=209, Found 208 (M - 1), 210(M-l+2); IR (film, cm-1) 3203, 2844, 2365， 1721, 1626, 1485, 1384， 1315, 1248, 1000, 933， 866, 755, 661, 557.
實施例八製備齊拉西酮
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中(氮氣保護)依次 加入3-哌嗪基-l， 2-苯並異噻唑(10g)、 二氯甲垸80ml、 2- (6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛(9.5g, leq),加完攪拌回流2小時。停止加熱，冷卻到室溫後再把三乙 醯氧基硼氫化鈉10.8g (1.1當量)加入其中。反應2小時後，在減壓條件下把溶 劑蒸除。再加入50ml的水洗滌抽濾，用40ml的四氫呋喃重結晶。得成品(llg,收 率70%).腿R (d-DMSO, 400 MHz) S 2.53-2.57 (m, 2H, CH2)， 2.69 (s， br, 4H), 2.83-2.87 (m， 2H, CH2), 3.60 (s, br, 6H), 6.81 (s， 1H, ArH), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.41-7.45 (m, 2H, ArH), 7.54-7.58 (m， 2H, ArH), 8.05 (d, >/=8.4 Hz， 2H， ArH), 10,41 (s, 1H, NH); 13C麗R (d-DMSO， 100 MHz) 5 30.5， 35.8， 50.1(2C), 52.9(2C), 58.7, l訓，121.5， 124.6, 124.9, 125.7, 127.3, 127.8, 128.3， 130.3, 131.7, 143.7, 152,5, 164.0, 176.7; Ms (+C, ESI): M=412, Found 413 (M + 1)， 415(M+3); IR (film, cm-1) 3438, 2930, 2675, 2603, 1715, 1630, 1491, 1381, 1295， 1250, 1176, 978, 745。
權利要求
1、一種齊拉西酮的製備方法，所述方法包括，在室溫～50℃時，在有機溶劑中，使2-(6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛、3-哌嗪基-1，2-苯並異噻唑以及三乙醯氧基硼氫化鈉進行反應，
2、根據權利要求l的方法，所述有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、二氧六環、 乙腈、二氯甲烷、二氯乙垸、四氯乙烷、氯仿、DMF、 DMS0、 N,N-二甲基乙醯胺 或者N-甲基吡咯烷酮。
3、根據權利要求1的方法，其中2- (6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛通過以 下方法進行製備在室溫 50。C時，使5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮在 酸性溶液中進行反應，
4、 根據權利要求3的方法，其中所述酸性溶液為HC1或乙酸和HC1的混合 溶液。
5、 根據權利要求3的方法，其中5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮通過以下方法進行製備使2- (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯與 鐵粉在乙酸中反應，
6、根據權利要求5的方法，其中所述2- (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯通過以下方法進行製備使2_ (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙 酯、無機滷化物及水進行反應，
7、 根據權利要求6的方法，其中所述無機滷化物為鹼金屬或者鹼土金屬滷 化物，更優選為鹼金屬或者鹼土金屬的氯化物或溴化物，最優選為氯化鈉或者氯 化鎂。
8、 根據權利要求6的方法，其中所述2- (5- ((l， 3-二氧戊環-2-基)-甲 基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯通過以下方法進行製備在30 100。C時，使2- (2， 5-二氯-4-硝基苄基)-1， 3-二氧戊環、丙二酸 二乙酯、氫化鈉及氯化亞銅進行反應，
9、根據權利要求8的方法，其中所述2- (2， 5-二氯-4-硝基苄基)-1， 3-二氧戊環通過以下方法進行製備在50 120°C時，使2- (2， 5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺、草酸 和乙二醇進行反應，
10、根據權利要求9的方法，其中2- (2， 5-二氯-4-硝基苯)-N,N-二甲基 乙烯胺通過以下方法進行製備以2， 5-二氯-4-硝基甲苯及二甲氧基-N， N-二甲基甲胺為原料進行反應，
11、根據權利要求10的方法，其中2， 5-二氯-4-硝基甲苯通過以下方法進行 製備在濃硫酸、乙酸酐、乙酸或它們的混合溶劑中，在0 5(TC時，以2， 5-二 氯甲苯及發煙硝酸為原料進行反應，
全文摘要
本發明提供了一種合成齊拉西酮的新方法。該方法包括以下步驟以2，5-二氯甲苯為起始原料，經硝化後與N，N-二甲基二甲氧基甲胺縮合。所得中間體在草酸及乙二醇存在下轉化成縮醛化合物。接著跟丙二酸二乙酯反應，然後脫羧、還原、環合得到關鍵中間體7。化合物7在酸性條件下脫保護得到醛8，醛8在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下與3-哌嗪基-1，2-苯並異噻唑反應得到齊拉西酮。本發明的反應容易控制而且簡潔，原料易得，操作方便。
文檔編號C07D417/12GK101450946SQ20071019491
公開日2009年6月10日 申請日期2007年12月6日 優先權日2007年12月6日
發明者唐方輝, 徐雨航, 王亞平, 蔡剛華, 許德州, 鄭國君, 高建明 申請人:浙江海正藥業股份有限公司