滷代吡咯取代吲哚滿酮、其中間體及其製備方法
2023-07-02 15:35:56 3
專利名稱：滷代吡咯取代吲哚滿酮、其中間體及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學合成領域，具體涉及一類滷代吡咯取代的吲哚滿酮、其中間體及其製備方法。
背景技術：
惡性腫瘤是危害人們生命健康的重大疾病，近年來，隨著腫瘤生物學及相關學科的飛速發展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質是細胞信號轉導通路的失調導致的細胞無限增殖，隨之而來的是抗腫瘤藥物研發理念的重大轉變。研發的焦點正在從傳統細胞毒藥物轉移到針對腫瘤細胞內異常信號系統靶點的特異性新一代抗腫瘤藥物。不同於傳統細胞毒藥物選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥性等特點，靶點特異性抗腫瘤藥針對於正常細胞和腫瘤細胞之間的差異，達到了高選擇性、低毒性的治療效果。基於腫瘤發生發展的複雜性，絕大部分腫瘤不是依靠某一條信號通路來維持其生長和存活的，信號通路之間存在著交叉和代償，分子靶向抗腫瘤藥物治療提出一個挑戰性概念:多靶標酪氨酸激酶抑制(mul-tiple targeted tyrosine kinase inhibition)的策略,這一概念已經獲得了令人信服的臨床證據。兩個多祀點小分子化合物舒尼替尼(sunitinib)和索拉菲尼(sorafenib)最近已分別被FDA批准單藥用於腎癌，其中舒尼替尼同時靶向VEGF-2和H)GFR、KIT和FLT3等多種酪氨酸激酶。舒尼替尼是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的新型藥物中的第一個藥物。抑制受體酪氨酸激酶被認為可經阻斷腫瘤生長所需的血液和營養物質供給而「餓死」腫瘤並具同時殺死腫瘤細胞活性，即舒尼替尼結合了中止向腫瘤細胞供應血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細胞的抗腫瘤這兩種作用機制。舒尼替尼作為一個多靶點特異性抗腫瘤藥物於2006年為美國FDA作為治療晚期 腎細胞癌和腸胃到基質細胞瘤兩個適應症，同時被批准上市，受到了廣泛的注意，近年來的臨床和基礎研究顯示了它對非小細胞肺癌、卵巢癌、髓細胞白血病等療效，尤其是它和細胞毒性類抗腫瘤藥物、放療、單克隆抗體藥物等聯合治療，取得了明顯效果而備受矚目。中國專利(CN101440086A)公開了一類滷代吡咯取代的吲哚滿酮新化合物I顯示
出很好的抗癌活性。
權利要求
1.一種滷代吡咯取代的吲哚滿酮中間體3的製備方法，其包括下列步驟:反應溫度為(TC 150°C，有機溶劑中，在鹼的作用下，將化合物I和化合物5進行反應，得到中間體3，即可；
2.如權利要求1所述的滷代吡咯取代的吲哚滿酮中間體3的製備方法，其特徵在於:所述的有機溶劑為N，N- 二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、醚、醇或含6 8個碳的芳香烴。
3.如權利要求2所述的滷代吡咯取代的吲哚滿酮中間體3的製備方法，其特徵在於:所述的醚為1，4_ 二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或叔丁醇二甲醚；所述的醇為含I 6個碳的醇；所述的含6 8個碳的芳香烴為苯、甲苯或二甲苯。
4.如權利要求3所述的滷代吡咯取代的吲哚滿酮中間體3的製備方法，其特徵在於:所述的含I 6個碳的醇為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或丙二醇。
5.如權利要求1所述的滷代吡咯取代的吲哚滿酮中間體3的製備方法，其特徵在於:所述的鹼為有機胺 、氮雜芳環、鹼金屬、醇的鹼金屬化物、氫化鹼金屬、鹼金屬的氨基化物、正丁基鋰或氫化鋁鋰；所述的鹼與化合物I的摩爾比為0.1: I 0.5: I。
6.如權利要求5所述的滷代吡咯取代的吲哚滿酮中間體3的製備方法，其特徵在於:所述的有機胺為二乙胺、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺；所述的氮雜芳環為吡啶、咪唑、2，6-二甲基吡啶或1，2，4_三氮唑；所述的鹼金屬為鈉；所述的醇的鹼金屬化物為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉；所述的氫化鹼金屬為氫化鈉；所述的鹼金屬的氨基化物為氨基鈉。
7.如權利要求5所述的滷代吡咯取代的吲哚滿酮中間體3的製備方法，其特徵在於:所述的鹼與化合物I的摩爾比為0.1: I 0.3: I。
8.如權利要求1所述的滷代吡咯取代的吲哚滿酮中間體3的製備方法，其特徵在於:所述的化合物I與化合物5的摩爾比為0.3: I 1.5: I ;所述的反應溫度為40°C 120。。。
9.如權利要求8所述的滷代吡咯取代的吲哚滿酮中間體3的製備方法，其特徵在於:所述的化合物I與化合物5的摩爾比為0.5: I 0.8: I ;所述的反應溫度為80°C 100。。。
10.一種滷代吡咯取代吲哚滿酮I的製備方法，其包括下列步驟:①按權利要求1 9任一項所述的製備方法製得化合物3 ;②反應溫度為25°C 120°C，有機溶劑中，在鹼的作用下，將步驟①製得的化合物3與化合物4進行反應，得到化合物I，即可；
11.如權利要求10所述的滷代吡咯取代吲哚滿酮I的製備方法，其特徵在於:所述的步驟②包括下列步驟:將化合物3溶於有機溶劑中，依次加入鹼及化合物4混勻，進行反應，得到化合物I即可，反應溫度為25°C 120°C ； 步驟②中，所述的有機溶劑為N，N- 二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、醚、醇或含6 8個碳的芳香烴；所述的醚為1，4_ 二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或叔丁醇二甲醚；所述的醇為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或者丙二醇；所述的含6 8個碳的芳香烴為苯、甲苯或二甲苯； 步驟②中，所述的鹼為有機胺或氮雜芳環；所述的有機胺為二乙胺、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺；所述的氮雜芳環為吡啶、咪唑、2，6_ 二甲基吡啶或1，2，4_三氮唑；步驟②中，所述的鹼與步驟①中化合物I的摩爾比為0.1: I 0.5: I ； 步驟②中，所述的化合物4與步驟①中化合物I的摩爾比為0.5:1 1.5:1 ;步驟②中，所述的反應溫度為50°C 90°C。
12.如權利要求11所述的滷代吡咯取代吲哚滿酮I的製備方法，其特徵在於:步驟②中，所述的鹼與步驟①中化合物I的摩爾比為0.2: I 0.3: I ;步驟②中，所述的化合物4與步驟①中化合物I的摩爾比為0.8: I 1.2: I ;步驟②中，所述的反應溫度為70°C 85°C。
全文摘要
本發明公開了一種滷代吡咯取代的吲哚滿酮中間體3的製備方法，其包括下列步驟反應溫度為0℃～150℃，有機溶劑中，在鹼的作用下，將化合物1和化合物5進行反應，得到中間體3，即可。本發明還公開了一種滷代吡咯取代吲哚滿酮I的製備方法，其包括下列步驟①按上述製備方法製得化合物3；②反應溫度為25℃～120℃，有機溶劑中，在鹼的作用下，將步驟①製得的化合物3與化合物4進行反應，得到化合物I，即可。本發明的製備方法操作簡便，後處理簡單，反應路線較短，得到的產物產率較高，適用於工業化生產。
文檔編號C07D207/34GK103254110SQ201210036869
公開日2013年8月21日 申請日期2012年2月17日 優先權日2012年2月17日
發明者楊智亮, 肖璘, 于振鵬, 徐智儒, 譚相端, 劉珉宇, 王攀峰, 鄧軼方, 王國平, 劉全海 申請人:上海醫藥工業研究院, 中國醫藥工業研究總院