一種製備{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-5-基}氨基甲酸叔丁...的製作方法

2023-07-01 23:30:41

專利名稱：一種製備{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-5-基}氨基甲酸叔丁 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及製藥領域，具體涉及{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-5-基} 氨基甲酸叔丁酯的製備方法。
背景技術：
芬戈莫德(Fingolimod),商品名為Gilenya,結構為2-氨基-2-[2-(4_正辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇。2010年9月22日，美國FDA批准使用芬戈莫德作為復髮型多發性硬化症的一線用藥，成為首個獲批的口服給藥治療該疾病的藥物。目前，該藥已經獲準在美國、加拿大、歐洲、俄羅斯、澳大利亞上市。如式I所示的{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2，2-二甲基-I，3-二氧六環-5-基}氨基甲酸叔丁酯是合成芬戈莫德及其衍生物的重要中間體。目前，只有2篇文獻報導了式I化合物的製備方法。Kim等(Synthesis，2006，5，753-755)報導了一種式I化合物的製備方法，採用4-正辛基碘化苯為原料，其價格較高，且不易獲得；該方法還使用成本較高的疊氮化物，且具有危險性；此外，所採用的鈀催化交叉偶聯反應的生產成本高，不適宜大規模生產。Balasubramaniam等(Synlett, 2007,18, 2841-2846)所報導的式I化合物的製備方
法，其步驟繁瑣，且採用劇毒的四氯化碳作溶劑，總收率不高，因而也不適於工業化生產。
權利要求
1.一種製備式I所不的{5-[2_(4_正羊基苯基)乙基]-2，2_ 二甲基_1，3_ 二氧六環-5_基}氨基甲酸叔丁酯的方法，
2.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，在權利要求I的步驟(2)中，將式IV化合物還原生成4-正辛基苯甲醇，所採用的還原劑可以是四氫鋁鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀，優選硼氫化鈉/氯化鋰或硼氫化鉀/氯化鋰的還原體系。
3.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，在權利要求I的步驟(3)中，將4-正辛基苯甲醇進行滷代反應，生成4-正辛基苄基滷代物，所採用的滷化試劑可以是氯化亞碸、氯化氫、濃鹽酸、溴化氫溶液、三溴化磷、五氯化磷或三苯基膦/四氯化碳。
4.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，在權利要求I的步驟(5)中，將(5-甲醯基-2，2- 二甲基-I，3- 二氧六環-5-基)氨基甲酸叔丁酯(VIII化合物)與式VII化合物在鹼的作用下發生維蒂希反應，式VII化合物與式VIII化合物的摩爾比優選I I. 5 I ；所採用的鹼可以是氫化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或三乙胺，優選甲醇鈉、乙醇鈉或氫氧化鈉；式VII化合物與鹼的摩爾比優選I : I 3 ;所採用的溶劑可以是四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸或二氯甲烷；反應溫度可在-78V 各溶劑回流溫度之間選擇。
5.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，在權利要求I的步驟(6)中所採用的催化劑為鈀碳、雷尼鎳或鉬類催化劑，優選鈀碳；反應溶劑為水、乙醇、甲醇、乙酸、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃或N，N- 二甲基甲醯胺，優選甲苯、四氫呋喃、甲醇或乙醇。
6.式IX所不的{5_[2_(4_正羊基苯基)乙稀基]-2，2_ 二甲基_1，3_ 二氧六環_5_基}氨基甲酸叔丁酯
全文摘要
本發明涉及芬戈莫德中間體的製備方法，具體涉及{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-5-基}氨基甲酸叔丁酯的製備方法，包括如下步驟正辛基滷代烷製成的格氏試劑與4-滷代苯甲酸酯發生交叉偶聯反應，生成的4-正辛基苯甲酸酯經還原生成4-正辛基苯甲醇，再經滷代反應製得4-正辛基苄基滷代物，滷代物與三苯基膦反應，生成(4-正辛基苄基)三苯基滷化鏻，該化合物與(5-甲醯基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-5-基)氨基甲酸叔丁酯發生維蒂希反應，生成{5-[2-(4-正辛基苯基)乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-5-基}氨基甲酸叔丁酯，再經氫化還原製得標題化合物。
文檔編號C07D319/06GK102850319SQ20111017487
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月27日 優先權日2011年6月27日
發明者孫宏斌, 甄樂 申請人:中國藥科大學