製備(e)-5-(2-溴乙烯基)-2′-脫氧尿苷的方法
2023-07-02 15:36:36
專利名稱：製備(e)-5-(2-溴乙烯基)-2′-脫氧尿苷的方法
技術領域：
本發明公開了一種製備(E)-5-(2-溴乙烯基)-2′-脫氧尿苷(溴呋啶，Brivudine)的方法，其中在整個方法和尤其在溴化5-乙基-2′-脫氧尿苷二醯基化物的第一步驟中使用無滷溶劑。
背景技術：
式I的(E)-5-(2-溴乙烯基)-2′-脫氧尿苷(Brivudine)為具有強抗病毒活性的化合物，尤其可用於治療帶狀皰疹(Herpes Zoster)感染。
第一種合成方法描述在DE 2 915 254中且包括用1-氯-2-脫氧-3，5-二-O-對甲苯基-α-D-赤-呋喃戊糖烷基化(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶並隨後脫醯得到式I化合物。
該方法的缺點是合成(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶麻煩且得到的產率低。另外，由此得到的式I化合物不純，而是一種α異構體和β異構體的混合物。只有後者具有實用價值且需要通過色譜分離進行分離。
另一種方法描述在GB 2 125 399(對應於DE 33 28 238)中且包括在光存在下用溴在滷代烴溶劑(如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)中溴化式II化合物，得到式III的二溴衍生物
其中R為C1-C8烷醯基、苯甲醯基或在對位用C1-C4烷基或用滷原子取代的苯甲醯基。然後將所述化合物III在叔鹼存在下在滷代烴溶劑中脫去溴化氫，得到式IV的核苷(其中R具有對式II化合物所示的相同含義) 產率為62-69％；除去保護基團後，得到式I的(E)-5-(2-溴乙烯基)-2′-脫氧尿苷，產率為約93％。
在過去幾年裡，由於溴氯代甲烷與其他滷代溶劑如氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷相比具有較高沸點(68℃)和較低毒性，在工業實踐中在通過熱引發劑促進的自由基反應中將其選為溶劑。然而，由於與臭氧層的減少有關的危險，該溶劑最近已經禁止使用(參見歐洲議會的CEE規定N.2037/2000)。
發明內容
現已發現Brivudine可以有利地通過在選自烷基酯或環醚的溶劑中使如上所定義的式II和III的化合物反應而得到。
使用所述無滷溶劑與使用滷代溶劑相比是有利的，因為前者具有較低毒性，符合有關環境保護的歐洲規定並使其工業排放成本降低約50％。
因此，本發明提供了一種方法，其包括a)在自由基引發劑存在下，在選自烷基酯和環醚的無滷溶劑中通過溴化劑自由基溴化式II化合物(其中R如上所定義)，得到式(III)化合物，其中R具有上述含義；b)在有或無鹼存在下在無滷溶劑中脫去溴化氫，得到式IV化合物，其中R具有上述含義；c)脫保護得到式(I)化合物。
優選的R基團為對氯苯甲醯基。
將可以是溴或N-溴代琥珀醯亞胺、N-溴代苯鄰二甲醯亞胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內醯脲(1，3-dibromo-5，5-dimethylidantoine)、N-溴代乙醯胺、N-溴代馬來醯亞胺、N-溴代磺醯胺的溴化劑以與化合物II相比為2-3倍摩爾過量使用。特別優選溴或N-溴代琥珀醯亞胺。
用於步驟a)的無滷溶劑的實例包括乙酸烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯或環脂族醚如1，4-二噁烷，與化合物II相比優選比率為3∶1至12∶1。特別優選乙酸乙酯和1，4-二噁烷。
用於脫去溴化氫(步驟b)的溶劑為二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺或可以與用於溴化步驟的溶劑相同。特別優選乙酸乙酯和N，N-二甲基甲醯胺。
可以將2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)，2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)、2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)、偶氮二異戊腈、1，1′-偶氮二(環己腈)、2，2′-偶氮二(2-脒基丙烷)鹽酸鹽、2，2′-偶氮二異丁酸二甲酯用作自由基引發劑。優選偶氮二異腈類，尤其是AIBN。
將上述化合物以與化合物II相比摩爾百分數為1-6％(對於AIBN為3和6％)使用。
該反應溫度為室溫至所用溶劑的沸點，該反應時間為15分鐘至4小時。優選的條件包括在乙酸乙酯中在2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)存在下，在該溶劑的沸點下與N-溴代琥珀醯亞胺反應或在1，4-二噁烷中在AIBN存在下，在70-90℃的溫度下與N-溴代琥珀醯亞胺反應。
除得自較低排放成本、較低毒性以及符合有關環境保護的規定(如上所討論)的經濟優勢之外，本發明方法的特徵還在於特別高的產率。這是特別令人吃驚的，因為從化學文獻中知道大多數自由基溴化反應通常在滷代溶劑中進行例如已引用的GB 2 125 399描述了根據該技術領域中可得到的通用一般常識，只有氯代溶劑用於Brivudine的合成。
此外，不是所有無滷溶劑都可以有利地用於該合成方法，它們中只有一些提供了令人滿意的結果。
例如，在DE 2 915 254中描述的製備Brivudine的方法中，在無水二甲基甲醯胺中發生(E)-5-乙烯基尿嘧啶的溴化。此外，當將二甲基甲醯胺用於本發明方法中的式II化合物的溴化步驟中時，轉化率令人吃驚地低並形成許多不能準確識別的副產物。有時用於自由基溴化的另一無滷溶劑是乙腈(J.A.C.S.1969(91)7398-740；J.A.C.S.1971(93)5846-5850；J.A.C.S.1974(96)5616-5617)，但該溶劑在式II化合物的溴化中也沒有得到令人滿意的結果。用醚類溶劑如1，2-二甲氧基乙烷或甲基溶纖劑也得到同樣不可接受的結果。
本發明方法在下列實施例中進一步說明。
式II的起始中間體(其中R如上所定義)用已知方法(如報導在GB 2 125399中的方法)製備。
實施例1將10.0g(18.7mmol)式II的3′，5′-二-O-對氯苯甲醯基-5-乙基-2′-β-脫氧尿苷(其中R＝4-ClC6H4CO)和175mg(1.1mmol)α，α′-偶氮異丁腈(AIBN)加入60ml乙酸乙酯中並將該混合物回流。
將8ml乙酸乙酯中的2.05ml(6.33g；39.6mmol)溴根據該滷化劑的消耗滴加入所述混合物中(可以觀察到該混合物變色)。在添加結束時，將所得溶液再加熱15分鐘直到該回流液變成無色。將該溶劑減壓蒸發。
將由式III二溴衍生物(其中R＝4-ClC6H4CO)組成的殘餘物以類似於GB 2 125 399中描述的方法使用DMF作為溶劑脫去溴化氫。
得到8.0g式IV的3′，5′-二-O-對氯苯甲醯基-(E)-5-(2-溴乙烯基)-2′-β-脫氧尿苷(其中R＝4-ClC6H4CO)(產率為70％)，然後用已知方法(例如GB 2125 399中報導的方法)將其脫醯，得到4.1g式I的(E)-5-(2-溴乙烯基)-2′-β-脫氧尿苷(產率為94％)。
實施例2將10.0g(18.7mmol)式II的3′，5′-二-O-對氯苯甲醯基-5-乙基-2′-β-脫氧尿苷(其中R＝4-ClC6H4CO)和175mg(1.1mmol)α，α′-偶氮異丁腈(AIBN)加入60ml乙酸乙酯中並回流。
根據反應速率將7.85g(44.1mmol)N-溴代琥珀醯亞胺加入所述混合物中(約25分鐘)。在添加結束時，將該混合物再加熱15分鐘直到它變清澈。將由式III二溴衍生物(其中R＝4-ClC6H4CO)組成的殘餘物溶於60ml熱AcOEt中並將3.3ml(23.6mmol)三乙胺滴加入該溶液中。將沉澱過濾並用80％EtOH處理。將由式IV化合物(R＝4-ClC6H4CO)組成的未溶解物質過濾，用EtOH洗滌並減壓乾燥。得到9.4g式IV化合物(其中R＝4-ClC6H4CO)(產率為82％)，然後用已知方法(例如GB 2 125 399中報導的方法)將其脫醯。得到4.8g式I化合物(產率為94％)。
實施例3根據實施例1在80℃下使用乙酸異丁酯作為溶劑進行溴化。
在20分鐘內加入溴的乙酸異丁酯溶液。在添加結束時，將該溶液再加熱15分鐘直到它變成無色，之後按實施例2所述進行反應。得到8.6g式IV化合物(其中R＝4-ClC6H4CO)(產率為75％)，然後用已知方法(例如GB 2125 399中報導的方法)將其脫醯。得到4.4g式I化合物(產率為94％)。
實施例4根據實施例2在80℃下使用乙酸異丁酯作為溶劑進行溴化。
繼續進行實施例2中所述的程序，得到9.0g式IV化合物(其中R＝4-ClC6H4CO)(產率為79％)，然後用已知方法(例如GB 2 125 399中報導的方法)將其脫醯。得到4.6g式I化合物(產率為94％)。
實施例5將10.0g(18.7mmol)式II的3′，5′-二-O-對氯苯甲醯基-5-乙基-2′-脫氧尿苷(其中R＝4-ClC6H4CO)和175mg(1.1mmol)α，α′-偶氮異丁腈(AIBN)加入25ml 1，4-二噁烷中。將該混合物在80℃下加熱，然後根據反應速率滴加8.5g(47.7mmol)N-溴代琥珀醯亞胺在35ml 1，4-二噁烷中的溶液(約30分鐘)。滴加完成後，將該溶液再加熱15分鐘直到它變成無色。按實施例1中所述繼續反應；得到8.8g式IV化合物(其中R＝4-ClC6H4CO)(產率為77％)，然後用已知方法(例如GB 2 125 399中報導的方法)將其脫醯。得到4.5g式I化合物(產率為94％)。
實施例6按照實施例2中所述的程序並使用乙酸乙酯作為溶劑以及1，1′-二(環己腈)(270mg，1.1mmol)作為自由基引發劑，得到8.1g(71％)式IV化合物(其中R＝4-ClC6H4CO)，然後用已知方法(例如GB 1 125 399中報導的方法)將其脫醯。得到4.2g式I化合物(產率為95％)。
權利要求
1.一種製備式I的(E)-5-(2-溴乙烯基)-2′-b-脫氧尿苷的方法 其包括a)在自由基引發劑存在下，在選自烷基酯或環醚的無滷溶劑中將式II化合物與溴化劑反應 其中R為C1-C8烷醯基、苯甲醯基或在對位用C1-C4烷基或用滷原子取代的苯甲醯基；b)在有或無鹼存在下在無滷溶劑中將所得的式(III)化合物脫去溴化氫 其中R具有上述含義，得到式(IV)中間體 其中R具有上述含義；c)將式(IV)中間體脫保護。
2.根據權利要求1所要求的方法，其中將步驟a)中的溴化反應在選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、1，4-二噁烷的無滷溶劑中進行。
3.根據權利要求1或2所要求的方法，其包括其中R為基團4-ClC6H4CO的式II化合物的反應。
4.根據權利要求1或2所要求的方法，其中該反應在自由基引發劑存在下用分子溴進行。
5.根據權利要求1或2所要求的方法，其中該反應在自由基引發劑存在下用N-溴代琥珀醯亞胺進行。
6.根據權利要求1或2所要求的方法，其中該反應在乙酸乙酯中在2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)存在下，在該溶劑的沸點下用N-溴代琥珀亞胺進行。
7.根據權利要求1或2所要求的方法，其中該反應在1，4-二噁烷中在AIBN存在下，在70-90℃的溫度下用N-溴代琥珀醯亞胺進行。
8.根據上述權利要求任一項所要求的方法，其中將步驟b)中的脫溴化氫在乙酸乙酯或N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二甲基乙醯胺中進行。
全文摘要
本發明涉及(E)－5－(2－溴乙烯基)－2′－脫氧尿苷(Brivudine)的製備，其特徵在於將選自酯或環醚的無滷溶劑用於5－乙基－2′－脫氧尿苷二醯基化物的溴化步驟中。使用所述溶劑在毒性、排放成本以及環境保護方面是有利的。
文檔編號C07H19/06GK1494550SQ02805576
公開日2004年5月5日 申請日期2002年2月21日 優先權日2001年2月28日
發明者A·薩林貝尼, C·A·馬吉, S·曼齊尼, D·圖羅齊, A 薩林貝尼, 奩, 肽, 馬吉 申請人:曼納裡尼裡切爾凱有限公司, 柏林-化學股份公司