治療心血管疾病，炎症和免疫疾病的化合物和方法

2023-06-10 14:01:36

專利名稱：治療心血管疾病，炎症和免疫疾病的化合物和方法
技術領域：
本發明涉及2，5-二取代的四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯烷和1，3-二取代的環戊烷。這些化合物通過抑制5-脂氧合酶、起PAF受體拮抗劑的作用，或者通過具有的雙重作用，即，通過起PAF受體拮抗劑和5-脂氧合酶抑制劑兩種作用而顯示生物活性。
發明的
背景技術：
白三烯是極強的局部介質，在包括關節炎、哮喘、牛皮癬和血栓形成疾病在內的炎症及過敏反應中起重要作用。白三烯是花生四烯酸在脂氧合酶作用下發生氧化生成的直鏈二十碳烯酸類。在脂氧合酶作用下，花生四烯酸被氧化成氫過氧化物5-氫過氧-二十碳四烯酸(5-HPETE)，它轉化為白三烯A4，它又可轉化為白三烯B4，C4或D4。現已知白三烯C4、D4和E4的混合物是過敏慢反應物質，它們都是強效的支氣管收縮劑。現在已有研究努力開發特異性受體的拮抗劑或白三烯生物合成抑制劑，以防止或減輕由這些化合物介導的病原性炎症反應。
歐洲專利申請Nos.90117171.0和901170171.0公開了吲哚，苯並呋喃，和苯並噻吩類脂氧合酶抑制化合物。
據最近報導，L-652，731的四氫噻吩衍生物，反式-2，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫噻吩(L-653，150)為極強的PAF拮抗劑和中等強度的5-脂氧合酶抑制劑。已有文獻公開了某些2，5-二芳基四氫噻吩是PAF拮抗劑和白三烯合成抑制劑。(比弗圖等人，關於前列腺素和有關化合物的第6次國際會議摘要，6月3-6，1986，佛羅倫斯，義大利；比弗圖的美國專利4,757,084)；WO 92/15294；WO94/01430；WO 94/04537；和WO 94/06790。
WO 92/13848公開了一類外消旋的抑制脂氧合酶的異羥肟酸和結構如下的N-羥基脲的衍生物

式中，R1為氫、烷基、烯基、氨基或取代的氨基，R4為氫、藥學上可接受的陽離子、芳醯基或烷醯基，A為亞烷基或亞烯基，X為氧或硫，各個Y為氫、滷基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、烷氧烷基、環烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基或取代的芳基，Z是氧或硫，m為0或1，n為1-5以及p為2-6。
由於大量的病理免疫和炎症反應都是由5-脂氧合酶介導的，因此仍需要發現抑制這種酶的新的化合物和組合物。
血小板激活因子(PAF，1-O-烷基-2-乙醯基-sn-甘油-3-磷醯基膽鹼)是具有多種生物活性的強效的炎症磷脂介質。PAF最初被認為是由免疫球蛋白E(IgE)致敏的兔子嗜鹼細胞釋放的水溶性化合物。現在已知PAF也是由單核細胞，巨噬細胞，多形核白細胞(PMNS)，嗜酸性細胞，中性粒細胞，自然殺傷淋巴細胞，血小板和內皮細胞，以及腎臟及心臟組織在適當的免疫和非免疫的刺激下產生和釋放的。(萬，「血小板激活因子的特異受體、受體異種性和信號轉導機制」脂質介質雜誌，2，123(1990))。PAF在濃度很低的情況下能使血小板聚集和脫顆粒。PAF的效力(在10-12-10-9M)、組織含量(10-12-moles)及短的血漿半衰期(2-4分鐘)與其他脂質介質如凝血噁烷A2，前列腺素，和白三烯相似。
PAF通過與在很多種細胞和組織內存在的特異性PAF受體結合介導生物反應。對PAF及其類似物的構效關係的研究顯示，PAF與這些受體結合的能力是結構專一的及立體專一的(申等人「PAF激動劑、拮抗劑和生物合成抑制劑的化學和生物學性質」血小板激活因子和有關的脂質介質，F.斯奈德，Plenum出版社出版，紐約，NY153(1987))。
在介導基本的生物反應的同時，PAF在病理免疫和炎症反應中也起作用。很多已公開的研究顯示PAF與人類疾病，包括關節炎、急性炎症、哮喘、內毒素休克、疼痛、牛皮癬、眼炎，局部缺血、胃腸道潰瘍、心肌梗塞、炎性腸道疾病和急性呼吸窘迫綜合症有關。動物模型也表明在某些病理狀態下能產生或增加PAF。
由於PAF與病理性的炎症和免疫狀態有關，因而已促使大量的研究致力於發現PAF受體拮抗劑。1983年，一種被稱為CV-3988的磷脂類似物(外消旋-3-(N-正十八烷基-氨基甲醯氧基-ω-甲氧丙基-2-噻唑碘乙基磷酸酯)被報導具有PAF受體拮抗劑活性(特拉希塔等人，生命科學32，1975(1983))。在本領域其它的早期工作中，申等人(Shen et al)(美國國家科學院院報)82，672(1985)報導了海風藤酮(kadsurenone)，一種從Pipen futokadsura Sieb atZuec(一種中國草本植物)中分離的新木質素衍生物是在受體水平強效的，專一的和競爭性的PAF活性抑制劑。
1985年，萬等人(Hwang et al.，)公開了反式-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(L-652，731)可抑制氚化PAF與PAF受體位點的結合。(萬等人，「反式-2，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃」生物化學雜誌260，15639(1985))。已發現L-652，731是可口服的，劑量為30mg/kg體重時可抑制PAF誘導的大鼠皮下血管的滲透性。已經發現該化合物對5-脂氧合酶沒有作用。萬等人也報導反式-L-652，731(其中2和5位的芳基處於四氫呋喃環平面的兩側)的藥效大約比順式-L-652，731(其中2和5位的芳基處於四氫呋喃環平面的同一側)強1000倍。
1988年，萬等人報導L-659，989(反式-2-(3-甲氧基-4-丙氧苯基-5-甲磺醯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃)是可口服的，強效的，競爭性的PAF受體拮抗劑，其平衡抑制常數比反式-L-652，731的大10倍。(萬等人，藥物治療學雜誌246，534(1988))。
比弗圖等人的美國專利4,996,203、5,001,123和4,539,332和歐洲專利申請89202593.2、90306235.4和90306234.7公開，特定類型的2，5-二芳基四氫呋喃是PAF受體拮抗劑。
鮑爾斯等人(Bowles et al.)(Synlett，1993，pp 111)公開了限數的取代的四氫呋喃具有PAF受體拮抗作用。
達尼奧希等人(Donyoshi et al)(化學製藥通報，1989，pp1969)公開了2-取代的N-烷氧羰基吡咯烷可抑制PAF誘導的兔子血小板凝集。
因此，本發明的目的是提供能減輕在炎症或免疫反應期間導致有害的氧自由基形成的趨化性和呼吸爆發(respiratory burst)的化合物。
本發明的另一個目的是提供治療由5-脂氧合酶的產物介導的病理性免疫疾病或炎性疾病的藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供治療由5-脂氧合酶的產物介導的病理性免疫疾病或炎性疾病的方法。
本發明的另一個目的是提供治療由PAF介導的病理性免疫疾病或炎性疾病的藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供治療由PAF介導的病理性免疫疾病或炎性疾病的方法。
發明概要本發明提供式(I)化合物

式中Ar為非強制性地被取代的芳基或雜芳基，優選的取代基為滷素(包括但不限於氟)、低級烷氧基(包括甲氧基)、低級芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基、或R3；m為0或1；q為0或1；n為0-6；W獨立地為-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-N(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-N(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、-N(OM)C(O)R4-、AC(O)N(OM)R4、-C(O)N(OM)R4、-C(O)NHA或-A-B；A為低級烷基、低級烯基、低級炔基、烷芳基或芳烷基，其中一個或多個碳原子可非強制性地被O、N或S置換(化合價按需要由氫或氧補足)，但是，-Y-A-，-A-或-AW-不應該包括兩個相鄰的雜原子(即-O-O-、-S-S-、-O-S-等)(在一個實施方案中，低級烷基為支鏈烷基，例如-(CH2)nC(低級烷基)H-，式中n為1-5，且特別是-(CH2)2C(CH3)H-，或式-C≡C-CH(低級烷基)-的低級炔基，包括-C≡C-CH(CH3)-)；B選自吡啶基咪唑和苯並咪唑，二者都可非強制性地由R3取代，並且，其中吡啶基咪唑或苯並咪唑優選通過氮原子與A連接；M為氫，藥學上可接受的陽離子，或代謝可解離的離去基團；X為O、S、S(O)、S(O)2、NR3或CHR5；Y為O、S、S(O)、S(O)2、NR3或CHR5；Z為O、S、S(O)、S(O)2、NR3；R1和R2各自獨立地為氫；低級烷基，包括甲基、環丙基甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基；和C3-8環烷基，例如，環戊基；滷代低級烷基；例如，三氟甲基；滷素，例如氟；和-COOH；R3和R4各自獨立地為氫或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C1-6烷氧-C1-10烷基、C1-6烷硫-C1-10烷基、雜芳基、或雜芳基烷基；R5為氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳烷基、烷芳基、-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、AC(O)N(OM)R4、-AS(O)xR3、-AS(O)nCH2C(O)R3、-AS(O)nCH2CH(OH)R3或-AC(O)NHR3，式中x為0-2。
在一個實施方案中，Ar基團選自苯基、三甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基(特別是4-氟苯基)、二氟苯基、吡啶基、二甲氧基吡啶基、喹啉基、呋喃基、咪唑基和噻吩基。
在一個實施方案中，-A-B為

而Ar為非強制性地被取代的芳基或雜芳基，這些在下面的段落I.A.中有更詳細的描述。
優選的化合物非限制性的實例為

式中R10為滷素、-CN、氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基或低級芳氧基。
這些化合物通常可減輕在炎症或免疫反應期間導致多形核白細胞的有害的氧自由基的形成的趨化性和呼吸爆發。這些化合物通過抑制5-脂氧合酶，通過起PAF受體拮抗劑的作用或通過具有的雙重作用，即同時起PAF受體拮抗劑和5-脂氧合酶抑制劑二種作用而顯示上述的生物活性。
本發明的另一個實施方案是一種用於上文所述的任何疾病的藥物組合物，該組合物含有與藥學上可接受的載體配合的有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物。
在一個優選的實施方案中，使用有效量的一種或多種如上定義的化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物，治療由5-脂氧合酶介導的疾病，這些化合物可非強制性地存在於藥學上可接受的載體中。
已令人驚奇地確定，本發明所公開的化合物的活性，例如，對5-脂氧合酶的活性，口服有效性和體內穩定性(例如，葡糖醛酸化率)在它們的各種光學異構體之間可有很大的變化。因此，在本發明的一個實施方案中，所使用的化合物為對映體富集形式。
免疫、過敏和心血管疾病的實例包括普通的炎症、心血管疾病如高血壓、骨骼肌疾病、骨關節炎、痛風、哮喘、肺水腫、成年呼吸窘迫綜合症、疼痛、血小板凝聚、休克、類風溼性關節炎、青少年類風溼性關節炎、牛皮癬性關節病、牛皮癬、自體免疫眼色素層炎、過敏性腦脊髓炎、系統性紅斑狼瘡、急性壞死性出血腦病、自發性血小板減少症、多軟骨炎、慢性活動性肝炎、自發性口炎性腹瀉、節段性迴腸炎、格雷夫斯眼病、原發性膽汁性肝硬變、眼色素層炎後期、肺間質纖維化；過敏性哮喘；以及環境刺激如毒性常青藤、花粉、昆蟲叮咬和某些食物刺激引起的不適當的過敏性反應，包括特應性皮炎和接觸性皮炎。
如合適的話，本發明公開的化合物也可被用作研究有關白三烯或PAF生物學途徑的研究工具。
下面是式(I)化合物的非限制性實例。這些實例僅限於舉例說明，並不限制本發明的範圍。
反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羥脲基(hydroxyureidyl)丁基〕四氫呋喃；反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫呋喃；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羥脲基)丁基〕四氫呋喃；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫呋喃；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N′-羥脲基)丁基〕四氫呋喃；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N′-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫呋喃；反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羥脲基)丁基〕四氫呋喃；反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫呋喃；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羥脲基)丁基〕四氫呋喃；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫呋喃；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N-羥脲基)丁基〕四氫呋喃；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫呋喃；
反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羥脲基)丁基〕-四氫噻吩；反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫噻吩；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羥脲基)丁基〕四氫噻吩；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫噻吩；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N′-羥脲基)丁基〕四氫噻吩；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N′-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫噻吩；反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羥脲基)丁基〕四氫噻吩；反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫噻吩；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羥脲基)丁基〕四氫噻吩；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫呋喃；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N-羥脲基)丁基〕四氫噻吩；反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N-羥脲基)丁-1-炔基〕四氫噻吩；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′-甲基-N′-羥脲基)丙氧基〕-四氫呋喃；2-(4-氟苯基)-5-〔3-N′-甲基-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃；2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′-正丁基-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃；2-(4-氟苯基)-5-〔3-(N′-正丁基-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃；
2-(3′，4′-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-丁基-N-羥脲基)〕丙氧基四氫呋喃；2-(3′，4′ -二甲氧基苯基)-5-[3-(N-甲基-N-羥脲基)]丙氧基四氫呋喃；2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羥脲基丙氧基)四氫呋喃；2-(4-氟苯基)-5-(3-羥脲基丙氧基)四氫呋喃；2-(4-氟苯基)-5-〔3-N′-甲基-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫噻吩；以及2-(4-氟苯基)-5-(3-羥脲基丙氧基)四氫噻吩。
式(I)化合物的另一些非限制性實例列於表1、2和3，以及

圖1a和1b中。
表1

*C指CHR5，Y為O、CHR5、S或NH。
表2

Ar W

同上

同上

同上



表3

附圖簡述圖1a和1b表示所選活性化合物的立體化學結構。
圖2表示外消旋化合物202及其對映體，化合物216、217、234和236的葡糖醛酸化率。
圖3表示下列對映體的葡糖醛酸化率。

圖4表示一種合成2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-(4-N-羥脲基-1-丁炔基)四氫呋喃(化合物401)和2S，5R-反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-(4-N-羥脲基丁基)四氫呋喃(化合物402)的方法。
圖5為以代謝百分率測量的化合物401、403、404和406(如表4所示)的葡糖醛酸化率對時間(小時)的曲線。
發明詳述I.化合物的描述和合成A.化合物這裡使用的術語「對映異構體富集的」指化合物中至少有大約95％，優選大約97％，98％，99％或100％的該化合物單一對映體。
除非另外指出，這裡使用的術語烷基指C1-C10飽和的直鏈、支鏈或環烴基，且特別包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環己基、3-甲戊基、2，2-二甲丁基和2，3-二甲基丁基。該烷基可非強制性地由任何合適的基團取代，取代基包括但不限於R3或一個或多個選自下列的基團滷素、羥基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基或膦酸酯基，這些基團或為未保護的，或根據需要為本領域技術人員已知的那些被保護的基團，例如，格林等人(Greene et al)在「在有機合成中的保護基團」(JohnWiley and Sons，第二版，199)中所講授的基團。
這裡使用的術語滷素指氯、氟、碘或溴。
除非另外指出，這裡使用的術語低級烷基指C1-C6飽和的直鏈、支鏈或環(當C5-6時)烴基，特別包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基，如上面烷基中所述，這些基團可非強制性地被取代。
除非另外指出，這裡使用的術語烯基指至少具有一個雙鍵的C2-C10直鏈、支鏈或環狀(當C5-6時)烴基，該基團可非強制性地按上述被取代。
除非另外指出，這裡使用的術語低級烯基指C2-C6烯基，特別包括乙烯基和烯丙基。
術語低級烷氨基指具有一個或兩個低級烷基取代基的氨基。
除非另外指出，這裡使用的術語炔基指至少具有一個叄鍵的C2-C10直鏈或支鏈烴基，該基團可非強制性地按照上述被取代。除非另外指出，這裡使用的術語低級炔基指C2-C6炔基，特別包括乙炔基、丙炔基，和-C≡C-CH(烷基)-，包括-C≡C-CH(CH3)-。
除非另外指出，這裡使用的術語芳基指苯基、聯苯基或萘基，優選苯基。該芳基可非強制性地由任何適宜的基團取代，取代基包括但不限於一個或多個選自下列的基團滷素、羥基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基或膦酸酯基，這些基團或為未保護的，或根據需要為本領域技術人員所已知的那些被保護的基團，例如，格林等人在「在有機合成中的保護基團」(John Wiley and Sons，第二版，1991)中所講授的基團，優選滷素(包括但不限於氟)、低級烷氧基(包括甲氧基)、低級芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基、或R3。
術語滷代烷基、滷代烯基或滷代炔基指其中至少一個氫原子被滷原子取代的烷基、烯基或炔基。
這裡使用的術語雜芳基、雜環或雜芳的指芳環中至少有一個硫、氧或氮的芳族基團，它們可非強制性地按上面芳基中所述被取代。非限制性的實例為吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、異苯並呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、卡唑基、苯並咪唑基，以及異噁唑基。
術語芳烷基指具有烷基取代基的芳基。
術語烷芳基指具有芳基取代基的烷基。
術語有機或無機陰離子指帶有負電荷並可用作鹽的負電部分的有機或無機部分。
術語「藥學上可接受的陽離子」指帶有正電荷並可用於與藥物結合，例如，作為鹽中的平衡正離子的有機或無機部分。藥學上可接受的陽離子為本領域技術人員所已知，包括但不限於鈉、鉀和季銨。
術語「代謝可解離的離去基團」指可在體內從其所屬的分子中被解離的部分，包括但不限於有機或無機陰離子，藥學上可接受的陽離子，醯基(例如(烷基)C(O)，包括乙醯基、丙醯基和丁醯基)、烷基、磷酸酯基、硫酸酯基和磺酸酯基。
術語PAF受體拮抗劑指與PAF受體的結合常數為30μm或更低的化合物。
術語5-脂氧合酶抑制劑指在破裂的細胞系統中在30μm或更低濃度下抑制該酶的化合物。
術語藥學活性衍生物指在使用時，可直接或間接向受者提供本文所公開的化合物的任何化合物。
這裡所述的2，5-二取代的四氫噻吩、四氫呋喃和吡咯烷，以及1，3-二取代的環戊烷具有PAF受體拮抗活性或抑制5-脂氧合酶的活性，或者具有雙重活性，因此可用於治療患有由PAF或5-脂氧合酶產物介導的免疫過敏或心血管疾病的人。
B.立體化學現已令人驚奇地發現，活性化合物的活性和性質，包括對5-脂氧合酶的活性，口服有效性，以及體內穩定性(例如，葡糖醛酸化率)，在公開的化合物的各種光學異構體之間可有很大變化。因此，在優選的實施方案中使用的活性化合物或其前體為對映異構體富集的形式，即，基本上只有一種異構體的形式。以選定的生物測定方法，例如以本發明詳述的方法評價各種可能的對映異構體，很容易測定優選的對映異構體。
2，5-二取代的四氫呋喃、四氫噻吩和吡咯烷都具有一定數量的立體化學構型。中心環上2和5位碳原子為手性碳原子，因此該中心環至少存在一對非對映異構體。每個非對映體都存在一對對映體。因此，基於只有手性原子C2和C5，該化合物為四種對映體的混合物。
當中心環3和4位上的碳原子有非氫取代基時，這時C3和C4原子也是手性的，它們也可存在一對非對映異構體，它也為四種對映體的混合物。
本發明公開的1，3-環戊烷也具有一定數量的立體化學構型。中心環中1和3位碳原子為手性的，因此該中心環至少存在一對非對映體，每個非對映體都存在一對對映體。因此，基於只有手性原子C1和C3，該化合物為四種對映體的混合物。
當中心環4和5位上存在非氫取代基時，C4和C5原子也是手性的，也可存在一對非對映異構體，它們也是四種對映體的混合物。
本領域普通的技術人員使用手性試劑和已知方法可容易地合成和分離本發明公開的化合物的對映異構體。並可使用本發明公開的方法或其它已知方法評價分離出的對映體的生物活性。使用手性NMR位移試劑，旋光測定法或手性HPLC可確定化合物的光學富集程度。
經典的拆分方法包括各種物理和化學的技術。反覆重結晶往往是最簡單和最有效的技術。重結晶可在製備該化合物或最終的對映異構產物的任何階段進行。如果成功的話，這個簡單的方法為首選方法。
當重結晶得不到可接受的光學純物質時，可使用其他方法。如果化合物是鹼性的，可使用手性酸，這些酸能生成溶解性質差異較大的非對映異構衍生物。手性酸的非限制性實例包括蘋果酸、扁桃酸、二苯甲醯基酒石酸、3-溴樟腦-8-磺酸、10-樟腦磺酸和二對甲苯醯酒石酸。同樣，用手性酸醯化游離羥基也可生成物理性質差異很大、足以進行分離的非對映異構衍生物。
使外消旋混合物通過為手性分離設計的色譜柱，或進行底物適當改性的酶拆分可得到對映異構體純的或富集的化合物。
C.活性化合物的合成本發明公開的2，5-二取代的四氫呋喃、四氫噻吩和吡咯烷可以用本領域技術人員已知的各種方法製備，包括用惠特克等人(Whittaker etal.Synlett，1993 pp 111，Biorg Med.Lett.，1993 pp 1499)和阿基沃等人(阿基沃等人，化學藥物通報.，1989，pp.1969)所公開的方法製備。
例如，下面的流程圖I列出了一種合成對映異構體富集的物質的方法。該方法中，對映異構體的合成從酮的手性還原開始。在閉環及-OH基反應之後，可按本領域技術人員已知的一般方法，如使非對映異構體拆分，將順式和反式異構體分離。也可使用本領域技術人員已知的技術，包括下面實施例中例舉的技術，可拆分其它的手性中心。

1，3-二取代的環戊烷可使用格雷厄姆等人(Graham，et al)的方法(1，3-二芳基環戊烷一類新型強效的PAF受體拮抗劑，第197次美國癌症學會全國會議，達拉斯，德克薩斯，4月9-14，1989，藥物化學部分，壁報25號(摘要))或其他已知方法製備。
製備羥基脲的一般方法示於下面的流程圖1

流程圖1 羥基脲的製備製備反轉的羥基脲(reverse hydroxyureas)的一般方法示於流程圖2

流程圖2 反轉的羥基脲的製備製備異羥肟酸的一般方法示於流程圖3

流程圖3 異羥肟酸的製備製備反轉的異羥肟酸的一般方法示於流程圖4

流程圖4 反轉的異羥肟酸的製備流程圖5表示2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′-取代的-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(1-4)和2-(4-氟苯基)-5-〔3-(N′取代的-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(9-12)的合成


反式異構體107 R1＝R2＝R3＝OCH3；124 R1＝R3＝H.R2＝F順式異構體108 R1＝R2＝R3＝OCH3；125 R1＝R3＝H.R2＝F

反式異構體109 R1＝R2＝R3＝OCH3；126 R1＝R3＝H.R2＝F順式異構體110 R1＝R2＝R3＝OCH3；127 R1＝R3＝H.R2=F

反式異構體1 R1＝R2＝R3＝OCH3，R4＝CH32 R1＝R2＝R3＝OCH3，R4＝CH2CH2CH2CH39 R1＝R3＝H，R2＝F，R4＝CH310 R1＝R3＝H，R2＝F，R4＝CH2CH2CH2CH3順式異構體3 R1＝R2＝R3＝OCH3，R4＝CH34 R1＝R2＝R3＝OCH3，R4＝CH2CH2CH2CH311 R1＝R3＝H，R2＝F，R4＝CH312 R1＝R3＝H，R2＝F，R4＝CH2CH2CH2CH3流程圖5
流程圖6表示2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羥脲基丙氧基)四氫呋喃(13)和2-(4-氟苯基)-5-(3-羥脲基丙氧基)四氫呋喃(14、15)的合成

反式異構體128 R1＝R2＝R3＝OCH3；反式異構體131 R1＝R2＝R3＝OCH3；129 R1＝R3＝H.R2＝F 132 R1＝R3＝H.R2＝F順式異構體130 R1＝R3＝H.R2＝F 順式異構體133 R1＝R3＝H.R2＝F

反式異構體134 R1＝R2＝R3＝OCH3；135 R1＝R3＝H.R2＝F順式異構體136 R1＝R3＝H.R2＝F

反式異構體13 R1＝R2＝R3＝OCH3；14 R1＝R3＝H.R2＝F順式異構體15 R1＝R3＝H.R2＝F流程圖6
流程圖7表示2-(3，4，-二甲氧基苯基)-5-(3-N′-取代的-N′-羥脲基丙氧基)四氫呋喃(5-8)的合成

流程圖7
下列實施例只是說明本發明，而不限制本發明的範圍。實施例1 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′-取代的-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(1-4)和2-(4-氟苯基)-5-〔3-(N′-取代的-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(9-12)的製備(a)4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-酮基-丁酸叔丁酯(化合物101)的製備將3，4，5-三甲氧基苯甲醛(8.0g，40.77mmol)，丙烯酸叔丁酯(5.29g，41.29mmol)和催化劑溴化3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑鎓(3.52g，13.95mmol)溶於50mL二甲基甲醯胺(DMF)。在該溶液中加入5.86mL三乙胺。將反應混合物在60℃攪拌16小時，冷卻至室溫並加入10％ HCl(pH1-2)猝滅。然後用二氯甲烷萃取。將有機層用水和飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4乾燥，真空過濾並真空蒸發成油狀物。用柱色譜法純化該產物(二氧化矽，3∶1己烷/乙酸乙酯)(4.5g，34％)1H NMR(CDCl3)1.46(2，9H)；2.70(t，2H)；3.24(t，2H)；3.92(s，9H)；7.25(s，2H).
(b)4-(4-氟苯基)-4-酮基-丁酸叔丁酯(化合物119)的製備該化合物是使用與實施例1(a)相似的方法，用4-氟苯甲醛代替3，4，5-三甲氧基苯甲醛製備的。1H NMR(CDCl3)1.45(s，9H)；2.7O(t，2H)；3.23(t，2H)；7.12(m，2H)；8.02(m，2H)(c)4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-羥基-丁酸叔丁酯(化合物102)的製備在10mL THF和20mL甲醇中加入酮酯101(1.09g，3.36mmol)。在0℃下將NaBH4水溶液(127.3mg，3.36mmol溶在5ml水中)滴入該混合物。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，用水猝滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4乾燥，真空過濾並真空蒸發，得到產物(1.13g，103％)。1H NMR(CDCl3)1.46(s，9H)；2.02(m，2H)；2.37(t，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.70(m，1H)；6.58(s，2H).
(d)4-(4-氟苯基)-4-羥基-丁酸叔丁酯(化合物120)
的製備該化合物是使用與實施例1(c)相似的方法，用化合物119代替化合物101由119製備的。1H NMR(CDCl3)1.44(s，9H)；2.00(m，2H)；2.32(m，2H)；4.72(m，1H)；7.01(m，2H)；7.30(m，2H).
(e)4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-δ-內酯(化合物104)的製備將羥基酯102(1.13g，3.47mmol)加入4mL甲醇，1.5mL水和5M氫氧化鈉水溶液(4.5mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後加入12mL NaHCO3飽和水溶液。將水相用乙醚洗滌，加入濃HCl酸化至pH1-2，並用苯(2×30mL)萃取。用TLC檢查苯層表明，已有一些內酯生成。在苯萃取液中加入PPTS(10mg)並使該混合物回流1小時以除去水。將反應混合物用NaHCO3飽和溶液洗滌，真空蒸發，得到所需的固態內酯(700mg，80％)。1H NMR(CDCl3)2.20(m，1H)；2.68(m，3H)；3.85(s，3H)；3.88(s，6H)；5.46(m，1H)；6.55(s，2H).
(f)4-(4-氟苯基)-δ-內酯(化合物122)的製備該化合物是使用與實施例1(e)相似的方法，用化合物120代替化合物102由120製備的。1H NMR(CDCl3)2.20(m，1H)；2.68(m，3H)；5.50(m，1H)；7.10(t，2H)；7.32(m，2H).
(g)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-羥基-四氫呋喃(105)的製備將內酯104(6.86g，27.22mmol)溶於無水甲苯(100mL)中並將該溶液冷卻至-70℃。在該溶液中滴加1.5M DIBALH的甲苯溶液(28mL)。將反應混合物在-70℃下攪拌1小時。在保持＜-60℃的溫度下加入甲醇(11mL)猝滅反應。將該混合物溫熱至-20℃後，加入酒石酸鉀鈉飽和水溶液(96mL)同時將反應溫度保持在-10-0℃之間。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，然後分離兩相，將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水、NaCl飽和溶液洗滌，然後真空濃縮，得到產物(6.51g，94％)。1H NMR(CDCl3)1.82-2.48(m，4H)；
3.84(s，3H)；3.8 8(s，6H)；4.97，5.20(m，1H)；5.65，5.79(m，1H)；6.56，6.70 s，2H).
(h)2-(4-氟苯基)-5-羥基-四氫呋喃(123)的製備該化合物是使用與實施例1(g)相似的方法，用化合物122代替化合物104由122製備的。1H NMR(CDCl3)1.79(m，1H)；1.95-2.10(m，1H)；2.20-2.32(m，1H)；2.48(m，1H)；5.00 5.22(m，1H)；5.63 5.78(m，1H)；7.04(m，2H)；7.30 7.41(m，2H).
(i)反式和順式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-鄰苯二甲醯亞胺基丙氧基)四氫呋喃(化合物107、108)的製備將化合物105(1.14g，4.49mmol)溶於4mL二氯甲烷中。在該溶液中加入三乙胺(681.4mg，6.73mmol)。用冰浴冷卻反應混合物並滴加三氟乙酸酐(1.41g，6.73mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然後加入3-鄰苯二甲醯亞胺基丙醇(106)(2.4g，13.26mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並在室溫下攪拌2小時。將反應用NaHCO3飽和水溶液猝滅，並用乙酸乙酯萃取，將有機層用水和NaCl飽和溶液洗滌，用MgSO4乾燥，真空過濾並真空蒸發成油狀物，用柱色譜法(二氧化矽，2∶1的己烷/乙酸乙酯)將其純化(107522mg(反式)；108271mg(順式)；107和108 1∶1的混合物110mg；總產率46％)。
1H NMR(CDCl3)1071.70(m，1H)；1.82(m，1H)；2.00(m，2H)；2.0 2(m，1H)；2.28(m，1H)；3.46(m，1H)；3.83(s，3H)；3.84(m，3H)；3.88(s，6H)；4.99(t，1H)；5.30(dd，1H)；6.56(s，2H)；7.72(m，2H)；7.85(m，2H).1081.95(m，3H)；2.00(m，2H)；2.20(m，1H)；3.51(m，1H)；3.83(s，3H)；3.85(m，2H)；3.88(s，6H)；3.92(m，1H)；4.90(m，1H)；5.16(dd，1H)；6.60(s，2H)；7.72(m，2H)；7.84(m，2H).
為了確定該化合物分子的立體化學結構，進行了NOE差實驗。
反式異構體(107)在這個實驗中，用很低的射頻(rf)去偶脈衝照射在4.99ppm的三重峰，進行數據處理，只計量信號的增加值。它表示正性NOE效應，表明這些質子緊密的空間關係。在該實驗中，在2.25-2.36ppm的呋喃環質子的多重峰處發現NOE。在芳基質子處也發現了另外的NOE，這說明該三重峰代表苄基質子，在5.30ppm的雙二重峰處未觀察到NOE，這說明該化合物為反式異構體。
順式異構體(108)為了測定該化合物分子的立體化學結構，進行了NOE差實驗。在這個實驗中，用很低的rf去偶脈衝照射4.88-4.93ppm處的多重峰，數據處理只計量信號的增加值。它表示正性NOE效應，表明這些質子緊密的空間關係。在該實驗中，在5.16ppm的呋喃次甲基質子雙重峰處發現NOE，在芳基質子處也發現了另外的NOE，這說明該三重峰代表芳基質子。在1.93-2.20ppm的呋喃亞甲基質子的多重峰處也觀察到了NOE。
(j)2-(4-氟苯基)-5-(3-鄰苯二甲醯亞胺基丙氧基)四氫呋喃(化合物124、125)的製備這些化合物是使用與實施例1(i)相似的方法，用化合物123代替化合物105由123製備的。
1H NMR(CDCl3)124(反式)1.65(m，1H)；1.80(m，1H)；2.00(m，2H)；2.12(m，1H)；2.31(m，1H)；3.48(m，1H)；3.82(m，3H)；5.02(t，1H)；5.28(dd，1H)；7.00(t，2H)；7.29(m，2H)；7.71(m，2H)；7.85(m，2H).125(順式)1.90(m，2H)；1.99(m，4H)；2.19(m，1H)；3.48(m，1H)；3.82(m，2H)；3.88(m，1H)；4.94(m，1H)；5.15(dd，1H)；7.00(t，2H)；7.30(m，2H)；7.71(m，2H)；7.84(m，2H).
(k)3-鄰苯二甲醯亞胺基丙醇(化合物106)的製備將3-溴丙醇(4.0g，28.78mmol)，鄰苯二甲醯亞胺化鉀(8.0g，43.17mmol)和碳酸鉀(4.0g，28.78mmol)加入20mL DMF中。將反應混合物在70℃攪拌4小時，用水猝滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、NaCl飽和溶液洗滌，真空蒸發，得到在乙酸乙酯中結晶的固體(3.5g，67％)。
(1)反式和順式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-氨基丙氧基)四氫呋喃(化合物109、110)的製備將化合物107(455mg，1.03mmol)和肼一水合物(165.3mg，5.16mmol)加入2mL乙醇中。將反應混合物回流2小時，用水猝滅並用二氯甲烷萃取。將有機層用水和NaCl飽和溶液洗滌，用MgSO4乾燥，真空過濾，真空蒸發，得到反式產物109(225mg，70％)。
1H NMR(CDCl3)1.75(m，2H)；1.78(m，1H)；1.96(m，1H)；2.20(m，1H)；2.40(m，1H)；2.82(t，2H)；3.55(m，1H)；3.81(m，1H)；3.83(s，3H)；3.87(s，6H)；5.00(t，1H)；5.34(dd，1H)；6.56(s，2H).
順式異構體110是使用與製備109所述相似的方法由108製備的。
1H NMR(CDCl3)1.76(m，2H)；2.08(m，3H)；2.27(m，1H)；2.82(t，2H)；3.55(m，1H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；3.92(m，1H)； 4.95(m，1H)；5.20(m，1H)；6.64(s，2H).
(m)2-(4-氟苯基)-5-(3-氨基丙氧基)四氫呋喃(化合物126，127)的製備這些化合物是使用與實施例1(1)相似的方法，用化合物124和125代替化合物107和108，由124和125製備的。1H NMR(CDCl3)124(反式)1.75(m，3H)；1.96(m，1H)；2.20(m，1H)；2.40(m，1H)；2.82(t，2H)；3.54(m，1H)；3.83(m，1H)；5.05(t，1H)；5.32(dd，1H)；7.01(t，2H)；7.30(m，2H).
125(順式)1.74(m，2H)；1.97(m，1H)；2.05(m，2H)；2.25(m，1H)；2.77(t，2H)；3.47(m，1H)；3.85(m，1H)；4.95(m，1H)；5.15(dd，1H)；7.00(t，2H)；7.34(m，2H).
(n)反式和順式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′-甲基-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(化合物1，3)的製備將化合物109(60mg，0.19mmol)和三光氣(23mg，0.078mmol)溶於3mL二氯甲烷中。在該溶液中加入三乙胺(29.3，0.29mmol)。將反應混合物回流2小時，然後用冰浴冷卻。在冷卻的溶液中加入三乙胺(34.0mg，0.34mmol)和甲基羥胺鹽酸鹽(32.2mg，0.39mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時，用水猝滅並用二氯甲烷萃取。將有機層用NaCl飽和溶液洗滌，真空蒸發成油狀物，將其用製備TLC(二氧化矽，乙酸乙酯)純化，得到反式產物1(51mg，69％)。
1H NMR(CDCl3)1.82(m，3H)；1.95(m，1H)；2.22(m，1H)；2.40(m，1H)；3.15(s，3H)；3.40(m，2H)；3.58(m，1H)；3.84(s，3H)；3.85(m，1H)；3.88(s，6H)；5.00(t，1H)；5.33(m，1H)；6.32(m，1H)；6.56(s，2H)；7.37(s，1H).
順式異構體3是用與製備1所述相似的方法由110製備的。1H NMR CDCl3)1.83(m，2H)；2.07(m，3H)；2.28(m，1H)；3.13(s，3H)；3.35(m，2H)；3.55(m，1H)；3.84(s，3H)；3.87(s，6H)；3.88(m，1H)；4.97(m，1H)；5.20(m，1H)；6.22(m，1H)；6.63(s，2H)；7.37(s，1H).
(o)2-(4-氟苯基)-5-〔3-(N′-甲基-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(化合物9、11)的製備這些化合物是使用與實施例1(n)相似的方法，用化合物126和127代替化合物109和110，由126和127製備的。
1H NMR(CDCl3)9(反式)1.70(m，1H)；1.78(m，2H)；1.96(m，1H)；2.19(m，1H)；2.40(m，1H)；3.10(s，3H)；3.31(m，2H)；3.51(m，1H)；3.83(m，1H)；5.05(t，1H)；5.30(dd，1H)；6.38(t，1H)；7.01(t，2H)；7.28(m，2H).11(順式)1.80(m，2H)；2.05(m，3H)；2.24(m，1H)；3.06(s，3H)；3.30(m，2H)；3.48(m，1H)；3.86(m，1H)；4.98(m，1H)；5.16(dd，1H)；6.30(t，1H)；7.02(t，2H)；7.31(m，2H)；8.08(bs，1H)。
(p)反式和順式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′-正丁基-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(化合物2、4)的製備將化合物109(60mg，0.19mmol)和三光氣(23mg，0.078mmol)溶於3mL二氯甲烷中。在該溶液中加入三乙胺(29.3，0.29mmol)。將反應混合物回流2小時，然後用冰浴冷卻。在該冷溶液中加入丁基羥胺(51.4mg，0.29mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用水猝滅並用二氯甲烷萃取。將有機層用NaCl飽和溶液洗滌，真空蒸發成油狀物。通過製備TLC(二氧化矽，乙酸乙酯)分離出反式產物2(46.9mg，57％)。
1H NMR(CDCl3)0.93(t，3H)；1.35(m，2H)；1.58(m，2H)；1.81(m，3H)；1.96(m，1H)；2.21(m，1H)；2.40(m，1H)；3.38(m，2H)；3.50(m，2H)；3.57(m，1H)；3.83(s，3H)；3.85(m，1H)；3.88(s，6H)；5.00(t，1H)；5.32(m，1H)；6.32(m，1H)；6.56(s，2H).
順式異構體4是使用與製備2所述相似的方法，由110製備的。1H NMR(CDCl3)0.92(t，3H)；1.32(m，2H)；1.58(m，2H)；1.81(m，2H)；2.08(m，3H)；2.28(m，1H)；3.35(m，2H)；3.47(m，2H)；3.54(m，1H)；3.84(s，3H)；3.87(s，6H)；3.88(M，1H)；4.97(m，1H)；5.20(m，1H)；6.22(m，1H)；6.63(s，2H).
(q)2-(4-氟苯基)-5-〔 3-(N′-正丁基-N′-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(化合物10、12)的製備這些化合物是使用與實施例1(p)相似的方法，用化合物126和127代替化合物109和110，由126和127製備的。
1H NMR(CDCl3)10(反式)0.90(t，3H)；1.30(m，2H)；1.55(m，2H)；1.70(m，1H)；1.78(m，2H)；1.96(m，1H)；2.19(m，1H)；2.40(m，1H)；3.31(m，2H)；3.44(m，2H)；3.52(m，1H)；3.82(m，1H)；5.05(t，1H)；5.30(dd，1H)；6.32(t，1H)；7.00(t，2H)；7.28(m，2H)；7.55(bs，1H).12(順式)0.90(t，3H)；1.30(m，2H)；1.52(m，2H)；1.80(m，2H)；2.04(m，3H)；2.24(m，1H)；3.30(m，2H)；3.40(m，2H)；3.48(m，1H)；3.85(m，1H)；4.98(t，1H)；5.16(dd，1H)；6.27(t，1H)；7.03(t，2H)；7.32(m，2H)；7.53(bs，1H).實施例2 2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-〔3-N′-取代的-N′-羥脲基丙氧基〕四氫呋喃(5-8)的製備(a)4-(3′，4′-二甲氧基苯基)-4-氧代丁腈(111)
的製備在氬氣氛下將純丙烯腈(3.2ml，0.048mo1)和三乙胺(5ml，0.11mol)一次加入攪拌的3，4-二甲氧基苯甲醛(7.8g，0.047mol)和氯化3-苄基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑鎓(5.3g，0.02mol)在無水二甲基甲醯胺(25ml)中的混合物中。將該混合物在室溫下放置過夜。反應物用水稀釋並用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機萃取液用水(3×100ml)、鹽水(3×100ml)洗滌，減壓除去溶劑，得到琥珀色油狀物。用TLC(矽膠；乙酸乙酯∶己烷為1∶1)分析顯示，它是在Rf0.80(原料醛)，0.50(化合物1)和0.30(未知副產物)有三個斑點的-種混合物。將樣品用矽膠60(230-400目)柱(閃式)色譜法純化，並用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到所需的黃色固體化合物(2.26g，22％)。1H NMR(CDCl3) 2.78(t，2H，J＝8Hz)，3.33(t，2H，J＝8Hz)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52(d，J＝2Hz，2H)，7.58(dd，J＝2和8Hz，2H).
(b)4-(3′，4′-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(112)的製備將4-(3′，4′-二甲氧基苯基)-4-氧代丁腈(111)(2.26g，0.01mol)在乙酸(15ml)和鹽酸(12N，40ml)中的溶液攪拌加熱回流1.5小時並冷卻至室溫。減壓除去溶劑，得到棕色固體。用水重結晶得到淡棕黃色的晶體112(1.57g，66％)。1H NMR(CDCl3)2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，3.30(t，J＝7.5Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，6.89(d，1H，J＝9Hz)，7.55(d，1H，J＝1Hz)和7.64(dd，1H，1 and 9Hz).
(c)4-(3′，4′-二甲氧基苯基)丁內酯(113)的製備在氬氣氛下將硼氫化鈉(0.89g，0.023mol)水(4ml)溶液滴加(約5分鐘)至攪拌著的112(2.8g，0.012mol)在新蒸餾的無水四氫呋喃(40ml)和甲醇(20ml)中的溶液中。將反應物在室溫下放置過夜。TLC(矽膠；乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸，9.5∶0.5∶數滴)分析顯示仍有原料存在。再滴加一些硼氫化鈉(0.5g，0.013mol)水(2ml)溶液並將反應物在室溫下放置三小時。用TLC(與上述相同的系統)分析顯示已無原料存在。將反應物用鹽酸(6N，25ml)猝滅並在室溫下放置15分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。將有機萃取液用水(3×75ml)、鹽水(3×75ml)洗滌並減壓除去溶劑，得到一種棕黃色的固體(2.0g，75％)。
1H NMR(CDCl3)2.18-2.25(m，1H)，2.59-2.70(m，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，5.44-5.49(m，1H)和6.82-6.87(m，3H).
(d)4-(3』，4』-二甲氧基苯基)丁乳醇(114)的製備。
在乾冰-丙酮浴冷卻的氬氣氣氛下，將氫化二異丁基鋁(1.5M，9ml，13.5mmol)滴加(約30分鐘)至113(2.0g，9mmol)的無水甲苯(40ml)溶液中。將該反應物在-78℃攪拌一小時。用TLC(矽膠；乙酸乙酯∶己烷為1∶1)分析顯示已無原料存在並且在Rf 0.38處有一個新的斑點。將反應物用甲醇(20ml)猝滅並慢慢溫熱至0℃。加入酒石酸鉀鈉飽和溶液(50ml)並在0℃攪拌45分鐘。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取該混合物並用水(3×75ml)和鹽水(3×75ml)洗滌有機萃取液。減壓除去溶劑，得到暗琥珀色油狀物(1.7g，84％)。
1H NMR(CDCl3)(順式和反式異構體的混合物)1.71-2.49(m，8H)，2.91(br s，1H)，3.09(br s，1H)，3.89(s，6H)，3.90(s，6H)，4.97(m，1H)，5.19(t，J＝7Hz，1H)，5.62(m，1H)，5.77(m，1H)和6.82-7.28(m，6H).
(e)N-(3-羥丙基)鄰苯二甲醯亞胺(106)的製備將3-溴丙醇(4g，0.029mol)鄰苯二甲酸鉀(8g，0.043mol)和碳酸鉀(4g，0.029mol)及無水DMF(50ml)的混合物在70℃攪拌加熱4小時。將該混合物用水(100ml)稀釋並用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。將有機萃取液用水(3×100ml)洗滌並乾燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，用苯提取所得的白色固體。將苯萃取液蒸發成白色固體並用乙酸乙酯-己烷重結晶，得到白色晶體(1.27g，24％)
(f)反式和順式2-(3』，4』-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-鄰苯二甲醯基)〕丙氧基四氫呋喃(115和116)的製備在冰浴冷卻的氬氣氣氛下，將三氟乙酸酐(0.68ml，4.8mmol)一次加入攪拌著的114(0.72g，3.2mmol)在無水二氯甲烷(20ml)和三乙胺(0.68ml，4.9mmol)中的溶液中。將反應物在0℃攪拌30分鐘。在反應混合物中加入N-(3-羥丙基)鄰苯二甲醯亞胺(106)(1.27g，7mmol)然後使該溶液溫熱至室溫並在此溫度下放置兩小時。將該溶液用碳酸氫鈉水溶液(飽和的，25ml)猝滅並用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，鹽水(3×50ml)洗滌，乾燥(硫酸鈉)。減壓除去溶劑，得到琥珀色油狀物(2.02g)。用TLC(矽膠；乙酸乙酯∶己烷為1∶1)分析油狀物顯示，該油在Rf 0.80，0.60，0.50和0.35處有四個斑點。在Rf 0.60和0.50處的斑點的比例為2∶1。將該樣品用矽膠(230-400目)柱色譜法(閃式)純化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脫，首先得到Rf 0.60的無色透明油狀物質(0.40g，30％)，經鑑定為反式2-(3』，4』-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-鄰苯二甲醯基)〕丙氧基四氫呋喃(115)(0.40g，30％)。1H NMR(CDCl3)1.34-1.94(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，2.09-2.20(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.84(t，9Hz，2H)，這裡還隱藏一個質子的多重峰，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，5.01(t，7.3Hz，1H)，5.30(dd，J＝2和5Hz，1Hz)，6.82-6.90(m，3H)，7.71-7.74(m，2H)和7.84-7.88(m，2H).
為了確定該化合物分子的立體化學結構，進行了NOE差實驗。在這個實驗中，用很低的rf去偶脈中照射5.01ppm三重峰，數據處理只計量信號的增加值，它表示正性NOE效應，並表明這些質子緊密的空間關係。在該實驗中，在2.25-2.36ppm呋喃環質子的多重峰處發現NOE。在芳基質子處也發現了另外一個NOE，這說明該三重峰是苄基質子峰。在5.30ppm的雙二重峰處未觀測到NOE，這說明該化合物為反式異構體。
用相同的溶劑體系繼續洗脫，得到無色的油狀Rf 0.50的斑點(0.21g，15％)，經鑑定該油狀物為順式2-(3』，4』-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-鄰苯二甲醯基)〕丙氧基四氫呋喃(116)。
1H NMR(CDCl3)1.92-2.12(m，6H)，3.44-3.52(m，1H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，3.76-3.93(m，3H)，4.89-4.94(m，1H)，5.35(d，J＝4Hz)，6.89(d，J＝8Hz)，6.87(dd，J＝2和8Hz)，6.92(d，J＝2Hz)，7.69-7.72(m，2H)和7.82-7.85(m，2H).
為了確定該化合物分子的立體化學結構，進行了NOE差實驗。在這個實驗中，用很低的rf去偶脈衝照射4.89-4.94ppm處的多重峰，數據處理只計量信號的增加值，它表示有正性NOE效應，並表明這些質子緊密的空間關係。在該實驗中，在5.35ppm的其他呋喃次甲基質子的雙重峰處發現NOE。這表明該分子是順式異構體。在芳基質子處也發現了另一個NOE，這說明該三重峰代表苄基質子。在1.92-2.12ppm的其他呋喃亞甲基質子多重峰處也觀察到了NOE。
色譜法也得到了115和116的混合物(0.342g，26％)。
(g)反式2-(3』，4』-二甲氧基苯基)-5-(3-氨基丙氧基)四氫呋喃(117)的製備將純的肼水合物(150μl，3.2mmol)加入攪拌著的115(253mg，0.62mmol)的無水乙醇(1.5ml)溶液中。將該溶液加熱回流5分鐘，隨後從溶液中沉澱出白色的固體。將該混合物加熱回流兩小時。用TLC(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為1∶1)分析顯示，在混合物中已沒有原料，而在原點有一個斑點。將反應物用水(10ml)猝滅並用二氯甲烷(5×10ml)萃取。將有機相用水(2×10ml)、鹽水(2×10ml)洗滌並乾燥(用硫酸鈉)。減壓除去溶劑，得到無色的油狀物(150mg，86％)。
1H NMR(CDCl3)1.25(br s，2H)，1.68-1.78(m，3H)，1.81-1.98(m，1H)，2.14-2.2(m，1H)，2.3-2.36(m，1H)，2.80(t，J＝6.5Hz，2H)，3.47-3.55(m，1H)，3.78-3.87(m，部分隱藏，1H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，4.99(t，J＝7Hz，1H)，5.31(dd，J＝2和6Hz，1H)，6.80-6.88(m，3H).
(h)順式2-(3』，4』-二甲氧基苯基)-5-(3-氨基丙氧基)四氫呋喃(118)的製備將純的肼水合物(125ml，2.57mmol)加入攪拌著的116(210mg，0.51mmol)在無水乙醇(30ml)中的溶液中。將該溶液加熱回流5分鐘，然後從溶液中沉澱出白色的固體。將該混合物加熱回流兩小時。用TLC(矽膠∶乙酸乙酯∶己烷為1∶1)分析顯示，在混合物中已沒有原料，而在原點有一個斑點。將反應物用水(10ml)猝滅並用二氯甲烷(5×10ml)萃取。將有機相用水(2×10ml)、鹽水(1×10ml)洗滌並乾燥(硫酸鈉)。減壓除去溶劑，得到粘稠的油狀物(105mg，73％)。
1H NMR(CDCl3)1.45(br s，2H)，1.73-1.78(m，2H)，2.01-2.12(m，3H)，2.19-2.29(m，1H)，2.81(t，J＝7Hz，2H)，3.48-3.53(m，1H)，3.85-3.93(m，部分隱藏，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，4.96-5.01(m，1H)，5.17(dd，J＝3和6Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.89(dd，J＝2 and 8Hz，1H)和6.96(d，J＝2Hz，1H).
(i)反式2-(3』，4』-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-丁基-N-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(5)的製備在氬氣氛下先將三乙胺(32μl，0.22mmol)、後將三光氣(19mg，0.06mmol)加入攪拌著的117(53mg，0.19mmol)的無水二氯甲烷(3ml)溶液中。將該溶液加熱回流30分鐘並冷卻至室溫。在該溶液中一次加入固體正丁基羥胺(34mg，0.38mmol)並在室溫下將其放置過夜。將反應物用水(10ml)猝滅並用二氯甲烷(3×10ml)萃取。將合併的有機相用碳酸氫鈉水溶液(飽和的，3×10ml)洗滌並乾燥(硫酸鈉)。用TLC(矽膠，乙酸乙酯)分析顯示，為一個Rf值為0.90，0.50，0.25和0.00的複雜混合物。將該樣品用矽膠60(230-400目)柱(閃式)色譜法純化並用乙酸乙酯洗脫，得到斑點在Rf0.50的不透明的油狀物(8mg，11％)。
1H NMR(CDCl3)0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.39(m，2H)，1.51-1.61(m，2H)，1.71-1.86(m，3H)，1.88-2.15(m，1H)，2.17-2.29(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，3.28-3.58(m，4H)，3.81-3.94(m，部分隱藏，2H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，5.49-5.05(m，1H)，5.31-5.38(m，1H)，6.28-6.34(m，1H)和6.81-6.86(m，3H).IR(膜)3407，3193，2933，1640，1516，1263，1029cm-1。
(j)反式2-(3』，4』-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-甲基-N-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(6)的製備在氬氣氛下先將三光氣(12mg，0.04ml)、緊接著將三乙胺(17μl，0.12mmol)加入攪拌著的117(32mg，0.011mmo 在無水二氯甲烷(3ml)中的溶液中。將該溶液加熱回流2小時，冷卻至室溫並放在冰浴中。在反應該混合物中先加入純的三乙胺(32μl，0.23mmol)接著加入甲基羥胺鹽酸鹽(19mg，0.23mmol)將反應物在室溫下放置過夜。然後將其用水(10ml)猝滅並用二氯甲烷(3×10ml)萃取。將有機萃取液用水(3×10ml)、鹽水(3×10ml)洗滌，並減壓除去溶劑，得到琥珀色的油狀物。用TLC(矽膠，乙酸乙酯)分析，僅在Rf 0.30處有一個新的斑點。將該樣品通過矽膠60(230-400目)柱(閃式)色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到所要的琥珀色油狀化合物(12mg，30％)。
1H NMR(CDCl3)1.73-1.84(m，2H)，1.90-2.01(m，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，3.13(s，3H)，3.30-3.44(m，2H)，3.49-3.59(m，1H)，3.8 2-3.92(m，部分隱藏，3H)，3.88(s，3H)，3.91(m，3H)，4.96-5.04(m，1H)，5.34(dd，J＝2和5Hz，1H)，6.34(br t，5Hz，1H)和6.82-6.68(m，3H).IR(膜)3407，3229，2935，1636，1516，1263和1029cm-1.
(k)順式2-(3』，4』-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-丁基-N-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(7)的製備在氬氣氛下先將三光氣(18mg，0.06ml)、緊接著將三乙胺(80μl，0.57mmol)加入攪拌著的118(50mg，0.18mmol)在無水二氯甲烷(3ml)中的溶液中。將該溶液加熱回流2小時，冷卻至室溫並放置於冰浴中。先加入純三乙胺(50μl，0.35mmol)再加入固體正丁基羥胺(32mg，0.36mmol)。將反應物在室溫下放置過夜。然後將其用水(10ml)猝滅並用二氯甲烷(3×10ml)萃取。將有機萃取液用水(3×10ml)、鹽水(3×10ml)洗滌，並減壓除去溶劑，得到琥珀色的油狀物。用TLC(矽膠，乙酸乙酯)分析，在Rf 0.85和0.45有兩個大致相等的新斑點。將該樣品用矽膠60(230-400目)柱(閃式)色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，首先得到Rf值為0.85的斑點，為琥珀色油狀物(26mg)。用相同的溶劑體系繼續洗脫，得到琥珀色油狀標題化合物(25mg，35％)。
1H NMR(CDCl3)1.1(t，J＝7Hz，3H)，1.25-1.37(m，2H)，1.49-1.59(m，2H)，1.76-1.84(m，2H)，1.99-2.1(m，3H)，2.19-2.26(m，1H)，3.26-3.54(m，5H)，3.84-3.92(m，部分隱藏，1H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，4.94-5.02(m，1H)，5.17(d，J＝4Hz，1H)，6.24(t，J＝4Hz，1H)，6.52(br s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)和6.89-95(m，2H).IR(膜)2913，1640，1570，1463，1262，1139和1031cm-1.
(1)順式2-(3』，4』-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-甲基-N-羥脲基)丙氧基〕四氫呋喃(8)的製備在氬氣氛下先將三光氣(20mg，0.07mmol)、緊接著將三乙胺(80μl，0.57mmol)加入攪拌著的118(56mg，0.2mmol)在無水二氯甲烷(3ml)中的溶液中。將該溶液加熱回流2小時，冷卻至室溫並置於冰浴中。加入純的三乙胺(80μl，0.57mmol)，接著加入固體甲基羥胺鹽酸鹽(32mg，0.39mmol)將反應物在室溫下放置過夜。再將其用水(10ml)猝滅並用二氯甲烷(3×10ml)萃取。將有機萃取液用水(3×10ml)、鹽水(3×10ml)洗滌，然後減壓除去溶劑，得到琥珀色的油狀物。用TLC(矽膠，乙酸乙酯)分析顯示，在Rf 0.30處有一個斑點並在原點有些物質。將該樣品用矽膠60(230-400目)柱(閃式)色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到琥珀色油狀標題化合物(30mg，42％)。1H NMR(CDCl3)1.76(m，2H)，1.98-2.10(m，3H)，2.18-2.26(m，1H)，3.07(s，3H)，3.25-3.37(m，2H)，3.4 6-3.54(m，1H)，3.85-3.90(m，部分隱藏，1H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，4.93-5.00(m，1H)，5.16(d，J＝4Hz，1H)，6.27(t，J＝5Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)和6.88-6.93(m，2H).IR(純態)2933，1643，1518，1261和1029cm-1.實施例3 2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羥脲基丙氧基)四氫呋喃(13)和2-(4-氟苯基)-5-(3-羥脲基丙氧基)四氫呋喃(14，15)的製備(a)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-溴丙氧基)四氫呋喃(化合物128)的製備將化合物105(1.0g，3.94mmol)溶於4mL二氯甲烷中。在此溶液中加入三乙胺(597mg，5.90mmol)。將反應混合物用冰浴冷卻並滴加三氟乙酸酐(1.24g，5.90mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然後加入3-溴丙醇(1.84g，13.27mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並在室溫下攪拌2小時。將反應用NaHCO3飽和水溶液猝滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和NaCl飽和溶液洗滌，用MgSO4乾燥，真空過濾並真空蒸發成油狀物，將其用柱色譜法純化(二氧化矽，4∶1的己烷/乙酸乙酯)(128∶430mg，及其順式異構體250mg；總產率46％)。1H NMR(CDCl3)128(反式)1.77(m，1H)；1.98(m，1H)；2.15(m，2H)；2.20(m，1H)；2.40(m，1H)；3.53(t，2H)；3.60(m，1H)；3.83(s，3H)；3.87(m，1H)；3.89(s，6H)；5.01(t，1H)；5.35(dd，1H)；6.57(s，2H).
(b)2-(4-氟苯基)-5-(3-溴丙氧基)四氫呋喃(化合物129，130)的製備這些化合物是使用與實施例3(a)相似的方法，用化合物123代替化合物105，由123製備的。1HNMR(CDCl3)129(反式)1.72(m，1H)；1.98(m，1H)；2.14(m，2H)；2.20(m，1H)；2.40(m，1H)；3.53(t，2H)；3.60(m，1H)；3.89(m，1H)；5.06(t，1H)；5.34(m，1H)；7.02(t，2H)；7.30(m，2H).130(順式)1.98(m，1H)；2.07(m，2H)；2.14(m，2H)；2.26(m，1H)；3.52(t，2H)；3.58(m，1H)；3.93(m，1H)；5.00(m，1H)；5.20(dd，1H)；7.03(t，2H)；7.35(m，2H).
(c)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-O-苄基羥基氨基丙氧基)四氫呋喃(化合物131)的製備將化合物128(260mg，0.69mmol)溶於2mL 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)中。在該溶液中加入碳酸鈉(220.4mg，2.08mmol)和苄基羥胺鹽酸鹽(166mg，1.04mmol)。將反應物在80℃攪拌16小時，用水猝滅並用乙酸乙酯萃取；將有機層用水和氯化鈉飽和溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發成油狀物，將其用柱(閃式)色譜法，使用乙酸乙酯作為溶劑純化(114mg，40％)。1H NMR(CDCl3)1.72(m，1H)；1.82(m，2H)；1.92(m，1H)；2.18(m，1H)；2.36(m，1H)；3.06(t，2H)；3.52(m，1H)；3.81(m，1H)；3.83(s，3H)；3.87(s，6H)；4.71(s，2H)；4.98(t，1H)；5.30(dd，1H)；6.55(s，2H)；7.35(m，5H).
(d)2-(4-氟苯基)-5-(3-O-苄基羥基氨基丙氧基)四氫呋喃(化合物132，133)的製備這些化合物是使用與實施例3(c)相似的方法，用化合物129和130代替化合物128，由化合物129和130製備的。
1H NMR(CDCl3)132(反式)1.70(m，1H)；1.83(m，2H)；1.94(m，1H)；2.17(m，1H)；2.38(m，1H)；3.07(t，2H)；3.52(m，1H)；3.82(m，2H)；4.71(s，2H)；5.02(t，1H)；5.30(ss，1H)；7.02(t，2H)；7.30(m，2H)；7.36(m，5H).133(順式)1.85(m，2H)；1.96(m，1H)；2.05(m，2H)；2.26(m，1H)；3.05(t，2H)；3.50(m，1H)；3.88(m，2H)；4.70(s，2H)；4.99(m，1H)；5.17(dd，1H)；5.50(bs，1H)；7.00(t，2H)；7.35(m，7H).
(e)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-O-苄基羥脲基丙氧基)四氫呋喃(化合物134)的製備將化合物131(114mg，0.27mmol)溶於3mL二氯甲烷。在該溶液中加入三甲基甲矽烷基異氰酸酯(47.6mg，0.41mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時，然後回流4小時。將反應物用氯化銨飽和溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取，並蒸發成油狀物。使用乙酸乙酯作為溶劑，將該產物通過製備TLC分離。1HNMR(CDCl3)1.72(m，1H)；1.94(m，3H)；2.16(m，1H)；2.38(m，1H)；3.50(m，1H)；3.62(m，2H)；3.80(m，1H)；3.82(s，3H)；3.84(s，6H)；4.81(s，2H)；4.99(t，1H)；5.30(m，3H)；6.54(s，2H)；7.37(s，5H).
(f)2-(4-氟苯基)-5-(3-O-苄基羥脲基丙氧基)四氫呋喃(化合物135，136)的製備這些化合物是使用與實施例3(e)相似的方法，用化合物132和133代替化合物131，由132和133製備的。
1H NMR(CDCl3)135(反式)1.70(m，1H)；1.93(m，3H)；2.16(m，1H)；2.39(m，1H)；3.50(m，1H)；3.62(m，2H)；3.80(m，1H)；4.82(s，2H)；5.04(t，1H)；5.30(dd，1H)；5.35(bs，2H)；7.00(t，2H)；7.29(m，2H)；7.38(s，5H).136(順式)1.98(m，4H)；2.08(m，1H)；2.25(m，1H)；3.48(m，1H)；3.62(m，2H)；3.83(m，1H)；4.81(s，2H)；4.98(m，1H)；5.17(dd，1H)；5.42(bs，1H)；7.00(t，2H)；7.33(m，2H)；7.38(s，5H).
(g)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羥脲基丙氧基)四氫呋喃(化合物13)的製備將化合物134(90mg，0.19mmol)溶於2mL乙酸乙酯中。然後加入pd/c(10％)(18mg)。將反應混合物在氣瓶壓力下氫化16小時，過濾反應物並濃縮濾液。使用乙酸乙酯作為溶劑，將該產物通過製備TLC分離(68mg)。
1H NMR(CDCl3)1.75(m，1H)；1.91(m，2H)；1.95(m，1H)；2.20(m，1H)；2.37(m，1H)；3.58(m，1H)；3.66(m，2H)；3.81(s，3H)；3.85(m，1H)；3.87(s，6H)；5.00(t，1H)；5.35(dd，1H)；5.41(bs，2H)；6.53(s，2H)；8.39(s，1H).
(h)2-(4-氟苯基)-5-(3-羥脲基丙氧基)四氫呋喃(化合物14，15)的製備使用與實施例3(g)相似的方法，用化合物135和136代替化合物134，由135和136製備化合物14和15。
1H NMR(CDCl3)14(反式)1.72(m，1H)；1.93(m，3H)；2.20(m，1H)；2.38(m，1H)；3.58(m，1H)；3.67(m，2H)；3.85(m，1H)；5.05(t，1H)；5.33(dd，1H)；5.48(bs，2H)；7.00(t，2H)；7.28(m，2H)；8.48(bs，1H).15(順式)1.92(m，2H)；2.01(m，1H)；2.10(m，2H)；2.26(m，1H)；3.53(m，1H)；3.64(m，2H)；3.87(m，1H)；4.98(m，1H)；5.20(dd，1H)；5.43(bs，2H)；7.01(m，2H)；7.31(m，2H)；8.43(bs，1H).實施例4 反式-2-{3-(N-羥脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(207)的製備製備化合物207的合成如流程圖8所示。

流程圖8
(a)2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(化合物202)的製備將2-羥基-5-(4-氟苯基)-四氫呋喃(550mg，3.0mmol)、叔丁基二甲基甲矽烷基氯(498mg，3.3mmol)和咪唑(450mg，6.6mmol)溶於2mL無水DMF中。在無水氬氣氛下將該溶液攪拌過夜，倒入200mL水中並用乙酸乙酯和己烷2∶1的混合物(3×100mL)萃取。將合併的有機萃取液用水(4×200mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發，得到830mg(93％)無色油狀的2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(202，順式和反式異構體的混合物)，它不需要進一步純化。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.50(2H，m，次要的異構體)，7.25-7.35(2H，m，主要的異構體)，7.00-7.10(2H，m，主要的和次要的異構體)，5.71-5.75(1H，m，主要的異構體)，5.59-5.62(1H，m，次要的異構體)，5.12-5.20(1H，m，主要的異構體)，4.90-4.98(1H，m，次要的異構體)，2.40-2.55(1H，m，主要的和次要的異構體)，2.05-2.17(1H，m，主要的和次要的異構體)，1.87-2.00(1H，m，主要的和次要的異構體)，1.67-1.70(1H，m，主要的和次要的異構體)，0.92(s，9H，both主要的和次要的異構體)，0.16(s，6H，主要的和次要的異構體)。
(b)反式-2-(3-四氫吡喃氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(化合物204)的製備將2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(202，593mg，2.0mmol)混入10mL無水二氯甲烷中(使用前用氬氣鼓泡脫氣)。將該溶液冷卻至-70℃。在相同溫度及氬氣氛下，邊攪拌邊滴加三甲基甲矽烷基溴(290μl，2.2mmol)。再繼續攪拌1.5h，產生2-溴-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(203)，它不需要進一步純化不經分離就被用於隨後的化學反應中(見下文)。
在另一個燒瓶中，將3-四氫呋喃氧基丁-1-炔(370mg，2.4mmol)溶於無水THF(5mL)中。將該溶液冷卻至-60℃，並在氬氣氛中、在相同的溫度下，邊攪拌邊滴加正丁基鋰(1.0mL，2.4mmol)。再繼續攪拌0.5小時。用注射器將所得溶液吸出並滴加入在-70℃下攪拌著的2-溴四氫呋喃(上面製備的)溶液中。在-78℃下再繼續攪拌1.5小時。將反應燒瓶在冷藏箱(-78℃)中放置過夜(TLC未顯示任何變化)。將反應混合物倒入2M氯化銨溶液(50mL)中並用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用硫酸鈉乾燥溶液，真空除去溶劑。將殘留物經閃式柱層析(洗脫劑為10％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到兩個組分。經質子NMR分析，極性小的組分被鑑定為反式-2-(3-四氫吡喃氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(204，280mg，45％)，而極性較大的組分(230mg)卻是一個混合物而不是一個化合物。將該混合物棄去。1H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.30(2H，m，)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，5.09(1H，t，J＝7.1Hz)，4.91-4.95(2H，m)，4.57-4.64(1H，m)，3.78-3.90(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，2.30-2.50(2H，m)，2.05-2.17(1H，m)，1.70-1.90(3H，m)，1.50-1.65(4H，m)，1H，J＝6.6Hz).
(c)反式-2-(3-羥基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(化合物205)的製備將反式-2-(3四氫吡喃氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(204，280mg，0.9mmol)溶於甲醇(15mL)中，在此溶液中加入對甲苯磺酸(50mg)，並將所得溶液攪拌45分鐘。加入碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)。攪拌5分鐘後，將該溶液加入10mL水中，用15mL鹽水稀釋。並用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥，並用旋轉蒸發器除去溶劑，得到212mg(100％)反式-2-(3-羥基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(205)。1H-NMR(CDCl3)
δ7.29(2H，dd，J＝8.7，5.2Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，5.09(1H，t，J＝7.4Hz)，4.92(1H，t，J＝7.4Hz)，4.59(1H，q，J＝6.6Hz)，2.30-2.50(2H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.00(1H，br s)，1.75-1.88(1H，m)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz).
(d)反式-2-{3-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(化合物206)的製備將反式-2-(3-羥基-丁-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(205，210mg，0.89mmol)、三苯膦(288mg，1.1mmol)和N，O-二(苯氧羰基)羥胺(283mg，1.1mmol)溶於無水THF(5ml)中。在氬氣氛下將該溶液冷卻至0℃，並滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(216mL，1.1μmol)。在相同的溫度下繼續攪拌1小時。蒸除溶劑並將殘留物經閃式柱層析(洗脫劑為含30％乙酸乙酯的己烷)純化，得到250mg(57％)反式-2-{3-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(206)。1H-NMR(CDCl3)δ7.15-7.45(12H，m)，7.02(2H，t，J＝8.6Hz)，5.32(1H，q J＝7.0Hz)，5.07(1H，t，J＝6.8Hz)，4.96(1H，t，J＝5.7Hz)，2.25-2.50(2H，m)，2.05-2.20(1H，m)，1.70-1.85(1H，m)，1.66(3H，d，J＝7.0Hz).
(e)反式-2-{3-(N-羥脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(化合物207)的製備將反式-2-{3-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}5-(4-氟苯基)四氫呋喃(206，200mg，0.41mmol)在高壓管內溶於二氯甲烷。用氬氣流蒸除溶劑並將殘留物冷卻至-78℃。氨(8mL)在該管中冷凝，加入4mL叔丁醇。將該管密封並使其慢慢溫熱至室溫，並在室溫下攪拌18小時。非常緩慢地釋放壓力並將該管敞口放置1小時。將殘留物移入燒瓶中並加入甲苯用旋轉蒸發器蒸發兩次。將殘留物經閃式柱層析(洗脫劑為含3％甲醇的乙酸乙酯)純化並經製備TLC(溶劑為含5％甲醇的二氯甲烷)進-步純化，得到93mg(78％)反式-2-{3-(N-羥脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(207)。
IR(膜)3481，3269，2985，2877，2249，1662，1670，1510，1444，1224，1172，1037cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H，br s)，7.26(2H，dd，J＝8.6，5.4Hz)，7.00(2H，t，J＝8.6Hz)，5.80(1H，br s)，5.00-5.20(2H，m)，4.80-5.00(1H，m)，2.20-2.50(2H，m)，2.00-2.20(1H，m)，1.70-1.90(1H，m)，1.37(3H，dd，J＝6.9，1.9Hz).實施例5 反式-2-{3-(N-羥脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)-四氫呋喃的S，S，S-和S，S，R-異構體(化合物216和217)的製備製備反式-2-{3-(N-羥脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)-四氫呋喃的S，S，R-和S，S，S-異構體的一種方法如下面流程圖9所示。

流程圖9

流程圖9(續)
(a)3-(4-氟苯甲醯基)丙酸甲酯(化合物209)的製備向3-(4-氟苯甲醯基)丙酸(1.98g，10.0mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入0.5mL濃硫酸。在氬氣氛下將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用旋轉蒸發器除去甲醇，並交殘留物溶於50mL乙酸乙酯中。將所得溶液用飽和碳酸氫鈉溶液(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空除去溶劑，得到3-(4-氟苯甲醯基)丙酸甲酯(2g，94％)。IR(膜)3448，3111，3076，3003，3958，1734，1678，1601，1423，1300，1240，1155，1099cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.97(2H，dd，J＝9.0，5.5Hz)，7.10(2H，t，J＝8.9Hz)，3.67(3H，s)，3.25(2H，t，J＝6.6Hz)，2.73(2H，t，J＝6.6Hz)；13C-NMR(CDCl3)δ196.50，173.34，167.54，164.17，132.98，130.77，115.91，115.62，51.91，33.31，28.00.
(b)(S)-5-(4-氟苯基)-γ-丁內酯(化合物210)的製備在氬氣氛及攪拌下將3-(4-氟苯甲醯基)丙酸甲酯(20％，780mg，3.67mmol)的無水THF(2mL)溶液滴入預先冷卻的(0℃)(-)-DIP-氯化物(2.02g，6.25mmol)的THF(2mL)溶液中。將所得溶液在相同的溫度下攪拌2小時並將其在0-5℃放置過夜。在保持的溫度為0℃及攪拌的同時，先滴加水(2mL)，隨後滴加甲醇(5mL)和5M HaOH溶液(5mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，冷卻，並加入15mL碳酸氫鹽飽和溶液。將所得混合物用乙醚(3×50mL)洗滌並用6N HCl酸化。用甲苯(3×50mL)萃取該酸性混合物。將合併的甲苯萃取液用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空除去溶劑。將殘留物懸浮在50mL甲苯中並加入PPTS(10mg)。將所得溶液在Dean-Stark trap中回流2小時(將最初的15mL蒸餾液排掉)。將該溶液冷卻，用碳酸氫鹽飽和溶液(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空除去溶劑，得到620mg(94％)(S)-5-(4-氟苯基)-γ-丁內酯。1H-NMR(CDCl3)δ
7.33(2H，dd，J＝8.8，5.3Hz)，7.09(2H，t，J＝8.7Hz)，5.50(1H，dd，J＝8.4，5.9Hz)，2.64-2.71(3H，m)，2.17-2.22(1H，m).
(c)(5S)-2-羥基-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(化合物211)的製備將(S)-5-(4-氟苯基)-γ-丁內酯(210，620mg，3.44mmol)共沸(與己烷)除水並溶於無水二氯甲烷(25mL)中。將該溶液冷卻至-78℃，在氬氣氛及攪拌下，滴力DIBALH(3.5mL，1.5M，甲苯溶液，5.16mmol)。攪拌在-78℃下持續2小時，然後加入酒石酸鉀鈉飽和溶液(25mL)。除去冷浴。繼續攪拌2小時。將反應混合物用二氯甲烷(25mL)稀釋。將有機相分出，用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空除去溶劑，得到2-羥基-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(620mg，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.41(m，2H)，7.04(m，2H)，5.63-5.78(m，1H)，5.00-5.22(m，1H)，2.48(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，1.79(m，1H).
(d)(5S)-2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(化合物212)的製備將(5S)-2-羥基-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(211，620mg，3.5mmol)、叔丁基二甲基甲矽烷基氯(700mg，5.25mmol)和咪唑(595mg，8.75mmol)溶於2mL無水DMF中。將所得溶液在無水氬氣氛下攪拌過夜，倒入200mL水中。用乙酸乙酯和己烷2∶1的混合物(3×100mL)萃取。將合併的有機萃取液用水(4×200mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空除去溶劑，得到1g(96％)無色油狀的(5S)-2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(212，順式和反式異構體的混合物)，它不需要進一步純化。1H-NMR(CDCl3)δ
7.40-7.50(2H，m，次要的異構體)，7.25-7.35(2H，m，主要的異構體)，7.00-7.10(2H，m，主要的和次要的異構體)，5.71-5.75(1H，m，主要的異構體)，5.59-5.62(1H，m，次要的異構體)，5.12-5.20(1H，m，主要的異構體)，4.90-4.98(1H，m，次要的異構體)，2.40-2.55(1H，m，主要的和次要的異構體)，2.05-2.17(1H，m，主要的和次要的異構體)，1.87-2.00(1H，m，主要的和次要的異構體)，1.67-1.70(1H，m，主要的和次要的異構體)，0.92(s，9H，主要的和次要的異構體)，0.16(s，6H，主要的和次要的異構體).
(e)(2S，5S)-反式-2-(3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(化合物213)的製備將(5S)-2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(212，1g，3.4mmol)溶於10mL無水二氯甲烷中(使用前用氬氣鼓泡脫氣)。將該溶液冷卻至-70℃，並在相同的溫度、氬氣氛及攪拌下，滴加三甲基甲矽烷基溴(550μl，4.1mmol)。繼續攪拌1.5小時，得(5S)-2-溴-5-(4-氟苯基)四氫呋喃，它不需分離便可使用(見下文)。在另一個燒瓶中，將3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-丁-1-炔(840mg，4.5mmol)溶於無水THF(10mL)中。將該溶液冷卻至-60℃，並在相同的溫度及氬氣氛下，一邊攪拌，一邊滴加正丁基鋰(1.8mL，2.5M己烷溶液，4.5mmol)。繼續攪拌0.5小時。在-70℃下將所得溶液通過插管滴加入攪拌著的2-溴四氫呋喃溶液(上面製備的)中。在-78℃下繼續攪拌1.5小時。將反應燒瓶在冷藏箱(-78℃)中放置過夜(儘管TLC未顯示任何變化)。將反應混合物倒入2M氯化銨溶液(100mL)中，並用二氯甲烷(3×75mL)萃取。將該溶液用硫酸鈉乾燥並真空除去溶劑。將殘留物通過閃式柱層析(洗脫劑為含10％乙酸乙酯的己烷)純化，得到兩個組分。根據質子NMR分析。極性較弱的組分為(2S，5S)-反式-2-(3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(213，765mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.29(2H，m)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，5.09(1H，t，J＝7.1Hz)，4.91-4.97(2H，m)，4.55-4.62(1H，m)，2.26-2.50(2H，m)，2.05-2.17(1H，m)，1.75-1.88(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(9H，s)，0.12(6H，s).極性較強的組分為(2R，5S)-順式-2-(3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(214，190mg，16％)。
(f)(2S，5S)-反式-2-(3-羥基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(化合物215)的製備將(2S，5S)-反式-2-(3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(213，765mg，2.2mmol)溶於20mL THF中。將該溶液冷卻到0℃並向其中加入TBAF(6.6ml，1MTHF溶液)。將所得溶液在0℃攪拌2小時並真空除去溶劑。將殘留物溶於乙酸乙酯(100mL)中，用水(3×100mL，每次加入5mL鹽水，以便分層)、接著用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空除去溶劑，得到500mg(97％)(2S，5S)-反式-2-(3-羥基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(215)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.29(2H，dd，J＝8.7，5.2Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，5.09(1H，t，J＝7.4Hz)，4.92(1H，t，J＝7.4Hz)，4.59(1H，q，J＝6.6Hz)，2.30-2.50(2H，m)，2.05-2.15(1H，m)，1.75-1.88(1H，m)，1.72(1H，br s)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz).
將(2S，5S)-反式-2-(3-羥基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(215，500mg，2.13mmol)、(R)-α-甲氧基-苯基乙酸(1.06g，6.4mmol)和DMAP(86mg，0.7mmol)溶於無水二氯甲烷(3mL)中。加入DCC(1.5g，7.24mmol)，將所得溶液在室溫及無水氬氣氛下攪拌3h(幾分鐘內沉澱出大量白色固體)濾出固體並真空濃縮濾液。殘留物經閃式柱層析(洗脫劑為含8％乙酸乙酯的己烷)純化，得到兩種非對映異構的酯。極性低的來自(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-羥基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(216，250mg，30％，＞95％，由1H-NMR)。1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.50(7H，m)，7.02(2H，t，J＝8.5Hz)，5.52-5.60(1H，m)，5.06(1H，t，J＝6.8Hz)，4.88-4.94(1H，m)，4.78(1H，s)，3.43(3H，s)，2.25-2.47(2H，m)，2.00-2.13(1H，m)，1.75-1.88(1H，m)，1.37(3H，d，J＝6.7Hz).極性高的來自(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-羥基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(217，230mg，29％，72％，由1H-NMR)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.22-7.50(7H，m)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，5.50-5.60(1H，m)，4.98(1H，t，J＝7.2Hz)，4.79-4.85(1H，m)，4.79(1H，s)，3.44(3H，s)，2.20-2.40(2H，m)，1.88-1.98(1H，m)，1.72-1.80(1H，m)，1.51(3H，d，J＝6.7Hz).這兩種酯的鹼水解(在50℃，在10mL 1M KOH乙醇溶液中攪拌30分鐘，隨後進行常規處理)得到與它們相應的醇(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-羥基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(218，150mg，98％)。和它的非對映異構體(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-羥基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(221，50mg，100％)。這兩種醇的1H-NMR譜與218的相同。
(g)(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(化合物219)的製備將(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-羥基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(218，150mg，0.64mmol)、三苯膦(200mg，0.77mmol)和N，O-二(苯氧羰基)羥胺(200mg，0.77mmol)溶於無水THF(3mL)中。將該溶液冷卻至0℃，在無水氬氣氛及攪拌下滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(142μL，0.77mmol)。在相同的溫度下繼續攪拌1小時。用旋轉蒸發器蒸去溶劑，殘留物經閃式柱層析(洗脫劑為含30％乙酸乙酯的己烷)純化，得到225mg(72％)(2S，5S)-反式-2-{ 3-(R)-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(219)。1H-NMR(CDCl3)δ7.15-7.45(12H，m)，7.02(2H，t，J＝8.6Hz)，5.32(1H，qJ＝7.0Hz)，5.07(1H，t，J＝6.8Hz)，4.96(1H，t，J＝5.7Hz)，2.25-2.50(2H，m)，2.05-2.20(1H，m)，1.70-1.85(1H，m)，1.66(3H，d，J＝7.0Hz).
(h)(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(化合物222)的製備以(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-羥基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(221，150mg，0.64mmol)為原料，按與製備218相同的方法，得到220mg(70％)(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(222)。1H-NMR與219的相同。
(i)(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-(N-羥脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(CMI-947)(化合物220)的製備將(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(219，225mg)在高壓管中溶於二氯甲烷。用氬氣流蒸去溶劑並將殘留物冷卻至-78℃。在該管中冷凝出10mL氨，加入2mL叔丁醇。將該管密封，並使其緩慢溫熱至室溫。然後將其在室溫下攪拌18小時。非常緩慢地釋放壓力並將該管敞口放置1小時。將殘留物移入燒瓶中並加入甲苯真空濃縮兩次。殘留物經製備TLC(洗脫劑為含5％甲醇的二氯甲烷)純化，得到120mg(90％)(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-(N-羥脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(CMI-947，220)。
IR(膜)3209，2985，2874，1653，1510，1449，1336，1224，1157，1037cm-1；1H-NMR(CD3OD)δ7.34(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.04(2H，t，J＝8.8Hz)，5.00-5.10(2H，m)，4.85-4.95(1H，m)，2.25-2.50(2H，m)，2.00-2.15(1H，m)，1.78-1.85(1H，m)，1.38(3H，d，J＝7.0Hz).
(i)(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-(N-羥脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(CMI-948)(化合物223)的製備以(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(222，225mg)為原料，按與製備219相同的方法，得到110mg(83％)(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-(N-羥脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氫呋喃(CMI-948，223)。
IR(膜)3200，2985，2881，1643，1510，1442，1222，1035cm-1；1H-NMR(CD3OD)δ7.34(2H，dd，J＝8.7，5.5Hz)，7.04(2H，t，J＝8.9Hz)，5.00-5.10(2H，m)，4.85-4.95(1H，m)，2.25-2.50(2H，m)，2.00-2.15(1H，m)，1.70-1.85(1H，m)，1.38(3H，d，J＝7.0Hz).實施例6 反式-2-{3-(N-羥脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)-四氫呋喃的R，R，S-和R，R，R，-異構體(化合物234和236)的製備一種製備反式-2-{3-(N-羥脲基))-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)-四氫呋喃的S，S，R-和S，S，S-異構體的方法如下面流程圖10所示。

流程圖10

流程圖10(續)
(a)4-(4-氟苯基)4-氧代-甲基丁酸酯(化合物209)的製備向攪拌著的3-(4-苯甲醯基)丙酸(208)(5.0g)的甲醇(20mL)溶液中加入幾滴濃硫酸。攪拌過夜(19小時)後，用碳酸氫鈉飽和水溶液中和反應物，並減壓除去甲醇。將殘留物溶於乙酸乙酯(50mL)中，並用碳酸氫鈉飽和水溶液(3×15mL)、水(2×15mL)和鹽水(2×15mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到灰白色晶狀固體(5.3g，98％)。
1H NMR2.79(t，2H)，3.30(T，2H)，3.71(s，3H)，7.14(T，2H)，8.02(m，2H).
(b)R-4-(4-氟苯基)-γ-丁內酯(化合物224)的製備在氬氣氛下，向冷卻的(0℃)，攪拌的(+)-DIP氯化物(25g，77.9mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入酮-酯209(10.07g，48.0mmol)的無水THF(20mL)溶液。反應在冷藏箱(4℃)中進行30小時，然後回到冰浴中，並在攪拌下加入水(10mL)，再加甲醇(30mL)，然後加10％NaOH(水溶液)(60ml)。除去冰浴。當酯全部水解後，加入碳酸氫鈉飽和水溶液(80mL)。將水相用乙醚(2×100mL)萃取，然後酸化至pH 2並用苯(2×180mL)萃取。在合併的苯層中加入對甲苯磺酸吡啶鎓(60mg)，然後將其用Dean-Starktrap加熱回流。反應完全後，將苯溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液(150mL)和鹽水(2×50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到白色晶狀固體，根據文獻中的先例將其認定為R構型(7.92g，91％)。
1H NMR 2.10-2.25(m，1H)，2.68(m，3H)，5.50(m，1H)，7.08(t，2H)，7.30(m，2H).
(c)順式和反式-5R-5-(4-氟苯基)-2-羥基四氫呋喃(化合物225)的製備在乾冰-丙酮浴冷卻下，將氫化二異下基鋁(1.5M甲苯溶液)(1.5eq，40mL)加至攪拌著的內酯224(7.25g，40.3mmol)的無水甲苯(50mL)溶液中。反應完全後，緩慢加入甲醇(10mL)，然後加入L-酒石酸鉀鈉飽和水溶液(60mL)，並除去冰浴。將該溶液放置過夜(16小時)，分離液層，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相部分。將合併的有機層用水(3×30mL)、鹽水(3×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。產物為無色油狀物，它是兩種非對映體的混合物(約50/50)(6.32g，86％)。
1H NMR1.7(m，1H)，1.9-2.3(m，2H)，2.42(m，1H)，3.60(bs，0.5H)，3.72(bs，0.5H)，4.98(t，0.5H)，5.20(t，0.5H)，5.60(bs，0.5H)，5.72(m，0.5H)，7.00(t，2H)，7.25(m，1H)，7.40(m，1H).
(d)順式和反式-5R-5-(4-氟苯基)-2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基四氫呋喃(化合物226)的製備向攪拌著的乳醇225(6.32g，34.7mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液中加入咪唑(1.1eq，38.2mmol，2.60克)和TBDMS氯化物(5.77克)。攪拌過夜後將反應物過濾並濃縮。將粗產物通過二氧化矽短柱過濾，得到無色油狀物，它是兩種非對映體的混合物(約2∶1)(9.61g，93％)。
1H NMR0.14(s，6H)，0.92(s，9H)，1.7(m，1H)，1.9-2.2(m，2H)，2.4-2.5(m，1H)，4.9(m，0.33H)，5.16(t，0.66H)，5.59(m，0.33H)，5.71(dd，0.66H)，7.00(m，2H)，7.25(m，1.33H)，7.40(m，0.66H).
對於具有外消旋混合物的該化合物的樣品，可使用手性溶劑化試劑〔2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇，2.2mg底物，40mg CAS〕檢測5位手性中心的各種構型的存在。這些情況表明化合物226中不含可檢測量的5S異構體。
為對照起見，用CSA(40mg)處理其中5位為外消旋混合物的化合物226的2∶1非對映異構體混合物(2.2mg)。在4.86-4.92ppm(0.33H)處的多重峰變為在4.64-4.72和4.78-4.84ppm處的兩個多重峰。對於其他非對映異構體(同-譜)在5.66-5.70ppm處的雙二重峰變成在5.64-5.68和5.70-5.74ppm處的兩組dd’s。對於手性還原的化合物，較小的多重峰(W/CSA)出現在4.62-4.70ppm處而雙二重峰出現在5.68-5.70ppm。未觀察到其他異構體。
(e)2R，5R-反式-5-(4-氟苯基)-2-(3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-1-丁炔基)四氫呋喃(化合物227)的製備將226(500mg，1.69mmol)在無水脫氣的二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻到-78℃，向其中加入TMS溴化物(0.25mL，1.86mmol)。將其攪拌4小時。在裝有3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-1-丁炔(0.31g，1.68mmol)和THF(5mL)的另一個燒瓶中加入正丁基鋰(1.6M，己烷溶液，1.26mL，2.02mmol)。30分鐘後，通過插管將該溶液移至上述溶液中，兩小時後，將反應物倒入2M氯化銨水溶液(25mL)中，並用二氯甲烷(3×25mL)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。閃式層析(含5％乙酸乙酯的己烷)，得到油狀透明的反式產物(280mg，48％)。
1H NMR0.17(d，6H)，0.91(s，9H)，1.42(d，3H)，1.8(m，1H)，2.25-2.50(m，2H)，4.58(m，1H)，4.91(m，1H)5.09(m，1H)，7.0(t，2H)，7.30(m，2H).
(f)2R，5R-反式-5-(4-氟苯基)-2-(3-羥基-1-丁炔基)四氫呋喃(化合物228)的製備將227(0.38g，1.1mmol)在THF(5mL)中的溶液置於冰浴中攪拌冷卻，加入氟化四丁基銨(0.86g，3.3mmol)。除去冰浴。30分鐘後，除去溶劑，並通過閃式層析(含25％乙酸乙酯的已烷)分離產物。產物為無色油狀物(170mg，67％)。
1H NMR 1.48(d，3H)，1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.3-2.5(m，2H)，4.58(m，1H)，4.91(t，1H)，5.1(t，1H)，7.0(t，2H)，7.29(m，2H).
228的羥基被R-α-甲氧基苯基乙酸酯化(DCC，DMAP，CH2Cl2，在色譜法分離後為55％)，並分離所得的非對映體(229+230)(閃式層析)從而分開了在甲醇碳上的R和S異構體。通過鹼水解(KOH，78％)除去該酯，得到甲醇化合物231和232。其絕對構型可根據Mosher模型確定。
(g)2R，5R-反式-5-(4-氟苯基)-2-(3R-3-N，O-二苯氧羧基羥氨基-1-丁炔基)四氫呋喃(化合物233)的製備向冷卻的(冰浴)2R，5R-反式-5-(4-氟苯基)-2-(3S-3-羥基-1-丁炔基)四氫呋喃(231)(29mg，0.12mmol)、三苯膦(39mg，0.15mmol)和N，O-二苯氧羰基羥胺(37mg，0.14mmol)的THF(3mL)溶液中緩慢地加入二異丙基偶氮二羧酸酯(0.029mL，0.15mmol)。除去冰浴，反應完全後(幾分鐘)除去溶劑。通過閃式層析(含15％乙酸乙酯的己烷)得到無色油狀產物(32mg，53％)。1H NMR1.65(d，3H)，1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.4(m，2H)，4.94(m，1H)，5.08(m，1H)，5.30(m，1H)，7.0(t，2H)，7.15-7.40(m，2H).
(h)2R，5R-反式-5-(氟苯基)-2-(3R-3-N-羥脲基-1-丁炔基)四氫呋喃(化合物234)的製備將化合物233(32mg)在-78℃裝有攪拌棒的帶螺紋蓋的容器中與冷凝的氨(約3mL)和叔丁醇(約2mL)合併。密封容器並除去冷卻浴。在室溫下攪拌過夜後，釋放壓力並除去溶劑。(含25％乙酸乙酯的己烷)產物得到白色的固體(14mg，74％)。1H NMR1.41(d，3H)，1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.3-2.5(m，2H)，4.93(t，1H)，5.08(t，1H)，5.20(m，1H)，5.38(bs，1H)，7.0(t，2H)，7.29(m，2H).
電子轟擊 MSM+1＝293.
由酯230合成RRS異構體(CMI-957)的方法與從酯29合成RRR異構體(CMI-954)的方法相同。實施例72S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥脲基-1-丁炔基)四氫呋喃(化合物1，圖4)和2S，5R-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥脲基丁基)四氫呋喃(化合物402，圖4)的製備4S-(4-氟苯氧基甲基)-γ-丁內酯(化合物301，圖4)的製備向攪拌著的(S)-γ-丁內酯(1.0g，8.61mmol)、4-氟苯酚(1.16g，10.35mmol)和三苯膦(2.49g，9.49mmol)的THF(10mL)溶液中滴加二異丙氧基偶氮二羧酸酯(1.87μl，9.46mmol)。加完後，將反應混合物在80℃攪拌16小時。除去溶劑，通過閃式柱層析(二氧化矽，2∶1的己烷/乙酸乙酯)分離產物(1.38g，76.3％)。
1H NMR(CDCl3)；2.27(m，1H)；2.42(m，1H)；2.60(m，1H)；4.04(m，1H)；4.15(m，1H)；4.85(m，1H)；6.84(m，2H)；6.98(m，2H).2S-(4-氟苯氧基甲基)-5-羥基-四氫呋喃(化合物302，圖4)的製備。在-78℃下，向攪拌著的內酯301(1.38g，27.22mmol)的無水甲苯(24mL)溶液中滴加1.5M DIBAL H的甲苯溶液(6.76mL，10.13mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌2小時。在保持＜-60℃的同時，加入甲醇(1.7mL)猝滅反應。使該混合物溫熱至-20℃，隨後在保持反應溫度在-10-0℃之間的同時，加入酒石酸鉀鈉飽和水溶液(10mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後分成兩相。用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機層用水、NaCl飽和溶液洗滌，然後真空濃縮成油狀物，將其通過閃式柱層析(二氧化矽，1∶1的己烷/乙酸乙酯)純化(1.41g，101％)。
1H NMR(CDCl3)；1.80(m，1H)；2.05(m，2H)；2.26(m，1H)；3.93(m，2H)；4.04(m，2H)；4.47(m，0.5H)；4.61(m，0.5H)；5.57(m，0.5H)；5.6 6(m，0.5H)；6.88(m，2H)；6.98(m.2H).2S-(4-氟苯氧基甲基)-5-(叔丁基二甲基矽烷氧基)四氫呋喃(化合物303，圖4)的製備將咪唑(498.1mg，7.32mmol)和TBDMS氯化物(1.10g，7.32mmol)加入攪拌著的乳醇302(1.41g，6.65mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後將反應物過濾並濃縮濾液。使用9∶1的己烷/乙酸乙酯作為溶劑，通過閃式柱層析純化粗產物，得到的無色油狀物，為兩種非對映異構體的混合物(約2∶1)(1.22g，56.2％)。
1H NMR(CDCl3)；0.11(s，6H)；0.90(s，9H)；1.80-2.10(m，3H)；2.22(m，1H)；3.91(m，2H)；4.38(m，0.33H)；4.50(m，0.67H)；5.52(m，0.33H)；5.59(m，0.67H)；6.86(m，2H)；6.96(m.2H)；2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-1-丁炔基)四氫呋喃(化合物304，圖4)和2S，5R-順式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-1-丁炔基)四氫呋喃(化合物305，圖4)的製備將303(720mg，2.21mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液冷卻至-78℃，在攪拌下向其中加入TMS溴化物(349.8μL，2.65mmol)。將該反應混合物在-78℃攪拌4小時。向裝有4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-1-丁炔(812.8mg，4.42mmol)和THF(10mL)的另一個燒瓶中加入正丁基鋰(2.5M，己烷溶液，2.65mL，6.63mmol)。30分鐘後，通過插管將其移入上述溶液中。兩小時後，加入氯化銨飽和水溶液猝滅反應，並用二氯甲烷萃取，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。閃式柱層析(二氧化矽，95∶5的己烷/乙酸乙酯)得到兩個產物，反式化合物304(210mg)和順式化合物305(160mg)，以及這兩種化合物的混合物(50mg)，總產率為48.5％。
1H NMR(CDCl3)；3040.10(s，6H)；0.91(s，9H)；1.87(m，1H)；2.01(m，1H)；2.22(m，2H)；2.43(t，2H)；3.72(t，2H)；3.92(d，2H)；4.47(m，1H)；4.73(m.
1H)；6.86(m，2H)；6.95(t，2H)，3050.09(s，6H)；0.90(s，9H)；1.92-2.20(m，4H)；2.42(m，2H)；3.70(t，2H)；3.92(m，1H)；4.07(m，1H)；4.29(m，1H)；4.62(m，1H)；6.86(m，2H)；6.96(t.2H.
在化合物304和305的製備中，可按需要使用除4-叔丁基二甲基甲矽烷基以外的本領域技術人員已知的其他氧保護基。
為了確定該化合物分子的立體化學結構，對304和305進行了NOE差實驗。在304的NOE差實驗中，用很低的rf去偶脈衝照射在4.73ppm處的多重峰，並做數據處理，只計量信號的增加值。它表示正性NOE效應，並表明這些質子緊密的空間關係。在該試驗中，在2.22ppm的呋喃環質子多重峰處發現了NOE。用很低的rf去偶脈衝照射4.47ppm的多重峰，並做數據處理，只計量信號的增加值。在2.22ppm的呋喃環質子多重峰處發現了NOE。在3.92ppm的質子即鄰近該多重峰的亞甲基質子處也發現了另外的NOE，說明該多重峰代表與該亞甲基鄰近的質子。
在305的NOE差實驗中，用很低的rf去偶脈衝照射在4.62ppm處的三重峰，並做數據處理，只計量信號的增加值。它表示正性NOE效應，並表明這些質子緊密的空間關係。在該實驗中，在表示其它次呋喃甲基質子的4.29ppm多重峰處發現了NOE。呋喃質子的2.17ppm多重峰處亦發現另一NOE。用很低的rf去偶脈衝照射在4.29ppm的多重峰，並做數據處理，只計量信號的增加值。在表示其他呋喃次甲基質子的4.62ppm三重峰處發現了NOE。在位於3.92和4.07ppm處的鄰近該多重峰的亞甲基質子處發現另一NOE。這說明該多重峰代表與該亞甲基鄰近的質子。在呋喃質子2.11ppm多重峰處也發現了另外的NOE。2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-t-羥基-1-丁基)四氫呋喃(化合物306，圖4)的製備將304(210mg，0.54mmol)的THF(1.4mL)溶液在冰浴中冷卻，在攪拌下向其中加入氟化四丁基銨(420.3mg，1.61mmol)。除去冰浴，並將反應物在室溫下攪拌1小時。除去溶劑，通過閃式柱層析(二氧化矽，1∶1的己烷/乙酸乙酯)分離產物(124mg，83.2％)。1H NMR(CDCl3)；1.88(m，1H)；2.02(m，1H)；2.25(m，2H)；2.50(m，2H)；3.72(t，2H)；3.93(d，2H)；4.48(m，1H)；4.76(m，1H)；6.84(m，2H)；6.96(t，2H).2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N，O-二苯氧羰基羥基氨基-1-丁炔基)四氫呋喃(化合物307，圖4)的製備向冷卻的(冰浴)化合物306(124.0mg，0.45mmol)、三苯膦(128.9mg，0.49mmol)和N，O-二苯氧羰基羥胺(147.3mg，0.54mmol)的THF(5mL)溶液中加入二異丙氧基-偶氮二羧酸酯(94.1μL，0.48mmol)。除去冰浴並將反應物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌30分鐘。除去溶劑，(二氧化矽，4∶1的己烷/乙酸乙酯)純化產物(195mg，82.0％)。1H NMR(CDCl3)；1.85(m，
1H)；2.03(m，1H)；2.22(m，2H)；2.75(m，2H)；3.92(d，2H)；4.05(m，2H)；4.47(m，1H)；4.76(m，1H)；6.84(m，2H)；6.95(m，2H)；7.26(m，5H)；7.41(m，5H).2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥脲基-1-丁炔基)四氫呋喃(化合物401，圖4)的製備在帶螺紋蓋的容器中放入-78℃的NH3(約1-2mL)。將預先溶解在20mL甲醇中的化合物307(195.0mg，0.37mmol)加入冷液氮中。密封該容器並除去乾冰浴。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。再將反應混合物放在乾冰浴中冷卻並釋放壓力。打開容器並除去溶劑。使用乙酸乙酯作為溶劑通過閃式柱層析分離產物，得到一種固體(108mg，91.7％)。1H NMR(CDCl3)；1.84(m，1H)；2.01(m，1H)；2.22(m，2H)；2.55(t，2H)；3.75(t，2H)；3.94(m，2H)；4.48(m，1H)；4.74(t，1H)；5.25(bs，2H)；6.86(m，2H)；6.98(m，2H).2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥脲基-1-丁炔基)四氫呋喃(化合物402)的製備將化合物1(75mg，0.23mmol)溶於2mL乙酸乙酯中，然後加入pd/c(10％)(15mg)，並在氣球壓力下氫化16小時。將反應物過濾並濃縮濾液。使用乙酸乙酯作為溶劑通過閃式柱層析分離產物(70mg，92.2％)。
1H NMR(CDCl3)；1.50-1.70(m，8H)；2.10(m，2H)；3.58(m，2H)；3.91(m，2H)；4.08(m，1H)；4.40(m，1H)；5.15(bs，2H)；6.87(m，2H)；6.97(t，2H)；7.40(bs，1H).II. 藥物組合物通過對患者使用有效量的一種或多種存在於藥學上可接受的載體或稀釋劑中的上文定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物或鹽以減少氧自由基的產生，可治療人，馬，犬，牛及其他動物，特別是哺乳動物的炎性疾病和特別是由PAF或5-脂氧合酶的產物介導的疾病。該活性物質可以液體、乳膏、凝膠或固體形式經任何適當的途徑例如口服、腸胃外，靜脈內、真皮內、皮下或表面使用，或者以氣霧劑形式使用。
這裡使用的術語藥學上可接受的鹽或配合物指能保持所需要定義如上的化合物的生物活性而具有最小的不需要的毒理作用的鹽或配合物。這些鹽類的非限制性實例是(a)與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸等)形成的酸加成鹽，和與有機酸如乙酸、單酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、雙羥萘酸、藻酸、聚穀氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的鹽(b)與金屬陽離子例如鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘、鈉和鉀離子等，或與由氨、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙基銨、或1，2-乙二胺形成的陽離子形成的鹼加成鹽；或者(c)(a)和(b)的結合；例如鞣酸鋅鹽等。這些化合物也可以本領域技術人員已知的藥學上可接受的季鹽化合物形式使用，其中特別包括通式為-NR3+Z-的季銨鹽，其中R為烷基或苄基，和Z為平衡離子，其中包括氯離子、溴離子、碘離子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根、或羧酸根(如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、馬來酸根、蘋果酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根、苄基酸根(benzyloate)，和二苯乙酸根。
包含在藥學上可接受的載體或稀釋劑中的活性化合物的量，應以能供給患者在治療上有效的劑量並對所治療的患者不產生嚴重的毒性作用為準。滿足所有上述條件的活性化合物的優選的劑量範圍，按患者體重計，為每天約10ng/kg至300mg/kg，優選0.1-100mg/kg，一般更優選0.5至約25mg/kg。對於心血管疾病，優選的劑量範圍為10ng/kg-20mg/kg。在適當的載體中，典型的外用劑量範圍為0.01-3％ wt/wt。藥學上可接受的衍生物的有效劑量範圍可根據待釋放的母體化合物的重量計算。如果該衍生物本身具有活性，有效劑量可按上述使用衍生物的重量估算，或按本領域技術人員已知的其他方法估算。
該化合物可以任何適當的單元劑量形式方便地使用，其中包括但不限於1單元含1-3000mg，優選5-500mg該活性成分的單元劑量形式。通常便於口服的劑量為25-250mg。
優選使該活性化合物的血藥峰值濃度達到約0.00001-30mM，優選約0.1-30μM。這可通過，例如，靜脈注射非強制性地配製於鹽水或水性介質中的活性成分的溶液或製劑或者以活性成分的藥團的形式給藥來實現。
藥物組合物中活性化合物的濃度取決於藥物的吸收，分布，失活，和排洩速率以及其他本領域技術人員已知的因素。應注意，所用的劑量也將隨所治療的疾病的嚴重程度而變化。還應了解，對於任何特定的患者，具體的劑量方案應根據個體的需要以及管理或監督該組合物使用的人員的專業判斷而隨時調整，而且本申請所述的濃度範圍僅僅是為了舉例說明，而不限制所要求保護的組合物的範圍或實施。活性組分既可被一次使用，也可被分成數個更小的劑量間隔不同的時間使用。
口服組合物中通常包含惰性稀釋劑或可食用的載體。它們可被封裝在膠囊中或壓製成片劑。對於口服治療給藥，活性化合物可與賦形劑摻合，並以片劑，錠劑，或膠囊的形式使用。作為組合物的一部分，也可包含藥學上可配伍的粘合劑，和/或輔料。
片劑、丸劑、膠囊和錠劑等可含有任何下列組分或性質相似的化合物粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如澱粉或乳糖；分散劑，例如藻酸，Primogel，或玉米澱粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或Sterotes；滑動劑(glidant)，例如膠體二氧化矽；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯、或橙味香料。當劑量的單元形式為膠囊時，除上述類型的材料以外，還可包含液體載體如脂肪油。另外，各種劑量單元形式還可含有修飾劑量單元物理形態的各種其他材料，例如，糖衣，紫膠、或腸溶衣劑。
活性化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物可作為酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙、口香糖等的組分使用。除活性化合物外，糖漿可含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑，染料和著色劑以及香味劑。
活性化合物或其藥學上可接受的衍生物或鹽也可與不削弱所需作用的其他活性物質，或與增加所需作用的物質，如抗生素，殺真菌藥，其他消炎藥，或抗病毒化合物混合。
用於腸胃外給藥，真皮內給藥，皮下給藥，或皮膚表面給藥的溶液或懸浮液可包括下列成分無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸，緩衝劑，例如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽以及調節滲透性的物質，例如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外用製劑可封裝在玻璃或塑料製成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。
如靜脈使用，優選的載體為生理鹽水或磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)。
在一個優選的實施方案中，將活性化合物用可防止該化合物從體內迅速消除的載體，製成例如控釋製劑，包括植入劑和微囊化輸送系統。可以使用可生物降解、可生物配伍的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯，和聚乳酸。製備這樣的製劑的方法對本領域技術人員來說是已知的。這些材料也可從Alza Corporation(CA)和Scios Nova(Baltimore.MD)購得。
各種脂質體懸浮液也是藥學上可接受的載體。它們可按本領域技術人員已知的方法，例如，美國專利No.4,522,811(在此將其全文引入，以供參考)所述的方法製備。例如，脂質體製劑可這樣製備將合適的脂類(例如硬脂醯磷脂醯乙醇胺、硬脂醯磷脂醯膽鹼、arachadoylphosphatidyl choline，和膽甾醇)溶於無機溶劑中，然後蒸發，在容器的表面留下乾燥的脂類的薄膜。然後將活性化合物或其一磷酸鹽，二磷酸鹽，和/或三磷酸鹽衍生物的水溶液加入該容器。然後用手振蕩該容器而使脂類物質與容器側壁分離並使脂質聚集體分散，從而形成脂質體懸浮液。III.生物活性已有很多生物測定方法用於評價某一化合物作為PAF受體拮抗劑的能力，包括化合物與PAF受體結合的能力，以及該化合物對各種PAF介導的路徑的影響。任何已知的測定方法都可用於評價本發明公開的化合物作為PAF受體拮抗劑的能力。
例如，已知PAF能誘導血濃縮及增加微循環的滲透性從而導致血漿體積的降低。通過分析化合物對PAF誘導的動物模型如小鼠的血漿體積的降低的影響，可將PAF介導的急性循環性虛脫用作評價化合物作為PAF受體拮抗劑能力的測定方法的基礎。
內毒素血症導致可刺激各種生理反應包括發熱、低血壓、白細胞增多以及葡萄糖和脂類代謝障礙的化學介質，包括類花生酸(eicosanoids)，PAF，和腫瘤壞死因子(TNF)的釋放。內毒素血症可導致嚴重的休克和死亡。內毒素誘導的小鼠死亡率是評價化合物對內毒素休克的藥理作用的有用動物模型。
用於評價化合物作為PAF受體拮抗劑能力的其他兩種常用的測定方法為玻璃試管內的血小板聚集法和大鼠低血壓法(申等人，「PAF激動劑、拮抗劑和生物合成抑制劑的化學和生物學性質」，血小板激活因子和有關的脂質介質，F.斯奈德Plenum出版社出版，紐約，NY 153(1987))。
很多生物測定方法也已被用於評價化合物抑制5-脂氧合酶的能力。例如，大鼠嗜鹼細胞性白血病細胞(RBL)的胞液5-脂氧合酶已被廣泛地應用於白三烯生物合成的研究。能抑制5-脂氧合酶的化合物可降低白三烯的水平。
另一個用於評價化合物抑制5-脂氧合酶能力的生物測定方法，是基於通過抑制離子載體中的LTB4刺激人類全血而誘導的炎症的經典藥理模型。實施例5 化合物與PAF受體結合的能力(a)人血小板膜的製備人血小板膜由來自美國紅十字血站(American Red Cross BloodServices)(Dedham，MA)的血小板濃縮物製備。用血小板洗滌溶液(150mM NaCl，10mM Tris，和2mM EDTA，pH7.5)洗滌幾次後，將血小板丸片再懸浮於5mM MgCl2、10mM Tris和2mM EDTA的pH7.0的溶液中。然後將該細胞用液氮快速冷凍並在室溫下緩慢解凍。冷凍和解凍步驟至少重複三次。為了進一步將膜碎片分級分離，可將溶胞膜懸浮液置於在10mM MgCl2、10mM Tris和2mM EDTA中製備的，pH7.0的，不連續的蔗糖密度梯度為0.25、1.03、和1.5M的蔗糖溶液的頂層，並在63,500xg下離心2小時。分別收集在0.25-1.03M之間(膜A)和1.03M-1.5M之間(膜B)的膜級分帶。以牛血清蛋白(BSA)作為標準，用Loury法測定膜製劑中的蛋白濃度。然後將膜分成更小的部分(每份4ml)。在-80℃貯存，在使用前解凍。
(b)〔3H〕PAF結合的抑制〔3H〕PAF與人血小板膜上特異性受體結合的能力可在pH7.0及存在10mM MgCl2的最適條件下進行評價。將膜蛋白(100μg)加到最終0.5ml溶液中，該溶液含0.15pmol(0.3nM濃度)的〔3H〕PAF和存在於pH值為7.0的10mM MgCl2、10mM Tris和0.25％BSA中的已知量的未標記的PAF或者PAF受體拮抗劑。在0℃培養4小時後，通過Whatman GF/C玻璃纖維過濾器將已結合和未結合的〔3H〕PAF真空分離，在該測定條件下對結合了〔3H〕PAF的過濾介質應檢測不出任何降解。非特異性結合被定義為在有過量未標記的PAF(1mM)存在下的總的結合，其中，隨著未標記的PAF或PAF類似物或PAF受體拮抗劑濃度的增高，不再發生置換作用。特異性結合被定義為總的結合與非特異性結合之間的差。
為了測定被試驗化合物的相對效力，在抑制劑存在下〔3H〕PAF的結合統一採用抑制百分率表示，規定在無抑制劑存在時，總的結合為0％抑制，而在1mM未標記的PAF存在下，總的結合為100％。化合物的百分抑制率可按下式計算％抑制率＝〔(總的結合-化合物存在下的總的結合)/非特異性結合〕×100％IC50為達到特異性的〔3H〕PAF結合抑制率為50％所需的抑制劑濃度，它可由非線性回歸計算機軟體程序GraphPad Inplot(3.0版)(GraphPad software，San Diego，CA)計算。
實施例6 化合物對PAF誘導的血濃縮的作用(a)動物體重為16-20克的雌性CD-1小鼠由Charles River Laboratory(Wilmington MA)提供。隨意添加自來水和齧齒動物實驗室雜食(5001，Purina Mills，St.Louis，MO)。使用前將小鼠平均飼養4天。
(b)血細胞比容測量將PAF(1-O-烷基-2-乙醯基-sn-甘油基-3-磷醯基膽鹼，Sigma Chemical Co.)溶於0.25％牛血清白蛋白(BSA)的0.9％ NaCl溶液中。除劑量反應研究外，將10μg(10mL/kg)PAF溶液注入尾靜脈中。將各種試驗化合物溶於0.5DMSO鹽水溶液中並在PAF激發前15分鐘靜脈注射3mg/kg體重的劑量。PAF給藥15分鐘以後，通過切除尾端將30-50μL血收集到肝素化的微量血細胞比容器(O.D.1.50mm)中。在給小鼠施用PAF(10μg/kg，靜脈注射)或AA(0.5mg/耳)前15分鐘，給小鼠靜脈注射3mg/kg各種試驗化合物。實施例7 化合物對大鼠嗜鹼性白血病細胞胞液5-脂氧合酶的作用(a)酶的製備將洗滌過的大鼠RBL細胞(4×108)懸浮在20ml含10％乙二醇/1mM EDTA pH7.4的50M磷酸鉀緩衝液(緩衝液A)中。將細胞懸浮液以20KHz的聲波處理30秒鐘，並將聲波處理液在10,000xg下離心10分鐘，接著在105,000xg下離心1小時。將含有5-脂氧合酶的上清液(胞液部分)在-70℃貯存。按照布拉德福德(Bradford)的方法(布拉德福德染色劑)(Bradford Dye Reagent)，用牛血清白蛋白作為標準測定蛋白濃度。
(b)酶的測定為了進行5-脂氧合酶的常規測定，配製在最終200L體積中含pH7.4的50mM磷酸鉀緩衝液、2mM CaCl2、2mM ATP、25M花生四烯酸(0.1 Ci)和酶(50-100mg蛋白質)的混合物。反應在24℃進行3分鐘。將混合物用0.2ml冰冷卻的乙醚∶甲醇∶0.2M檸檬酸(30∶4∶1)的混合物萃取、在-10℃下以石油醚∶乙醚∶乙酸(15∶85∶0.1)的溶劑系統對萃取液進行薄層層析。將相應於確實的花生四烯酸及其代謝產物的矽膠在刮入閃爍管計數。酶的活性由在3分鐘內氧化的花生四烯酸的量表示。上述定義的代表性化合物9，11，14和15在這項測定中顯示活性。實施例8 對RBL-1細胞萃取液中可溶性5-脂氧合酶的抑制作用按照ATCC的說明書使RBL-1細胞在旋轉燒瓶中生長鋪滿(2×106/ml)。收集細胞並用無鈣及無鎂的PBS洗滌兩次。將細胞以2×107/ml的濃度懸浮在50mM K2HPO4(pH7.4)、10％PEG-8000、1mMEDTA、1mM PMSF的液體中，然後進行聲波處理。在4℃下將溶胞產物在100，000xg下離心1小時，移出上清液(胞液)並在-70℃下分成等份貯存。
RBL-1胞液中5-LO的活性按下述方法測定將由5mMCaCl2、2mM ATP、50mM K2HPO4(pH7.4)、各種濃度的試驗化合物(來自10ml溶於DMSO的化合物)以及可將50％的[14C]花生四烯酸底物轉化成氧化產物的RBL-1胞液濃縮液(對每一種胞液製劑都用實驗測定)組成的0.2ml反應液在室溫下保溫10分鐘。反應由加入5ml來自乙醇貯存的[14C]花生四烯酸(最終濃度＝9.5mM)開始，接著進行3分鐘。加入0.2ml冷的乙醚∶甲醇∶0.2M檸檬酸(30∶4∶1)溶液終止反應，接著將其在10,000xg下離心1分鐘。將50ml有機相吸入玻璃毛細管中並點在矽膠60A TLC板上(Whatman # LK6D)。室溫下將該板用石油醚∶乙醚∶乙酸(15∶85∶0.1)溶液展開30分鐘。用該板對Kodak XAR-5膠片爆光24小時。將膠片顯影，使用光密度計掃描，並計算花生四烯酸及其產物的峰面積。與對照樣品(無試驗化合物)對照，根據在含試驗化合物的樣品中已轉化成氧化產物的[14C]花生四烯酸的量確定％抑制率。
表5提供了外消旋化合物202，及其對映體，化合物216，217，234，和236對RBL-1細胞萃取液中可溶性5-脂氧合酶抑制率數據。實施例9 離子載體激發的人全血中白三烯B4產生的抑制將人血吸入肝素化的血液收集管中，並等分成每份1ml裝入1.5ml的微型離心管(microfuge tubes)中。將5ml溶於DMSO中的各種濃度的試驗化合物加入血液樣品中並在37℃保溫15分鐘。加入溶在DMSO中的鈣離子載體(5ml)(A23187)，使最終濃度為50mM，並使該樣品在37℃保溫30分鐘。然後在4℃將樣品在1100xg下離心(2500rpm，H 1000 B rotor，在Sorvall離心機中)10分鐘。將100ml上清液移入1.5ml微型離心管中，加入400ml冷甲醇，並在冰上放置30分鐘沉澱蛋白質。在4℃將該樣品在110xg下離心10分鐘，按照廠家的說明書，使用市場上可買到的EIA盒(Cayman Chemical)測定上清液中的LTB4。
表5提供了外消旋化合物202，及其對映體，化合物216，217，234，和236對離子載體激發的人全血中白三烯B4產生的抑制率數據。實施例9 離體小鼠和大鼠全血5-脂氧合酶的評價CD-1雌性小鼠，重18-25克，和CD雌性大鼠，重150-230克，由Charles River Labs提供。將化合物用含0.5％DMSO的0.9％NaCl溶液溶解，用於對小鼠給藥(0.5mg/ml)，以及用醇性載體(2％苄醇、1％乙醇、40％PEG 300、10％丙二醇、和47％的含5％葡萄糖加3.5％ pluronic F-68的DiH2O溶液)溶解，用於對大鼠給藥(5mg/ml)。在斷頭處死前15分鐘給動物注射化合物(5mg/kg)或相應的載體(對小鼠為含0.5％ DMSO的生理鹽水，10mg/kg；對大鼠為醇性載體，1mg/kg)。將肝素化的全血(0.3ml)加入含3ml 2mM鈣離子載體A23187的1.5mlEppendorf離心管中(A23187的最終濃度為20mM)。將樣品置於37℃水浴中保溫30分鐘，然後離心2分鐘。將血漿稀釋(×120)並使用EIA測定LTB4。
表5提供了在用外消旋化合物202，及其對映體，化合物216，217，234，和236給藥時，對離體小鼠和大鼠全血5-脂氧合酶評價的數據。實施例10 葡糖醛酸化率葡糖醛酸化率為本發明公開的化合物在體內代謝穩定性的量度。
用含2mg/ml人微粒體蛋白，5mM氯化鎂，100mM Tris HCl(pH＝7.4)，0.1-1.0mM底物和3mM UDP-葡糖醛酸的反應混合物在試管內進行葡糖醛酸化反應。在37℃保溫(對照)，15，30，45，60，90，120，180，240分鐘後，將每份40μl的反應混合物與80μl乙腈混合併離心除去沉澱出的蛋白。對每份的上清液進行反相HPLC分析以測定母體化合物的消失及代謝產物的生成。
表5提供了外消旋化合物202及其對映體，化合物216、217、234、和236的葡糖醛酸化率數據，圖2用圖作了說明。
圖3表示所示對映體的葡糖醛酸化率。實施例11 化合物對大鼠嗜鹼白血病細胞胞液5-脂氧合酶的作用按照卡特等人(Carter et al)(J.Pharm.Exp.Ther.256(3)；929-937，1991)的方法，使RBL-2H3細胞在組織培養燒瓶中成長鋪滿。收集細胞並用無鈣及無鎂的D-PBS洗滌五次。將細胞以2×107/ml的濃度懸浮在10mM BES，10mM PIPES(pH6.8)，1mMEDTA中，然後進行聲波處理。在4℃將聲波處理液在20,000xg下離心20分鐘。移出上清液並分成等分在-70℃貯存。
在RBL-2H3製劑中5-LO的活性按下述測定將由0.7mMCaCl2、100mM NaCl、1mM EDTA、10mM BES、10mM PIPES(pH7.4)、溶於DMSO(最後測定時含7.5％ DMSO)中的各種濃度的試驗化合物、以及能將15％花生四烯酸底物混合物轉化成氧化產物的一定量的RBL-2H3製劑(對每一種RBL-2H3製劑都用實驗測定)組成的0.1ml的反應物在室溫下保溫20分鐘。反應通過加入5μl花生四烯酸底物混合物(在0.028％ NH4OH中的每份樣品含0.944nmol[14C]花生四烯酸和6.06nmol花生四烯酸)開始，並在37℃下進行5分鐘。通過加入0.12ml的(i)、(ii)和(iii)(30∶4∶1)的混合物使反應中止，(i)為1.66mg/ml三苯膦乙醚液；(ii)為甲醇；和(iii)為0.2M檸檬酸。隨後將在其1000xg下離心1分鐘。將50μl有機相吸入玻璃毛細管中並點在矽膠60 ATLC板上(Whatman #6KDF)。在室溫下將這些板用乙醚∶乙酸(100∶0.1)片展開25分鐘。用這些板對Kodak X-OMAT AR膠片曝光40小時。將該膠片顯影，使用光密度計掃描，並計算花生四烯酸及其產物的峰面積。與對照樣品(不含試驗化合物)對照，根據含試驗化合物的樣品中已轉化成氧化產物的[14C]-花生四烯酸的量確定抑制百分率。
結果列於表4。實施例12 在離子載體激發的人全血中白三烯B4產生的抑制將人血吸入肝素化的血液收集管中，並等分成每份1ml，裝入1.5ml的微型離心管中。將溶於DMSO中的各種濃度的試驗化合物(5ml)加入血液樣品並在37℃保溫15分鐘。加入DMSO中的鈣離子載體(5ml，A23187)使最終濃度為50mM，並使該樣品在37℃保溫30分鐘。然後在4℃將樣品在1100xg下離心(2500rpm，H1000 B rotor，在Sorvall離心機中)10分鐘。將上清液(100ml)移入1.5ml微型離心管中，加入400ml冷甲醇，並在冰上放置30分鐘沉澱蛋白質。在40℃將該樣品在110xg下離心10分鐘，按照廠家的說明書，使用在市場上可買到的EIA kit(Cayman Chemical)測定上清液中的LTB4。
結果列於表5。

表4

表4(續)實施例4 離體小鼠全血5-脂氧合酶的評價CD-1雌性小鼠、重18-25克，和CD雌性大鼠重150-230克，來自Charles River Labs。將試驗化合物用含0.5％ DMSO的0.9％NaCl溶液溶解，用於對小鼠給藥(0.5mg/ml)，以及用醇性載體(2％苄醇、1％乙醇、40％ PEG300、10％丙二醇、47％的含5％葡萄糖加3.5％ Pluronic F-68的DiH2O溶液)溶解，用於對大鼠給藥(5mg/ml)。在斷頭處死前15分鐘給動物注射化合物(5mg/kg)或相應的載體(對小鼠為含0.5％DMSO的生理鹽水，10mg/kg對大鼠為醇性載體，1mg/kg)。將肝素化的全血(0.3ml)加入含3ml 2mM鈣離子載體A23187的Eppendorf離心管中(A23187的最終濃度為20mM)。將樣品置於37℃水浴中保溫30分鐘，然後離心2分鐘。將血漿稀釋(×120)並使用EIA測定LTB4。
結果列於表5。實施例5 葡糖醛酸化的研究葡糖醛酸化率為本發明公開的化合物在體內代謝穩定性的量度。
用含2mg/ml人微粒體蛋白、5mM氯化鎂、100mM Tris HCl(pH＝7.4)、0.1-1.0mM底物和3mM UDP-葡糖醛酸的反應混合物在試管內進行葡糖醛酸化反應。在37℃保溫0(對照)，15，30，45，60，90，120，180，和240分鐘後，將每份40μl的反應混合物與80ul乙腈混合併離心除去沉澱出的蛋白。對每份的上清液進行反相HPLC分析以測定母體化合物的消失及代謝產物的生成。結果列於圖5。實施例6 嗜酸性細胞浸潤測定炎性細胞在肺部累積是哮喘的病理特徵之一。已觀察到在患者吸入過敏源後在血和肺灌洗液中白細胞，特別是嗜酸性細胞濃度升高。嗜酸性細胞似乎是過敏性炎症中重要的效應細胞，它的顆粒蛋白具有細胞毒性並且它具有釋放炎性介質的可能性。防止過敏源誘導的嗜酸性細胞流入肺被認為是抗哮喘新藥追求的目標。
白三烯是花生四烯酸5-脂氧合酶(5-LO)途徑的產物。已鑑定脂氧合酶代謝物(LTB4，5-氧代-15羥基-二十碳四烯酸)具有很強的補充嗜酸性細胞的活性。5-LO抑制劑可阻滯支氣管迅速收縮，並隨後減少由過敏源激發產生的嗜酸性細胞在肺組織的累積，因而有益於哮喘的預防及治療。
通過對過敏源激發的豚鼠或小鼠的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的細胞進行計數，可測量嗜酸性細胞對肺的浸潤。
豚鼠模型通過在第1天和第2天腹膜內(i.p)注射在0.5ml 0.9％ NaCl中的20μg OVA和100mg Al(OH)3，使體重400-500g的雌性Hartley豚鼠對卵清蛋白(OVA)有效致敏。在第15天和第16天使用0.5％ OVA(在0.9％NaCl中)的氣溶膠對實驗動物刺激30秒鐘。將試驗化合物用10％ PEG 200或0.5％羧甲基纖維素配製並口服給藥3次(每次刺激前1hr.及兩次刺激之間)。為了防止組織胺釋放誘導的死亡，在每次刺激前15分鐘注射-些吡拉明(3mg/kg，i.p.)。第一次刺激24小時後(或最後一次刺激4小時後)，將實驗動物在麻醉下從頸動脈放血。在37℃下採用氣管插管法用2×10ml DPBS(W/OCa2+，Mg2+)溶解的0.5mM EDTA進行支氣管肺泡灌洗(BAL)。用Sysmex微型細胞計數器(microcellcounter)(F-800)測量BAL液中的總細胞數，並用細胞自旋製劑(cytospm preparation)計數有差異的細胞。對總細胞或嗜酸性細胞累積的抑制百分率＝〔(載體-假飼(Sham))-(處理的-假飼)〕/(載體-假飼)×100。
小鼠模型在第1天使用在0.2ml 0.9％NaCl中的10μg OVA和1mgAl(OH)3使體重21-23g的雄性C57 BL/6小鼠對OVA過敏。在第14天到第21天每天吸入氣霧化的1％ OVA或鹽水30分鐘產生超敏反應。將試驗化合物用10％ PEG 200或0.5％羧甲基纖維素配製並在第18天和22天以20mg/kg的劑量每日二次口服給藥。在最後一次吸入OVA 4小時後，將實驗動物在麻醉下從頸動脈放血。在37℃下採用氣管插管法用2×1ml含0.5mM EDTA鈉的DPBS(W/O 4Cs2+，Mg2+)進行BAL。用Sysmex微型細胞計數器(F-800)計數BAL液中的總細胞數。用Sysmex微型細胞計數器(F-800)計數BAL液中的有差異細胞數。採用細胞自旋製劑和白色吉姆薩染劑(giemsa stain)計有差異的細胞數。對總細胞或嗜酸性細胞累積的抑制百分率＝〔(載體-假飼)-(處理的-假飼)〕/(載體-假飼)×100。(伊登M，等人，試劑的作用388-17，1993；布魯塞爾G.G.等人，美國喉科學會-94，A 754；施文克U.等人，生物和生物化學雜誌26712482-12488，1992；和克利尼克M.等人，Cur.Opin.Immunol.6860-864，1994)。
表5

表5


根據上文對本發明的詳細敘述，要在涉及可減少炎症或免疫反應期間氧自由基產生的化合物方面對本發明做些改進和變動，對本領域技術人員來說是顯而易見的。這些改進和變動也應包括在所附的權利要求範圍內。
權利要求
1.式(I)所示的化合物
式中Ar為可非強制性地被至少一個選自滷素(包括但不限於氟)、低級烷氧基(包括甲氧基)、低級芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基或R3的取代基所取代的芳基或雜芳基；m為0；W獨立地為-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、-AC(O)N(OM)R4、-C(O)N(OM)R4、-C(O)NHA，或-A-B；A為低級炔基、烷芳基或芳烷基，其中一個或多個碳原子可非強制性地被O、N或S置換；B選自吡啶基咪唑和苯並咪唑，二者可非強制性地被R3取代；M為氫，藥學上可接受的陽離子、或代謝可解離的離去基團；X為O、S、S(O)、NR5或CHR5；Y為O、S、S(O)、NR5或CHR5；R1和R2獨立地為氫；低級烷基，包括甲基、環丙基甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基，和C3-8環烷基，例如，環戊基；滷代低級烷基例如三氟甲基；滷素；和-COOH；R3和R4獨立地為氫或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C1-6烷氧基-C1-10烷基、C1-6烷硫基-C1-10烷基、雜芳基、或雜芳基烷基-；R5為氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、烷芳基-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、-AC(O)N(OM)R4、-AC(O)N(OM)R4、-AS(O)nR3、-AS(O)nCH2C(O)R3、-AS(O)nCH2CH(OH)R3、-AC(O)NHR3；以及式中n為0-2。
2.權利要求1的化合物，其中Ar選自苯基、三甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基和特別是4-氟苯基、二氟苯基、吡啶基、二甲氧基吡啶基、喹啉基、呋喃基、咪唑基和噻吩基。
3.權利要求1的化合物，其中-A-B為
和其中Ar為被至少一個選自W、滷素、羥基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基、和膦酸酯基的基團取代的芳基或雜芳基。
6.一種藥物組合物，其中含有效量的權利要求1、2、3、4、5、9或10的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
7.治療宿主炎性疾病的方法，包括使用有效量的權利要求1、2、3、4、5、9或10的化合物或其藥學上可接受的鹽。
8.權利要求7的方法，其中所治療的動物選自人、哺乳動物、馬、犬和牛。
9.式(I)所示的化合物
式中Ar為非強制性地被至少一個選自滷素(包括但不限於氟)、低級烷氧基(包括甲氧基)、低級芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基或R3的取代基所取代的芳基或雜芳基；m為0；W獨立地為-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、-AC(O)N(OM)R4、-C(O)N(OM)R4、-C(O)NHA或-A-B；A為低級烷基、低級烯基、低級炔基、烷芳基或芳烷基，其中一個或多個碳原子可非強制性地被O、N或S置換；B選自吡啶基咪唑和苯並咪唑，二者可非強制性地被R3取代；M為氫，藥學上可接受的陽離子，或代謝可解離的離去基團；X為O、S、S(O)、NR5或CHR5；Y為O、S、S(O)、NR5或CHR5；R1和R2獨立地為氫；低級烷基，包括甲基、環丙基甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基，和C3-8環烷基，例如，環戊基；滷代低級烷基；例如，三氟甲基； 滷素；和-COOH；R3和R4獨立地為氫或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C1-6烷氧基-C1-10烷基、C1-6烷硫基-C1-10烷基、雜芳基或雜芳基烷基-；R5為氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、烷芳基、-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、AC(O)N(OM)R4、-AC(O)N(OM)R4、-AS(O)nR3、-AS(O)nCH2C(O)R3、-AS(O)nCH2CH(OH)R3、-AC(O)NHR3；以及式中n為0-2。
10.式(I)所示的化合物
式中Ar為非強制性地被至少一個選自滷素(包括但不限於氟)、低級烷氧基(包括甲氧基)、低級芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基或R3的取代基所取代的芳基或雜芳基；m為1；W獨立地為-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、-AC(O)N(OM)R4、-C(O)N(OM)R4、-C(O)NHA或-A-B；A為低級烷基、低級烯基、低級炔基、烷芳基或芳烷基，其中一個或多個碳原子可非強制性地被O、N或S置換；B選自吡啶基咪唑和苯並咪唑，二者可非強制性地被R3取代；M為氫，藥學上可接受的陽離子，或代謝可解離的離去基團；X為O、S、S(O)或NR5；Y為O、S、S(O)、NR5或CHR5；R1和R2獨立地為氫；低級烷基，包括甲基、環丙基甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基，和C3-8環烷基，例如，環戊基；滷代低級烷基，例如，三氟甲基； 滷素；和-COOH；R3和R4獨立地為氫或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C1-6烷氧基-C1-10烷基、C1-6烷硫基-C1-10烷基、雜芳基或雜芳基烷基-；R5為氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、烷芳基、-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、AC(O)N(OM)R4、-AC(O)N(OM)R4、-AS(O)nR3、-AS(O)nCH2C(O)R3、-AS(O)nCH2CH(OH)R3、-AC(O)NHR3；以及式中n為0-2。
11.式(I)所示的化合物
式中Ar為非強制性地被至少一個選自滷素(包括但不限於氟)、低級烷氧基(包括甲氧基)、低級芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基或R3的取代基所取代的芳基或雜芳基；m為0或1；W獨立地為-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、-AC(O)N(OM)R4、-C(O)N(OM)R4、-C(O)NHA或-A-B；A為低級烷基、低級烯基、低級炔基、烷芳基或芳烷基，其中一個或多個碳原子可非強制性地被O、N或S置換；B選自吡啶基咪唑和苯並咪唑，二者可非強制性地被R3取代；M為氫，藥學上可接受的陽離子或代謝可解離的離去基團；X為O、S、S(O)、NR5或CHR5；Y為O、S、S(O)、NR5或CHR5；R1和R2獨立地為氫；低級烷基，包括甲基、環丙基甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基，和C3-8環烷基，例如，環戊基；滷代低級烷基，例如，三氟甲基；滷素；和-COOH；R3和R4獨立地為氫或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C1-6烷氧基-C1-10烷基、C1-6烷硫基-C1-10烷基、雜芳基或雜芳基烷基-；R5為氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、烷芳基、-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、AC(O)N(OM)R4、-AC(O)N(OM)R4、-AS(O)nR3、-AS(O)nCH2C(O)R3、-AS(O)nCH2CH(OH)R3或-AC(O)NHR3；以及式中n為0-2。
12.一種藥物組合物，其中含有效量的權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
13.治療宿主炎性疾病的方法，其中包括使用有效量的權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽。
14.權利要求1、9或10的化合物，其中X為O。
15.權利要求1、9或10的化合物，其中芳基含滷素取代基。
16.權利要求1或10的化合物，其中W是AN(OM)C(O)NR3R4。
17.權利要求16的化合物，其中R3和R4為氫。
18.權利要求1、9或10的化合物，其中R1和R2為氫。
19.權利要求1的化合物，其中A為低級炔基。
20.權利要求1的化合物，其中M為H。
21.權利要求11的化合物，其中X為O。
22.權利要求11的化合物，其中芳基含滷素取代基。
23.權利要求22的化合物，其中滷素為氟。
24.權利要求23的化合物，其中氟在對位。
25.權利要求11的化合物，其中W為AN(OM)C(O)NR3R4。
26.權利要求25的化合物，其中R3和R4為氫。
27.權利要求11的化合物，其中R1和R2為氫。
28.權利要求5的化合物，其中A為低級烷基。
29.權利要求28的化合物，其中低級烷基為丁基。
30.權利要求11的化合物，其中低級烷基為異戊基。
31.權利要求1的化合物，其中M為H。
32.式(I)所示的化合物
式中Ar為非強制性地由滷素、低級烷氧基、低級芳氧基、W、氰基或R3取代的芳基或雜芳基；m為0或1；n為1-6；W獨立地為-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-N(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-N(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、-N(OM)C(O)R4-、AC(O)N(OM)R4、-C(O)N(OM)R4、-C(O)NHA；A為低級烷基、低級烯基、低級炔基、烷芳基或芳烷基，其中一個或多個碳原子可非強制性地被O、N或S置換(化合價按需要被氫或氧補足)，但是，-Y-A-、-A-或-AW-不應該包括兩個相鄰的雜原子(即-O-O-、-S-S-、-O-S-等)；M為氫，藥學上可接受的陽離子或代謝可解離的離去基團；X為O、S、S(O)、S(O)2、NR3或CHR5；Y為O、S、S(O)、S(O)2、NR3或CHR5；Z為O、S、S(O)、S(O)2、NR3；R1和R2獨立地為氫；低級烷基，環丙基甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基，和C3-8環烷基，例如，環戊基；滷代低級烷基；滷素；或-COOH；R3和R4獨立地為氫或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C1-6烷氧基-C1-10烷基、C1-6烷硫基-C1-10烷基、雜芳基或雜芳基烷基-；以及R5為氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳烷基、烷芳基、-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-AN(OM)C(O)R4、AC(O)N(OM)R4、-AS(O)xR3、-AS(O)nCH2C(O)R3、-AS(O)nCH2CH(OH)R3或-AC(O)NHR3，式中x為0-2。
33.權利要求32的化合物，其中Ar選自苯基、三甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基、二氟苯基、吡啶基、二甲氧基吡啶基、喹啉基、呋喃基、咪唑基和噻吩基。
34.權利要求32的化合物，其中Ar為4-氟苯基。
35.權利要求32的化合物，其中Z為O。
36.權利要求32的化合物，其中Z為S。
37.權利要求32的化合物，其中-(Y)mW選自下列基團
38.權利要求2的化合物，其中-(Y)mW選自下列基團
39.權利要求32、33、34、35、36、37或38的化合物，為至少為97％的對映異構體富集的形式。
40.選自2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-被保護的氧基-1-丁炔基)四氫呋喃和2S，5R-順式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-被保護的氧基-1-丁炔基)四氫呋喃的化合物。
41.權利要求32的化合物，該化合物為2S，5R-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥脲基-1-丁基)四氫呋喃。
42.權利要求32的化合物，該化合物為2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥脲基-1-丁炔基)四氫呋喃。
43.權利要求32的化合物，該化合物為2R，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥脲基-1-丁基)四氫呋喃。
44.權利要求32的化合物，為2R，5R-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥脲基-1-丁炔基)四氫呋喃。
45.含有與藥學上可接受的載體結合的抗炎有效量的權利要求32-44的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
46.用於醫療，例如治療或預防炎性疾病的上述權利要求中的任一化合物。
47.上述權利要求中任一化合物及其藥學上可接受的衍生物和鹽在製造用於治療炎性疾病的藥物上的用途。
48.與藥學上可接受的載體結合的上述權利要求中要求保護的所有化合物。
全文摘要
公開了可減弱炎症或免疫反應期間多形核白細胞產生有害的氧自由基而導致的趨化性和呼吸爆發的四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷和環戊烷化合物。這些化合物通過起PAF受體拮抗劑的作用、抑制5-脂氧合酶，或者通過具有的雙重活性，即同時起PAF受體拮抗劑和5-脂氧合酶抑劑的作用而顯示上述生物活性。業已確定，本申請公開的化合物的光學異構體之間的5-脂氧合酶活性，口服生物利用度，和體內穩定性(例如，葡糖醛酸化率)可有顯著的變化。
文檔編號A61K31/381GK1163610SQ95194793
公開日1997年10月29日 申請日期1995年6月27日 優先權日1994年6月27日
發明者蔡雄, G·格雷瓦爾, S·於松, A·弗拉, R·斯坎內爾, T·比富茲, 錢長耕 申請人:賽託醫學有限公司