4－(對硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基－醇－1的製備方法
2023-05-30 02:42:46
專利名稱：4－(對硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基－醇－1的製備方法
技術領域：
本發明是有關色滿類化合物中間體4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1(以下簡稱為4-PNP)的製備方法，具體地說是關於由異戊二烯與漂白粉(次氯酸鈣)作用生成氯代異戊烯醇，然後在醋酐及對甲苯磺酸作用下，發生醋酸酯化及轉位反應，生成4-氯代異戊烯醇的醋酸酯，再與對硝基酚鈉偶聯，所得到的4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯，不經精製而直接進行水解，然後用重結晶的方法提純，從而製得4-PNP的方法。
目前，糖尿病已成為臨床常見病、多發病之一，它是一種慢性病，如不適當控制，會並發各種感染、心血管病變及神經炎等，因此研製降血糖新藥已刻不容緩。色滿類化合物具有有效的降血糖作用，4-PNP即是合成色滿類藥劑所必不可少的中間體。
以異戊二烯為原料製造4-PNP，首先要合成中間體4-滷-3-甲基-2-丁烯基醋酸酯，近年來國外對此已有報導，在EP-670300中曾披露了三條工藝路線。(1)異戊二烯與叔丁基次氯酸酯反應，生成1.4-加成物和1.2-加成物，然後1.2-加成物在酸性條件下異構化為1.4-加成物。但叔丁基次氯酸酯見光容易分解，應避免強光、過熱或與橡膠接觸，否則會劇烈分解甚至爆炸。基於叔丁基次氯酸酯的不穩定性及其製備過程中的不安全因素，此工藝路線不可取。(2)異戊二烯與N-滷代琥珀醯亞胺反應，生成1.4-加成物和1.2-加成物，然後1.2-加成物在酸性條件下異構化為1.4-加成物。但是滷代琥珀酸亞胺的價格昂貴，且其1.4-加成物和1.2-加成物沸點高，分離所需的真空度一般難以達到，而高溫又易分解，因此該工藝同樣不可取。(3)異戊二烯與氯氣反應生成二氯化物，二氯化物在醋酸鈉的作用下生成氯代異戊烯醋酸酯。但氯氣對設備腐蝕嚴重，而且該工藝轉化率較低，分離又複雜，所以也不具備工業開發的條件。
本發明的目的是提供一種既經濟、又適宜於工業開發的4-PNP的合成方法，該方法的特點是在合成4-PNP時，採用異戊二烯與漂白粉(次氯酸鈣)反應，生成氯代異戊烯醇，然後在酸酐及對甲苯磺酸作用下，發生醋酸酯化及轉位反應，生成4-氯代異戊烯醇的醋酸酯，再與對硝基酚鈉偶聯，所得到4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯，不經精製而直接進行水解，然後再用重結晶的方法提純，從而製得4-PNP。
本發明是採用如下方式完成的。
由異戊二烯與漂白粉(次氯酸鈣)反應，生成氯代異戊烯醇，反應式如下。 該反應採用水為溶劑，反應溫度0～5℃。在按照投入原料比加入異戊二烯、漂白粉及水後，當釜溫冷卻至0℃時，同入計量的CO2，在保持0～5℃溫度下反應6小時。反應結束後用二氯甲烷作為後處理溶劑洗滌濾渣和進行萃取，然後加入無水碳酸鉀乾燥，再經減壓蒸餾得到氯代異戊烯醇。
接著將對甲苯磺酸預先溶於冰醋酸中，然後滴加到預冷至浴溫為15℃的氯代異戊烯醇、酸酐及冰醋酸混合液中，滴加結束後升溫至40℃，並保溫18小時使之反應，反應式如下。 反應結束後，投入冰水，並用正己烷萃取3次，待有機相脫溶後，減壓蒸出產物4-氯代異戊烯醇的醋酸酯。
然後，將對硝基酚鈉溶於二甲基甲醯胺(DMF)中形成A溶液，再將4-氯代異戊烯醇的醋酸酯也溶於二甲基甲醯胺(DMF)中，形成B溶液。在溫度為20～25℃下將B溶液滴加入A溶液中，滴加2小時、保溫4小時，反應式如下所示。 反應結束後進行過濾，並用二甲基甲醯胺(DMF)洗滌濾餅。再用減壓蒸餾蒸出DMF，並用水洗滌所得到的4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯。
最後將4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯溶於甲醇中，再加入K2CO3水溶液進行水解，反應式如下所示。 反應結束後，投入水中，再加入Nacl，用乙酸乙酯萃取。待有機層脫溶後，用乙酸乙酯-正己烷的混合溶劑(混合比為4∶6～1∶9)，進行重結晶，得到4-PNP的晶體。
採用本發明所提供的4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的製備方法後，由於在合成氯代異戊烯醇時採用異戊二烯與漂白粉(次氯酸鈣)反應的工藝路線，因此具有原料容易獲得，裝置比較簡單，反應條件溫和的優點；而且在製得4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯後，不經精製而直接進行水解，待水解反應結束後再用重結晶的方法精製4-PNP，因此克服了文獻報導方法所存在的柱層析一次處理量小，耗用溶劑量大，費時多的缺點。本發明的方法對於4-PNP的合成無疑是一個很有價值的改進方法。
下面用實施例來進一步說明本發明的方法。
實施例在500ml帶攪拌器、導氣管、溫度計及冷凝器的四口燒瓶中，投入異戊二烯17克(0.25mol)、加入有效氯為65％的漂白粉34.2克，加水366.7克，在溫度為0℃以50ml/min的速度通入CO26小時。反應結束後進行過濾，並用100ml二氯甲烷洗滌濾渣一次，再用100ml二氯甲烷萃取三次。有機相中加入20克無水碳酸鉀乾燥過夜、脫溶，然後減壓蒸餾出氯代異戊烯醇11.1克(47～50℃/1.9kpa)，收率36.94％。
然後在四口燒瓶中加入氯代異戊烯醇10.8克(純度92％)、冰醋酸30ml、酸酐21.3ml，冷卻至15℃。在此溫度下滴加入由3.49克對甲苯磺酸和30ml冰醋酸組成的溶液，滴加結束後升溫至40℃左右，保溫18小時。反應結束後，投入800ml冰水，用50ml正乙烷萃取3次，有機相脫溶後，減壓蒸餾出4-氯代異戊烯醇的醋酸酯10.9克(92～98℃/1.4Kpa)收率70.7％。
接著將17.6克對硝基苯酚鈉(97.75％)溶於45ml二甲基甲醯胺(DMF)中，形成A溶液，另將17.25克(折純)的4-氯代異戊烯醇的醋酸酯(0.106mol)溶於30mlDMF中，形成B溶液。在溫度為20～25℃下2小時將B溶液滴加入A溶液中，保溫4小時。反應結束後，過濾，用10mlDMF洗滌濾餅，再減壓蒸餾出DMF後，用50ml水洗滌反應液。
最後，將上述反應液溶於120ml甲醇中，再加入4克碳酸鉀水溶液(水40ml)，室溫下保溫3小時。反應結束後投入160ml水中，加12克Nacl，乙酸乙酯萃取三次。有機層脫溶後，得粗品4-PNP。再用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑(配比為1∶9)對粗品4-PNP進行重結晶，得到白色雪花狀的4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的晶體11.74克，收率45.69％。
權利要求
1.一種4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的製備方法，其特徵在於由異戊二烯與漂白粉(次氯酸鈣)反應生成氯代異戊烯醇，然後在醋酐及對甲苯磺酸作用下，發生醋酸酯化及轉位反應，生成4-氯代異戊烯醇的醋酸酯，再與對硝基酚鈉偶聯，並經水解製得4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的過程中，與對硝基酚鈉偶聯後所得的4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯，不經精製而直接進行水解，待水解反應結束後再用重結晶的方法提純，從而製得4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1。
2.根據權利要求1所述的4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的製備方法，其特徵在於重結晶溶劑採用乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑。
3.根據權利要求2所述的4-(對硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的製備方法，其特徵是用於重結晶的乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑，其配比為4∶6～1∶9。
全文摘要
本發明是關於製備4－(對硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基－醇－1的方法。在由異戊二烯與漂白粉反應生成氯代異戊烯醇,然後在醋酐及對甲苯磺酸作用下,生成4－氯代異戊烯醇的醋酸酯,再與對硝基酚鈉偶聯,並經水解製得4－(對硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基－醇－1的過程中,在製得4－(對硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基的醋酸酯後,不經精製而直接進行水解,待水解反應結束後再用重結晶的方法提純,從而克服了以往方法中所存在的柱層析一次處理量小,耗用溶劑量大,費時多的缺點。
文檔編號C07C205/37GK1342641SQ0012511
公開日2002年4月3日 申請日期2000年9月12日 優先權日2000年9月12日
發明者陳禺, 夏順偉 申請人:上海石油化工股份有限公司