4-或5-取代吡啶-2-羧酸、它們的製備方法及藥用的製作方法

2023-05-29 15:00:16

專利名稱：4-或5-取代吡啶-2-羧酸、它們的製備方法及藥用的製作方法
抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的化合物，由於影響膠原專屬羥化反應，對膠原生物合成產生非常選擇性的抑制作用。在膠原生物合成的過程中，蛋白鍵合的脯氨酸或賴氨酸分別被脯氨酸羥化酶或賴氨酸羥化酶羥基化。如果該反應被抑制劑抑制，那麼形成的膠原分子就無能發揮功效，同時膠原分子的羥基化就不充分，而且只有極少量的膠原分子被細胞釋放到細胞外空間。另外，羥基化不充分的膠原不能插入到膠原基體之中，因而極易通過蛋白水解而破裂。這些影響的結果是沉積在細胞外空間的膠原的量在整體上下降。
已經知道，脯氨酸羥化酶被已知的抑制劑，例如α，α′-聯吡啶抑制，就可以造成由巨噬細胞進行的CIg生物合成的抑制(W.Muller et al.，FEBS Lett.90(1978)，218;Immunobiology 155(1978)，47)。這導致補充活化的經典途徑成為無效。所以，脯氨酸羥化酶抑制劑亦可作為例如免疫複合疾病中的免疫抑制劑起作用。
已經知道，吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸能夠有效地抑制脯氨酸羥化酶(K.Mazamaa et al.，Eur.J.Biochem.138(1984)239-245)。然而，在細胞培養中，這些化合物僅僅在很高的濃度下，才是有效的抑制劑(Tschank，G.el at.，Biochem.J.248(1987)625-633)。DE-A 34 32 094描述吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酯，其中酯的烷基含1至6個碳原子，為脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的抑制藥物。
然而這些低級烷基二酯具有不利之處，這就是它們在體內過分迅速地分解為羧酸，並不能以充分高的濃度到達細胞中的作用部位，因而作為有可能施用的藥物，相對來說就不大合適。
DE-A 37 03 959、DE-A 37 03 962和DE-A 37 03 963描述了酯/醯胺的普通混合劑形，這就是吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸的高級烷基二酯和二醯胺，在動物模型上，它們是膠原生物合成的有效抑制劑。於是，DE-A 37 03 959特別描述了N，N′-雙(2-甲氧乙基吡啶-2，4-二羧酸醯胺和N，N′-雙(3-異丙氧丙基)吡啶-2，4-二羧酸醯胺的合成。
德國專利(申請書P 38 26 471.4和P 38 28 140.6描述了製備N，N′-雙(2-甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧酸醯胺的改進方法。
德國專利申請書P 39 24 093.2中設計了新型N，N′-雙(烷氧烷基)吡啶-2，4-二羧酸醯胺類化合物。
德國專利申請書P 40 01 002.3描述了吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸的二(硝醯烷基)醯胺，在製備脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的抑制藥中的應用。
吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸醯胺(Hirakata etal.，J.Pharm.Soc.Japan 77(1957)219和Haring et al.，Helv.37(1954)147，153及吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸醯肼(Itai et al.，Bl.Nation.Hyg.Labor.Tokyo，74(1956)115，117和Shinohara et al.，Chem.High Polymers Japan，15(1958)839)二者都被發現為抗結核劑。
JP53/28175(78/28175)報導N，N′-雙(2-硝醯乙基)吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸醯胺是具有擴張血管作用的化合物。
德國專利申請書P……(HOE 90/F 192)描述了2，4-和-2，5-取代吡啶的N-氧化物，在製備脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶抑制藥中的應用。
現在令人驚奇地發現，下面指明的通式Ⅰ的4-或5-取代吡啶-2-羧酸及其生理上可以接受的鹽類，在動物模型上有效地抑制賴氨酸羥化酶和脯氨酸羥化酶。
這樣一來，本發明對通式Ⅰ的化合物提出
權利要求

(Ⅰ)
其中R1和R2各自獨立地為氫、含1至12個碳原子的烷基、含2至12個碳原子的烯基，含2至12個碳原子的炔基、非苯並或苯並的含5至7個碳原子的環烷基、芳基或雜芳基，這裡作為R1和R2提到的這些基為非取代或被1個或多個相同或不同的R3基取代;其中R3為滷素，羥基、氰基、硝基、硝醯基、氨基、羧基、含1至4個碳原子的烷氧基、含1至4個碳原子的烷氧羰基、含1至4個碳原子的烷基氨基或二烷基氨基、吲哚基或苯基;其中吲哚基和苯基為非取代或被滷素、硝基、含1至4個碳原子的烷基或含1至4個碳原子的烷氧基取代一次、兩次、或三次、在多取代的情形中，取代基可以相同或不同;或者，若R1為氫，則R2為-NCR4)(R5)基，其中R4和R5相同或不同，並且為氫、含1至4個碳原子的烷基、含1至3個碳原子的烷羰基或苯基;或者，若R2為α胺基酸，α胺基酸烷基酯、α氨基醯胺、α氨基烷基或二烷基醯胺的殘基，它們通過N端鍵合而且其中所說的烷基含1至4個碳原子，並隨意地被苯基單取代，當烷基含3至4個碳原子時，烷基也可以是鏈的;或者，若R1為氫，則R2為二肽或三肽殘基，它們通過N端鍵合，這裡的「殘基」意指特定的胺基酸和它們的衍生物，或二肽或三肽，每種情形中都缺少N端;以及R1具有R2的含義，其中R1和R2相同或不同或者R1和R2一塊鍵合到氮原子上，或為通式Ⅱ的基，
(Ⅱ)
其中n的取值範圍為1至3，A為O、S、CH2或-N(R6)-;在-N(R6)-中，R6為氫、苯基、含1至6個碳原子的烷基、含2至6個碳原子的烯基或含2至6個碳原子的炔基;這些所說的基為非取代或被苯基取代;該苯基反過來又是非取代的或被一個或多個相同的或不同的取代基取代一次或一次以上，這些取代基從滷素、硝基、氰基、羧基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基中選擇，或從-N(R7)2中選擇，其中R7為氫或含1至3個碳原子的烷基，或從-COOR7、-CON(R8)2或-CONHR6中選擇，其中R8具有R7的含義，或其中的(R8)2為含4至6個碳原子的烯鏈，在烯鏈中不直接連到氮原子上的零個或1個CH2基被O、S或N-R7取代，或其中R6為含1至4個碳原子的烷氧羰基或含3至7個碳原子的環烷基，和生理上可以接受的鹽類，其中吡啶-4和5-羧酸醯胺-2-羧酸除外。
通式Ⅰ的特別優選的化合物是下述化合物，在這些化合物中，R1和R2各自獨立地為氫、含1至6個碳原子的烷基、含2至6個碳原子的烯基、含2至6個碳原子的炔基、含5至7個碳原子的環烷基、芳基或雜芳基;這裡作為R1和R2提到的基團為非取代的或被一個或兩個相同的或不同的R3基取代;其中R3為滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、含1至4個碳原子的烷氧基、含1至4個碳原子的烷氧羰基、含1至4個碳原子的烷基氨基或二烷基氨基、或苯基;其中苯基為非取代或被滷素，含1至2個碳原子的烷基或含1至2個碳原子的烷氧基取代一次;或者，若R1為氫，則R2為-N(R4)(R5)基，其中R4和R5相同或不同，並為氫或含1至3個碳原子的烷基;或者，若R1為氫，則R2為α胺基酸或α胺基酸烷基酯的殘基，這些殘基通過N端鍵合，而其中的烷基含1至3個碳原子，並隨意地被苯基單取代，而且其中含3個碳原子的烷基也可以是支鏈的;以及R1具有R2的含義，R1和R2可以相同也可以不同;或者R1和R2一塊連接到氮原子上，形成通式Ⅱ的基團，
(Ⅱ)在通式Ⅱ中，n在1至3中取值，A為O、CH2或-N(R6)-;其中R6為氫、苯基、含1至6個碳原子的烷基，這裡所說的這些基為非取代的基或被含1至4個碳原子的烷氧羰基或含3至7個碳原子的環烷基取代，和生理上可接受的鹽類，其中吡啶-4-和-5-羧酸醯胺-2-羧酸除外。
通式Ⅰ的特別優選的化合物是下述化合物，在這些化合物中，R1和R2各自獨立地為氫，含1至6個碳原子的烷基、特別是含1至3個碳原子的烷基、含6個碳原子的環烷基、苯基或吡啶基，這裡作為R1和R2所提到的基團為非取代或被1個或2個相同的R3基取代;其中R3為羥基、氨基、羧基、含1至4個碳原子的烷氧基，特別是甲氧基、含1至4個碳原子的烷氧羰基、或苯基，該苯基為非取代或被甲基或甲氧基取代一次;和R1具有R2的含義，R1和R2可以相同，也可以不同;或者R1和R2一塊連接到氮原子上，形成通式Ⅱ的基團，
(Ⅱ)在通式Ⅱ中，n為2，A為O或CH2;
在特別優選的通式Ⅰ的化合物中，還有它的生理上可以接受的鹽類，其中吡啶-4-和-5-羧酸醯胺-2-羧酸除外。
所說的化合物，吡啶-4-和-5-羧酸醯胺-2-羧酸已由Thums，L.J.在Pharm.Belg.24(1-2)，3-21(1969)中和Delarge，J.在Pharm.Acta.Helv.44(10)，637-43(1969)中報導過。
滷素意指氟、氯、溴、碘;芳基意指苯基和萘基;雜芳基意指含1、2或3個氮和/或氧和/或硫原子的五元和六元芳環，它們也可以隨意地是苯並雜芳基;雜芳基特別指吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基，1，3，5-三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻嗯基、噁唑基、和噻唑基、並可隨意地是它們的苯並化合物。
「一次以上的取代」在上文和下文中意指大多數存在於烷基中的氫原子至少有2個被所說的取代基取代。在這一點上，最好每個甲基或亞甲基上有一個取代基。
在多取代的情形中，取代基也可以是各自獨立的。
本發明也涉及通式Ⅰ的化合物的應用，涉及生理上可接受的鹽類加上吡啶-4-和5-羧酸醯胺-2-羧酸用於製備抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的藥物。
最後，本發明涉及通式Ⅰ的化合物加上吡啶-4-和-5-羧酸醯胺-2-羧酸作為藥用。
本發明特別涉及通式Ⅰ的化合物加上吡啶-4-和-5-羧酸醯胺-2-羧酸，用作纖維抑制和免疫抑制劑，用作脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶抑制劑，用來影響膠原和類膠原物的代謝和CIg的生物合成。
所有所說的含2個以上碳原子的烷基既可以是直鏈的，也可以是支鏈的。
本發明也涉及製備通式Ⅰ的化合物加上吡啶-4-或-5-羧酸醯胺-2-羧酸的程序。
根據本發明所述的方法，取吡啶-2，4-二羧酸為例，在下文中加以闡明。根據本發明，按製備2，5-取代的化合物的方法類似方式進行。
在步驟1中，可以買得的吡啶-2，4-二羧酸轉變為它的二醯滷，最好是它的二醯氯，並隨意地與取代的苄醇反應，製得吡啶-24-二羧酸的二苄酯。
在步驟2中，例如象Delarge，J.在Phar.Aeta.Helv.44(10)，637(1969)中描述的，在銅催化劑的存在下，在二酯的2位選擇性水解。
在步驟3中，2位的游離酸功能基轉變為對應的醯氯，並與醇例如甲醇或乙醇反應，生成對應的2-羧酸酯。
在步驟4中，保留在4位的苄基保護基通過氫化(例如用H2/Pd，Houben-WeylVol.IY/IC(1980)，PP 381-82)脫去，並將4位的游離酸轉變成它的醯氯。
然後所說得醯氯用通式Ⅲ的胺(其中R1和R2具有在通式Ⅰ的化合物中的含義)轉變成混合的吡啶-4-羧酸醯胺-2-羧酸酯。
最後(步驟6)所得的2-羧酸酯用醇性鹼(例如氫氧化鈉的乙醇溶液)先轉變為2-羧酸鹽，該鹽再用礦酸(例如鹽酸)轉變成根據本發明所述的通式Ⅰ′的化合物。
所說的在4位取代的化合物的反應圖解中已經描述的反應方法，也可用於對應的5位取代的化合物。
通式Ⅰ的化合物加上吡啶-4-和-5-羧酸醯胺-2-羧酸具有有價值的藥理活性，並特別顯示作為纖維抑制劑和免疫製劑的活性和對脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的抑制活性。
纖維酶活性能通過血漿中的Ⅲ型膠原的N端前肽或Ⅳ型膠原的N或C端交聯區域(7S膠原或Ⅳ型膠原NC1)的放射免疫測定來確定。
為了此目的，經脯氨酸、前膠原Ⅲ肽、7S膠原和Ⅳ型膠原NC1的濃度，在a)非治療鼠(對照)b)給過四氯化碳的鼠(CCl4對照)c)先給四氯化碳，再給按照本發明所述的化合物的鼠，肝中測定。
(本試驗方法由Rouiller，C.，experimental toxic injury of the liver;in the Liver，C.Rouiller，Vol.2，pp 335-476，New York，Academic Press，1964描述過)。
通式Ⅰ的化合物加上吡啶-4-和-5-羧酸醯胺-2-羧酸，能以含有它們和適宜的可以接受的藥物賦形劑的藥品的形式，作為藥用。例如，這些化合物能夠以含有與適合於腸內、皮內或注射給藥的藥物的、有機的或無機的賦形劑混合的形式，作為藥用。這些賦形劑包括例如，水，阿拉伯膠、明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂，滑石粉，植物油、聚二醇油、凡士林等等。
它們能為此目的口服給藥，劑量為0.01-25.0mg/kg/天，最好是0.01-5.0mg/kg/天，或注射給藥，劑量為0.001-5mg/kg/天，最好是0.001-2.5mg/kg/天，特別是0.005-1.0mg/kg/天。嚴重病例，亦可能增大劑量。不過，在許多病例中，較低的劑量已經充足。這些數據涉及到大約75公斤體重的成人。
本發明還包括使用本發明所述的化合物，製備用於治療和預防前面提到的代謝失調。
另外，本發明還涉及含一種或多種按本發明所述的通式Ⅰ化合物和/或者它們的生理上可以接受的鹽類，加上吡啶-4-和-5-羧酸醯胺-2-羧酸的藥物。
這些藥物通過本質上已知的或專業技術人員熟悉的方法來製備。作為藥物，本發明所述的藥理活性化合物(二活性物質)或者以原始形態使用，或者最好是與適宜的藥物輔加劑或賦形劑結合，以片劑，糖衣片、膠囊、栓劑、乳化劑，懸浮劑或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量高達大約95%，而在10%至75%之間有利。
所需的藥物配方的合適的輔劑和賦形劑，除溶劑以外包括例如凝膠形成劑、栓劑基質，片劑賦形劑和其它活性物質賦形劑，還有抗氧化劑、分散劑、乳化劑、泡沫抑制劑、香料、防腐劑、助溶劑或著色劑。
活性化合物能口服、注射或直腸給藥。活性化合物與適合於此目標的附加劑，例如賦形劑，穩定劑或惰性稀釋劑混合，並通過常用的方法轉變為適當的劑型，例如片劑、糖衣片、硬質膠囊、水性、醇性或油性懸浮液，或水性或油性溶液。
能被使用的惰性賦形劑的例子有，阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。能使用溼的或幹的顆粒進行製備。合適的油性賦形劑或溶劑的例子有，植物油或動物油例如葵花油或魚肝油。
對於皮下或靜脈給藥，若需要的話，使用適合於此目標的化合物例如助溶劑、乳化劑或其它輔助劑，將活性化合物轉變成溶液、懸浮劑或乳化劑。適宜的溶劑的例子是，生理鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或各種提到的溶劑的混合物。
下文通過實例更詳細地解釋本發明。
實例1吡啶-2，4-二羧酸二苄酯(步驟1)30g吡啶-2，4-二羧酸用30ml亞硫醯氯轉變成醯氯，並與43.8g苄醇反應。產物用二異丙基醚重結晶。
產率42.1g 熔點63-65℃實例2吡啶-2，4-二羧酸4苄酯(步驟2)40g來自實例1的吡啶-2，4-二羧酸二苄酯加到700ml甲醇和27.8g硝酸銅的混懸液中。混合物在回流溫度下沸騰1小時，冷卻之後，過濾取出銅絡合物。該絡合物懸浮到二氧六環中，並通入硫化氫。濾去硫化銅沉澱，有機層濃縮。產物用石油醚攪拌。
產率25.3g 熔點113-115℃實例3吡啶-2，4-二羧酸-4-苄酯-2-甲酯(步驟3)34g來自實例2的化合物加到1升四氫呋喃之中。混合物冷至0℃，在此溫度下往裡緩慢滴加250ml重氮甲烷溶液。混合物使升溫至室溫，並攪拌12小時。濃縮溶液，粗產品經層析(矽膠)，乙酸乙酯作流動相)純制。
產率26g 熔點58℃實例4吡啶-2，4-二羧酸-2-甲酯(步驟4)26g來自實例3的化合物於室溫下溶入1升二氧六環中。往該溶液中加入500mg鈀/碳(10%)催化劑，在大氣壓下，氫化4小時。停止吸氫氣後，減壓濾去催化劑並除去溶劑。
產率15.3g 熔點241-243℃實例5a吡啶-2，4-二羧酸-2-甲酯-4-(2-甲氧乙基)醯胺(步驟5)11g來自實例4的化合物用4.8ml氧化亞碸，按實例1的類似途徑轉變成醯氯，後者與517ml 2-甲氧乙基胺反應，生成所需的醯胺。粗產品用二異丙基醚磨，減壓濾出產物。
產率915g 熔點74-76℃實例5b吡啶-2，4-二羧酸-2-甲酯-4-(3-甲氧丙基)醯胺(步驟5)3g來自實例4的化合物按實例5a類似的途徑，用1.2ml氯化亞碸轉變成醯氯，後者與117ml 3-甲氧基丙胺反應，生成所需的醯胺。粗產品經層析(乙酸乙酯/甲醇15/l展開)純化。
產率2.6g 油狀物實例6a吡啶-2，4-二羧酸-4-(2-甲氧乙基)醯胺(步驟6)2.3g氫氧化鈉(小球)在室溫下溶入70ml乙醇中。在此溫度下，往裡滴加9g來自實例5a的化合物與30ml乙醇製成的溶液。4小時後，該混合物蒸發至幹，殘留物用少量水萃出，所得的溶液用濃鹽酸緩慢酸化。溶液蒸發，產物用熱乙醇重結晶。
產率8g 熔點130-135℃實例6b吡啶-2，4-二羧酸-4-(3-甲氧丙基)醯胺(步驟6)用3g來自於實例5b的酯，按與實例6a類似的途徑製備該化合物。
產率2.6g 熔點118-122℃
權利要求
1.製備通式Ⅰ的4-或5-取代的吡啶-2-羧酸或其生理可接受鹽的方法，
(Ⅰ)在通式Ⅰ中，R1和R2各自獨立地為氫，含1至12個碳原子的烷基，含2至12個碳原子的烯基、含2至12個碳原子的炔基，含5至7個碳原子的苯並或非苯並環烷基，芳基或雜芳基，這裡提到的作為R1和R2的基，可以是非取代的，也可以被一個或多個相同或不同的R3基取代；其中R3為滷素、羥基、氰基、硝基、硝醯基、氨基、羧基，含1至4個碳原子的烷氧基、含1至4個碳原子的烷氧羰基，含1至4個碳原子的烷基氨基或二烷基氨基，吲哚基或苯基，其中吲哚基或苯基是非取代的，或者被滷素、硝基、含1至4個碳原子的烷基或1至4個碳原子的烷氧基取代一次、二次或三次，在多取代的情況下，取代基可以相同或不同。或者，如果R1為氫，則R2為-N(R4)(R5)基，其中R4和R5可以相同，也可以不同，並為氫，含1至4個碳原子的烷基、含1至3個碳原子的烷基、含1至3個碳原子的烷基羰基或苯基；或者，如果R1為氫，則R2為α胺基酸、α氨基醇烷基酯、α氨基醯胺、α氨基烷基醯胺或α氨基二烷基醯胺殘基，它們通過N端鍵合；這裡所說的烷基含1至4個碳原子，並隨意地被苯基單取代，並且其中含3個和4個碳原子的烷基也可以是支鏈的；或者，如果R1為氫，則R2為二肽或三肽殘基，它們經N端鍵合，這裡的「殘基」意味著在特殊的胺基酸和它們的衍生物，或二肽或三肽，等每種場合下，都缺少N端；和R1具有R2的含義，其中R1和R2基可以相同，也可以不同；或者R1和R2一塊結合到氮原子上，形成通式Ⅱ的基團，
(Ⅱ)在通式Ⅱ中，n在1至3中取值，A為O、S、CH；或-N(R6)-，其中R6為氫、苯基、含1至6個碳原子的烷基、含2至6個碳原子的烯基或含2至6個碳原子的炔基，這裡所說的這些基是非取代的，或被苯基取代，而苯基反過來又可以是非取代的或被選自滷素、硝基、氰基、羧基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基的一個或多個相同的或不同的取代基取代一次或多次；或為選自-N(R7)2(其中R7為氫或含1至3個碳原子的烷基)和-COOR7、-CON(R8)2或-CONHR6(其中R8具有R7的含義，或其中(R8)2是含4至6個碳原子的烯鏈，在該烯鏈中非直接連到氮原子上的零或一個CH2基被O、S，或N-R7取代，等基團的一個或多個相同或不同的取代一次或多次；或其中R6為含1至4個碳原子的烷氧羰基或含3至7個碳原子的環烷基；其中-吡啶-2，4-二羧酸被轉化為它們二醯滷，-所得的二醯滷被轉化為二苄酯，-二苄酯在2位選擇性水解-這樣生成的單苄酯在其游離羧基上轉變為對應的醯氯，然後與除苄醇在外的醇反應使轉化為對應的2-羧酸酯，-4位或5位的苄基保護基通過氫化脫去，生成的4位或5位的游離酸被轉化為對應的醯氯，-來自上步的醯氯與通式Ⅲ的胺反應，HNR1R2(Ⅲ)在通式Ⅲ中的R1和R2具有通式Ⅰ中指出的含義，通過反應轉變為混合的吡啶二羧酸-4-或-5-醯胺-2-酯，-最後，用礦酸將所說的2-羧酸酯轉變為2位的游離酸。
2.權利要求1中要求的方法，在該方法中，R1和R2各自獨自地為氫、含1至6個碳原子的烷基、含2至6個碳原子的烯基、含2至6個碳原子的炔基、含5至7個碳原子的環烷基、芳基或雜芳基，這裡作為R1和R2提到的這些基為非取代或被一個或兩個相同或不同的R3基取代，其中R3為滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、含1至4個碳原子的烷氧基、含1至4個碳原子的烷氧羰基、含1至4個碳原子的烷基氨基或二烷基氨基、或苯基;這裡的苯基為非取代或被滷素、含1至2個碳原子的烷基或含1至2個碳原子的烷氧基取代一次，或者，如果R1為氫，則R2為-N(R4)(R5)基，其中R4和R5可以相同，也可以不同，並為氫或含1至3個碳原子的烷基，或者，如果R1為氫，則R2為通過N端鍵合的α胺基酸或α胺基酸烷基酯的殘基，其中的烷基含1至3個碳原子，並隨意地被苯基單取代，而且含3個碳原子的烷基也可以是支鏈，和R1具有R2的含義，其中R1和R2可以相同或不同，或者R1和R2一塊鍵合到氮原子上，生成通式Ⅱ的基，
(Ⅱ)在通式Ⅱ中，n的取值範圍為1至3，A為O、CH2或-N(R6)-，其中R6為氫、苄基、含1至6個碳原子的烷基，這裡所說的這些基為非取代的，或被含1至4個碳原子的烷氧羰基或含3至7個碳原子的環烷基取代;以及生理上可以接受的鹽類，其中吡啶-4-和-5-羧酸醯胺-2-羧酸除外。
3.權利要求1中要求的化合物，其中R1和R2各自獨立地為氫、含1至5個碳原子的烷基、特別是含1至3個碳原子的烷基、含6個碳原子的環烷基、苯基、或吡啶基，這裡作為R1和R2提到的這些基為非取代的，或被一個或兩個相同的R3基取代;其中R3基為羥基、氨基、羧基、含1至4個碳原子的烷氧基、特別是甲氧基、含1至4個碳原子的烷氧羰基、或苯基、其中苯基為非取代或被甲基或甲氧基取代一次;和R1具有R2的含義，其中R1和R2基可以相同或不同;或者R1和R2一塊鍵合到氮原子上，形成通式Ⅱ的基團，
(Ⅱ)在通式Ⅱ中，n為2，A為O或CH2;以及R1和R2為生理上可以接受的鹽類，其中吡啶-4-和-5-羧酸醯胺-2-羧酸除外。
4.權利要求1要求的化合物，該化合物用於抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶。
5.權利要求1中要求的化合物，該化合物用作纖維抑制劑和免疫抑制劑。
6.含權利要求1中要求的化合物和/或其生理上可接受的鹽類的藥物，該藥物用於治療膠原和類膠原物生物合成障礙以及CIg的生物合成障礙。
7.製備能影響膠原和類膠原物的生理合成和CIg生物合成的藥物的方法，該方法包括把權利要求1中要求的通式Ⅰ的化合物和/或該化合物的生理上可以接受的鹽類結合到藥物之中。
全文摘要
本發明涉及4位或5位氨基取代的吡啶-2-羧酸及其藥用。特別描述了這類化合物的抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶作用，以及在治療膠原物和類膠原物的生物合成障礙中的效用。
文檔編號A61P43/00GK1060655SQ91109400
公開日1992年4月29日 申請日期1991年9月30日 優先權日1990年10月1日
發明者E·巴德, M·比克爾, V·岡滋勒-皮考爾, M·沃爾茲 申請人:赫徹斯特股份公司