複方梔豉總提取物及其製劑和用途的製作方法

2023-07-02 16:21:16 4

專利名稱：複方梔豉總提取物及其製劑和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於中藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種用於製備治療更年期症候群、骨質疏鬆、高脂血症、高血壓、預防癌症發生以及失眠、肝炎、冠心病、胃病出血、精神系統疾病、抗炎抗病毒、跌打外傷等疾病的藥物的中藥傳統複方梔豉總提取物及其製備方法和製劑。
複方梔豉湯由梔子、淡豆豉組成，為《傷寒論》梔子豉湯證類中的主方和基本方，其秉承醫聖張仲景清透鬱熱之法，主治虛煩(無形之邪熱致煩，非有形之邪引起，故稱虛煩)、心中懊惱(心中煩悶不安，不可名狀)、反覆顛倒(身體躁擾不寧之狀)。方中梔子苦寒，苦以瀉火，寒以清熱，直接降低胸膈間陽熱的升溫動性。又用香豉的辛甘微苦寒之性，以其辛甘宣散，助長鬱熱的升散性，使其外透而解；其微苦寒則略具清熱之功，能達到既使鬱熱宣透，又不助長熱勢的目的。藥雖二味，有升有降，清宣鬱熱，應手取效。該方在隨後千百年的臨床實際中成效卓著，不僅成為許多醫家得心應手的藥對，而且其使用範圍除虛煩不眠等煩證外，尚用於炎症、溼溫、黃疸、出血、胃炎諸證，亦可外用於跌打外傷。
本發明人在繼承傳統中醫藥精華的基礎上，對該方劑進行了更深入科學研究和發掘，將它運用於更年期綜合症以及易發的老年性疾病的治療。具體表現為運用現代科學技術提取該處方中的有效成分，如梔子中的環烯醚萜甙類，淡豆豉中的皂甙、大豆異黃酮、多肽等組分將其開發成為現代中藥產品。
因此，本發明的目的是提供一種複方梔豉總提取物；本發明另一目的是提供一種製備本發明複方梔豉總提取物的方法；本發明另一目的是提供含有本發明複方梔豉總提取物的藥物製劑；本發明的另一目的是提供了本發明複方梔豉總提取物用於製備治療更年期症候群、骨質疏鬆、高脂血症、高血壓、預防癌症發生以及失眠、肝炎、冠心病、胃病出血、精神系統疾病、抗炎抗病毒、跌打外傷等疾病的的中藥複方藥物的用途。
本發明方法得到的總提取物以梔子、淡豆豉為原料，以環烯醚萜甙類成分、皂甙類成分及黃酮類成分為主要活性成分，其中環烯醚萜甙類成分含量可達5-95％，其中環烯醚萜甙類成分中梔子甙含量為10-95％；皂甙類成分可達1-90％，其中皂甙類成分包括大豆皂甙等；黃酮類成分可達1-90％，其中黃酮類成分包括大豆異黃酮等。
我們進行了以下相關試驗對去卵巢大鼠生殖器官以及內分泌系統的影響試驗、對動物中樞神經系統和免疫調節的影響試驗、抗氧化作用試驗、抑瘤試驗、骨質疏鬆試驗、抗動脈硬化試驗、抗凝血作用試驗、抗血小板聚集作用試驗、抗炎抗病毒試驗、鎮痛安定試驗、大鼠和犬的長毒試驗、大鼠和小鼠的急毒試驗。小鼠和犬的一般藥理試驗等。從以上試驗中發現該受試藥物具有明顯的雌激素雙向調節作用，調節內分泌、神經遞質水平的功能、增加骨密度和骨鈣含量、抑制癌細胞生長、抑制動脈粥樣硬化、降低血脂、抗氧化、增強免疫、鎮靜安眠等多種藥理活性作用，且無毒性反應低，對正常生理指標無影響。
下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明的實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數。
實施例1 梔豉總提取物(1)的製備將梔子、淡豆豉藥材或飲片粉碎(二者的比例是1∶2)，過20目篩，置提取罐中加入乙醇提取，將提取液濃縮離心，過大孔樹脂床後乙醇洗脫回收，乾燥得提取物；提取條件乙醇濃度30-80％，乙醇用量3-10倍於藥材量，提取時間1-3小時，提取次數1-4次。
濃縮條件濃縮至相對密度0.95-1.2離心條件離心轉速3000-30000rpm，離心時間15-40min洗脫條件洗脫液乙醇濃度10-90％，洗脫液用量3-10倍於藥材量回收條件回收相對密度1.0-1.35實驗結果樣品得率4％，梔子甙含量28％，異黃酮含量5％。
實施例2 梔豉總提取物(2)的製備將梔子、淡豆豉藥材或飲片粉碎(二者的比例是1∶2)，過20目篩，置超臨界CO2萃取儀中加入乙醇萃取；萃取條件壓力40Mpa，溫度40℃(±3℃)；分離條件第一分離釜分離條件壓力12Mpa，溫度40℃左右；第二分離釜條件壓力5Mpa，溫度40℃(±3℃)；收取第二萃取釜萃取物，抽濾、離心、取油層即得總提取物(3)。
實驗結果樣品得率3.57％，梔子甙含量16％，異黃酮含量6％。
實施例3 梔豉總提取物片劑的製備取梔豉提取物，與乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素等輔料混合加壓成片，放入包衣鍋加入包衣液包衣。近風溫度40℃，霧化壓力3Kg，片床溫度30℃、轉速5-10分鐘，片劑增重10％。結果表明片劑外觀光滑細膩，遮蓋完全，崩解符合規定。
實施例4 梔豉總提取物滴丸的製備取梔豉提取物，與聚乙二醇等輔料加熱熔融，混合比例攪拌均勻，傾入滴丸機中，80℃恆溫下滴入5℃二甲基矽油等冷凝液中，滴速35滴/分鐘，滴距5cm，濾出滴丸，擦淨冷凝液，分裝製成滴丸即得。
結果表明滴丸圓整、工業易操作，理化指標合格。
實施例5 梔豉總提取物軟膠囊的製備按比例稱取明膠、甘油、水等置化膠罐中，40-80℃水浴化膠，呈熔融態後，攪拌下加入二氧化鈦等遮光劑，可可棕等調色劑。待混合均勻後，抽真空除氣泡。將處理好的膠液與梔豉總提取物分別加入膠囊機膠桶與料鬥中，壓制。膠丸放至高燥室中乾燥24小時，取合格膠丸即得。
實施例6.梔豉提取物對去卵巢大鼠的生殖器官以及雌激素(E2)水平，以及對促卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成素(LH)的影響。
下表試驗結果表明，在去卵巢大鼠模型上觀察到實施例2能明顯升高大鼠子宮重量係數以及E2水平，降低血清中FSH.LH的水平，該結果表明受試藥物可使由於動物卵巢功能的消失，而引起的子宮的萎縮。雌激素水平的下降，以及不能有效調節下丘腦。垂體的分泌而引起的FSH.LH升高等一系列反應得到明顯的改善，從而為該藥治療由於雌激素水平下降所引起的疾病提供了一定的試驗依據。
表 各藥對大鼠血清FSH.LH.E2.IL-2的影響(n＝10)
注與模型組相比**P＜0.01，*P＜0.05。
實施例7.梔豉提取物對老年大鼠神經遞質及白介素-2水平的影響試驗下表試驗結果表明，梔豉提取物能明顯升高老年大鼠血清中β-EP、IL-2水平，可使由於動物衰老而引起的免疫功能衰退以及中樞內源性阿片肽活力的下降得到明顯的改善，而以上指標中和機體內分泌活動的調節和體溫調節有很緊密的聯繫表-1各藥對大鼠血清β-EPIL-2的影響
注與模型組相比**P＜0.01，*P＜0.05。
實施例8.梔豉提取物抗氧化作用的試驗研究下表試驗結果顯示，梔豉提取物能明顯升高老自大鼠SOD的含量，降低血清中的MDA含量，表明受試藥物作用於機體可使機體通過自身調節增加體內超氧化物歧化酶的含量，以清除體內自由基，進而減輕自由基的損害程度，降低脂質過氧化物的發生，使體內過氧化脂質含量下降，從而起到改善因氧自由基含量增多可能導致的黃體溶解。黃體酮生成減少和卵泡的閉鎖。
表 各藥對老年大鼠血清SOD.MDA的影響
實施例9.梔豉總提取物對小鼠自主活動的影響以及協同戊巴比妥鈉對小鼠催眠時間的影響試驗下表試驗結果顯示，梔豉提取物能明顯減少小鼠的活動次數，延長小鼠的睡眠時間，表明該提取物受試藥物有協同戊巴比妥鈉的鎮靜催眠作用。
表 各藥對小鼠自主活動協同戊巴比妥鈉對小鼠睡眠的影響
實施例10.梔豉總提取物抗凝血作用研究下表試驗結果顯示，梔豉提取物能明顯抑制大鼠的凝血時間、凝血速率及凝血強度，表明該提取物有一定的抗凝血作用。
表 各藥對大鼠血小板聚集的作用研究(n＝10)
實施例11.梔豉總提取物抗腫瘤作用研究下表試驗結果顯示，梔豉提取物能明顯抑制大鼠移植性腫瘤的生長，表明該提取物有一定的抑瘤作用。
表 各藥對小鼠移植性腫瘤生長的影響(X±S)次組別劑量 Lewis肺癌 肝癌H22肉瘤180宮頸癌U14數mg/kg 瘤重(g) 瘤重(g) 瘤重(g) 瘤重(g)水對照 3.25±0.98 2.68±0.50 3.02±0.452.45±0.56CTX 400.87±0.74** 0.54±0.22** 0.86±0.60** 0.72±0.46**實施例1 300 1.56±0.68*1.03±0.63*1.06±0.47* 1.39±0.55*實施例1 150 2.01±0.77*1.57±0.28*2.11±0.49* 1.68±0.32*實施例1 752.55±0.82 1.89±0.49 1.99±0.66* 2.02±0.6權利要求
1.一種總提取物的製備方法，其特徵在於以梔子、淡豆豉中藥材為原料，也可以直接以其中一種或兩種中藥材的提取物為原料進行添加，如梔子甙、大豆異黃酮、大豆皂甙、大豆多肽等。
2.一如權利要求1所述的梔豉總提物的製備方法，其特徵在於其中各藥材比例可為1-99％之間，如直接以中藥材的提取物進行添加，其中各成份的比例為1-99％之間。
3.一如權利要求1所述的梔豉總提物的製備方法，其特徵在於其中各藥材可合併提取，也可以單獨提取各藥材後合併提取物，也可以單獨提取某一種藥材後合併另一藥材的提取物。
4.一如權利要求1所述的梔豉總提物的製備方法，其特徵在於以中藥為原料，採用溶劑提取法、溶劑萃取法、樹脂吸附法、超臨界萃取法等工藝中的一種或者多種工藝，並結合濃縮乾燥、冷凍乾燥、噴霧乾燥等常用乾燥方法製備成總提取物，按照常規方法製成的口服給藥的內用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型在治療中應用。
5.一如權利要求1所述的梔豉總提物的製備方法，其特徵在於在所採用的溶劑提取法中，可選用水、甲醇、乙醇、正丁醇或者其他低級脂肪醇中的一種溶媒，也可選用其中的任意兩種或多種溶劑以任意比例所組成的混合溶媒，在室溫下浸潤提取或者用超聲波振蕩儀超聲振蕩提取，或者在加熱狀態下浸潤提取或回流提取，提取次數可以是一次，也可以是多次。
6.一如權利要求1所述的梔豉總提物的製備方法，其特徵在於在所採用的溶劑提取法中，可將經水或者低級脂肪醇中的一種溶媒或者混合溶媒提取所獲得的提取物混懸於水中，用正丁醇或含水正丁醇直接進行萃取，或者經低極性溶媒(如石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷等中的一種或多種)脫脂後，再用正丁醇或含水正丁醇進行萃取，萃取次數可以是一次，也可以是多次。
7.一如權利要求1所述的梔豉總提物的製備方法，其特徵在於所採用樹脂吸附法中，樹脂可選用D-101型吸附樹脂、XAD-2型吸附樹脂或者CHP-20P型吸附樹脂、SP825型吸附樹脂、HP-20型吸附樹脂以及其他類型的吸附樹脂，洗脫溶媒用水、甲醇、乙醇、丙酮、含水甲醇、含水乙醇或者含水丙酮中的一種或多種，洗脫時可以濃度洗脫，也可以梯度洗脫。
8.一種如權利要求1所述的總提取物的製備方法，其特徵在於所採用的超臨界萃取法中，超臨界CO2萃取條件是壓力10-70Mpa，溫度室溫-80℃萃取物分離條件第一分離釜壓力8-50Mpa，溫度20-80℃，第二分離釜壓力4-60Mpa，溫度20-80℃。可收取第一分離釜萃取物和第二分離釜萃取物或二者之一的分離釜萃取物，過濾、離心、取油層得總提取物。
9.一種如權利要求1所述的梔豉總提物的製備方法，其特徵在於所採用口服給藥的內用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型為糖漿劑、散劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、滴丸劑、腸溶膠囊劑、腸溶片劑、微丸劑、微囊劑、泡騰劑、崩解劑、薄膜包衣片劑、糖衣片劑和各種緩釋控釋劑型，如緩釋包衣微丸劑、緩釋骨架片劑、緩釋控釋脈衝釋放片劑、緩釋控釋滲透泵片劑、緩釋控釋包衣片劑等。
10.一種如權利要求1所述的梔豉總提物的製備方法，其特徵在於製備成總提取物，按照常規方法製成的口服給藥的內用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型在治療中應用。應用於更年期症候群、骨質疏鬆、高脂血症、高血壓、預防癌症發生以及失眠、肝炎、冠心病、胃病出血、精神系統疾病、抗炎抗病毒、跌打外傷等疾病。
全文摘要
本發明涉及一種複方梔豉總提取物及其製備方法和用途，本發明還涉及含有該總提取物的藥物組合物。本發明使用溶劑提取法、溶劑萃取法、樹脂吸附法等工藝中的一種或者多種工藝方法製備得到複方梔豉總提取物，並將該總提取物製成口服給藥的內用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型為散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、腸溶劑、注射劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、酊劑、膏劑、噴霧劑等等；本發明的總提取物可以用於製備治療更年期症候群、骨質疏鬆、高脂血症、高血壓、預防癌症發生以及失眠、肝炎、冠心病、胃病出血、精神系統疾病、抗炎抗病毒、跌打外傷等疾病的中藥複方藥物的用途。
文檔編號A61P31/12GK1579463SQ0315315
公開日2005年2月16日 申請日期2003年8月8日 優先權日2003年8月8日
發明者趙曉昂 申請人:北京德潤六合醫藥科技有限公司