一種抗淺部真菌感染的外用噴霧劑及其製備方法
2023-05-30 11:05:21
專利名稱：一種抗淺部真菌感染的外用噴霧劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥類，特別涉及利拉萘酯為生理活性物質的噴霧劑 及其製備方法。
背景技術：
利拉萘酯為角鯊烯環氧化酶抑制劑和細胞壁合成抑制劑，通過抑 制真菌細胞的角鯊烯環氧化酶環氧化反應，阻滯細胞構成成分麥角固 醇的合成，從而發揮抗真菌活性。利拉萘酯對治療足癬、股癬、皮膚
癬等真菌感染均有良好藥效，其藥理活性為託萘酯的8倍，抗皮膚癬 菌的效果優於克黴素，對毛髮癬菌屬、小孢子菌屬和絮狀表皮癬菌有 特別的活性。但利拉萘酯幾乎不溶於水，因而一般將其製備成為乳膏 劑進行使用。由於乳膏劑的皮膚塗附舒適性差，且在方法操作上較為 繁瑣，兩相混合時的溫度差不易掌握，成品質量不易控制。而噴霧劑 不但藥物可直接均勻分布於皮膚表面，藥物穿過基質的速度快，奏效 快，並且藥物可以避免胃腸道的破壞，同時更易於塗展和洗除、無油 膩感、不妨礙皮膚正常功能等優點。另外，混懸型噴霧劑，還可直接 噴於鞋襪的病灶周圍的部位，可起到隔斷傳染源的作用，所以我們考 慮將利拉萘酯製備成噴霧製劑。利拉萘酯在水中幾乎不溶，不宜分散 均勻，因此，製備利拉萘酯噴霧劑應考慮改善利拉萘酯在水溶液中的 溶解和分散均勻性。
本發明是基於改善上述技術中存在的問題而提出的，其目的是提 供一種利拉萘酯噴霧劑的製備方法，製劑中所選用的輔料為常用的藥 物輔料，無毒副作用，對皮膚無刺激。試驗結果表明本發明利拉萘酯 噴霧劑具有安全性高，穩定性好和療效高等優點。
本發明為了達到上述目的，進行了反覆深入的研究和試驗，結果 發現在混懸型噴霧劑中加入助懸劑、潤溼劑等物質，可增大利拉萘酯 在水溶液中的溶解，使得生理活性物質在水中分散均勻，混懸效果好。 實施發明的技術措施本發明涉及一種噴霧劑及其製備方法，目的是製備治療真菌感染 的活性物質利拉萘酯噴霧劑。由於利拉萘酯幾乎不溶於水，且不宜混 懸均勻。因此在此噴霧劑中加入了對利拉萘酯有潤溼作用的潤溼劑和 改善分散性的助懸劑，從而改善生理活性物質在噴霧劑中的溶解，制 備混懸均勻、穩定性良好的噴霧劑。
本發明利拉萘酯噴霧劑主要成分含有活性成分利拉萘酯和助懸 劑、潤溼劑。
本發明利拉萘酯噴霧劑助懸劑可以是微晶纖維素羧甲基纖維素 鈉複合粉，聚維酮，黃原膠，皂土，天然樹膠，聚乙二醇，羧甲基纖
維素鈉、甲基纖維素，羥丙甲纖維素，吐溫-80、卡拉膠、卡波普以 及海藻酸鈉等中的一種或多種，潤溼劑選自硬酯酸甘油酯、十二垸基 硫酸鈉、磷脂類、聚山梨酯類、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬酯酸酯等中的
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本發明助懸劑優選由微晶纖維素羧甲基纖維素鈉複合粉、羧甲 基纖維素鈉、卡波普中一種或多種化合物組成。
本發明利拉萘酯噴霧劑潤溼劑可以是硬酯酸甘油酯、十二烷基硫 酸鈉、磷脂類、聚山梨酯類、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬酯酸酯等中的一 種或多種化合物組成。
本發明潤溼劑優選十二垸基硫酸鈉、泊洛沙姆及他們的任意混合物。
本發明利拉萘酯噴霧劑混懸液中可以加入適量的防腐劑，提高產 品的穩定性，防腐劑可以是羥苯乙酯、硫柳汞、硝酸苯汞、苯乙醇、 尼泊金類、山梨酸、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、依地酸二鈉 等中的一種或多種化合物。其中優選苯扎溴銨、依地酸二鈉兩種化合 物。
本發明利拉萘酯噴霧劑中，利拉萘酯與助懸劑重量比範圍是1:
(0.2 2)，優選1.0: 0.5。本發明利拉萘酯噴霧劑中，利拉萘酯與潤溼劑重量比範圍是1:
(0.3 2)，優選1.0: 0.5。
本發明利拉萘酯噴霧劑中利拉萘酯與防腐劑重量比範圍是
(200 10): 1。利拉萘酯與苯扎溴銨的重量比為(200 100): 1， 優選100: 1;利拉萘酯與依地酸二鈉的重量比為(20 10): 1，優 選20: 1。
本發明製備成藥物製劑後，其藥劑學上所述的含有利拉萘酯的重
量濃度範圍為0.5% 5% (W/W)，每個最小銷售單位含利拉萘酯的重 量為0.075 7.5g，優選利拉萘酯的重量濃度為2% (W/W)，重量為 0. 3g。
本發明的利拉萘酯噴霧劑可以用以下方法製備，
A、 製備混合物
稱取利拉萘酯和潤溼劑，將潤溼劑和利拉萘酯混合在一起研磨15 45分鐘，得混合物I 。
B、 製備水溶液
將助懸劑加入到60。C 10(TC中，攪拌速度範圍為500 1500rpm/min，攪拌時間範圍為5 15分鐘，得混懸劑的水溶液II。
C、 製備噴霧劑半成品
將水溶液II加入到混合物I中，邊加邊攪拌，攪拌速度範圍為 300 800rpm/min，完全加入後繼續攪拌到室溫，加入防腐劑再攪拌
5 2o分鐘，得噴霧劑半成品m。
D、 製備噴霧劑
取上述半成品，灌裝，包裝，即得
上述製備步驟中，其中步驟A製備混合物I ，優選研磨時間為30 分鐘。步驟B製備水溶液，將助懸劑加入純化水中時，優選純化水溫 度為7CTC，優選攪拌速度為1000rmp，優選攪拌時間為10分鐘。步
驟c製備半成品時，將水溶液n加入到混合物i時，優選攪拌速度為500rpm/min ，混合完後繼續攪拌溫度到25'C,優選攪拌時間為35分
鍾，然後加入防腐劑，再攪拌時間優選為io分鐘，即得半成品。
為了更好地了解和實施本發明，將本發明利拉萘酯噴霧劑具體實 施例表述一下，但本發明絕不僅限於此。
具體實施例方式
實施例1:
按下組分量準備原料、輔料和其他組分
利拉萘酯 300g
微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉 150g
依地酸二鈉 15g
苯扎溴銨 3g
吐溫-80 150g
水 加至 15000g 製備方法
A、 稱取利拉萘酯和吐溫-80,將吐溫-80和利拉萘酯混合在一起研磨 30分鐘，得混合物I 。
B、 將徼晶纖維素-羧甲基纖維素鈉加入到70'C純化水中，以 1000rpm/min的速度攪拌，攪拌時間範圍為10分鐘，得混懸劑的水 溶液II。
c、將水溶液n加入到混合物I中，邊加邊攪拌，攪拌速度為
500rpm/min,混合完後繼續攪拌到混懸液溫度25",攪拌時間為35 分鐘，然後加入依地酸二鈉和苯扎溴銨，再攪拌10分鐘，得噴霧劑半
成品m。
D、製備噴霧劑，取上述半成品，灌裝於1000支容器中，包裝，即得
本發明利拉萘酯噴霧劑。
實施例2按下組分量準備原料、輔料和其他組分
利拉萘酯 300g
羧甲基纖維素鈉 300g
依地酸二鈉 15g
苯扎溴銨 3g
吐溫-80 150g
水 加至 15000g
製備方法-
A、稱取利拉萘酯和吐溫-80，將吐溫-80和利拉萘酯混合在一起研 磨30分鐘，得混合物I 。
B、將羧甲基纖維素鈉加入到純化水中，以500rpm/min的速度攪拌，
攪拌時間範圍為io分鐘，得混懸劑的水溶液n。
其他步驟同實施例1，即得到本發明利拉萘酯噴霧劑。 實施例3:
按下組分量準備原料、輔料和其他組分
利拉萘酯 300g
微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉 180g
依地酸二鈉 15g
苯扎氯銨 3g
泊洛沙姆 300g
水 加至 15000g 製備方法
A、稱取泊洛沙姆，製備泊洛沙姆的水凝膠溶液，將利拉萘酯和泊洛 沙姆的水凝膠溶液混合在一起研磨15分鐘，得混合物I 。 B、將微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉加入到8CTC純化水中，以 800rpm/min的速度攪拌，攪拌時間範圍為15分鐘，得混懸劑的水溶 液II。c、將水溶液n加入到混合物i中，邊加邊攪拌，攪拌速度為
800rpm/min，混合完後繼續攪拌到混懸液溫度25°C,攪拌時間為45 分鐘，然後加入依地酸二鈉和苯扎氯銨，再攪拌10分鐘,得噴霧劑半
成品m。
D、製備噴霧劑，取上述半成品，灌裝於1000支容器中，包裝，即得 本發明利拉萘酯噴霧劑。
權利要求
1、一種利拉萘酯(混懸型)噴霧劑，其中含有活性成分利拉萘酯和助懸劑，同時含有潤溼劑。
2、 根據權利要求1所述的利拉萘酯噴霧劑，其中助懸劑選自微晶纖維素羧甲基纖維素鈉複合粉，聚維酮，黃原膠，皂土，天然樹膠， 聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素，羥丙甲纖維素，吐溫-80、卡拉膠、卡波普以及海藻酸鈉等中的一種或多種，潤溼劑選 自硬酯酸甘油酯、十二垸基硫酸鈉、磷脂類、聚山梨酯類、泊洛 沙姆、聚氧乙烯硬酯酸酯等中的一種或多種。
3、 根據權利要求2所述的利拉萘酯噴霧劑，其中利拉萘酯與助懸劑 重量比範圍是l: (0.2 2)，優選1.0: 0.5。
4、 根據權利要求2所述的的利拉萘酯噴霧劑，助懸劑優選微晶纖維 素羧甲基纖維素鈉複合粉、羧甲基纖維素鈉、卡波普及他們的任 意混合物。
5、 根據權利要求2所述的利拉萘酯噴霧劑，其中利拉萘酯與潤溼劑 重量比範圍是l: (0.3 2)，優選1.0: 0.5。
6、 根據權利要求2所述的利拉萘酯噴霧劑，潤溼劑為對利拉萘酯具 有潤溼能力，且可作為外用藥的表面活性劑，優選十二垸基硫酸 鈉、泊洛沙姆及他們的任意混合物。
7、 根據權利要求1所述的利拉萘酯噴霧劑，藥物含有助懸劑一種或 多種，潤溼劑一種或多種，防腐劑一種或多種，同時含有潤溼劑， 防腐劑選自羥苯乙酯、硫柳汞、硝酸苯汞、苯乙醇、尼泊金類、 山梨酸、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、依地酸二鈉等中的 一種或多種化合物。
8、 根據權利要求7所述的利拉萘酯噴霧劑，其中活性成分利拉萘酯 與防腐劑的重量比是(200 10): 1。
9、 根據權利要求7所述利拉萘酯噴霧劑，防腐劑優選苯扎溴銨、依 地酸二鈉兩種化合物。利拉萘酯與苯扎溴銨的重量比為(200 100): 1，優選100: 1;利拉萘酯與依地酸二鈉的重量比為(20 10): 1，優選20: 1。
10、 據權利要求1所述的利拉萘酯噴霧劑，其藥劑學上所述的含有利拉萘酯的重量濃度範圍為0.5% 5% (W/W)，每個最小銷售單位含利 拉萘酯的重量為0.075 7.5g。
11、 根據權利要求10所述的利拉萘酯噴霧劑，其藥劑學上所述的含 有利拉萘酯的重量濃度優選為2% (W/W)，最小銷售單位含利拉萘酯 的重量優選為0. 3g。
12、 一種製備利拉萘酯噴霧劑的製備方法，其主要步驟包括，將活性 成分利拉萘酯與潤溼劑相研磨，然後與助懸劑的水溶液相混合，攪拌， 灌裝，即得利拉萘酯噴霧劑。
13、 根據專利要求12所述製備利拉萘酯噴霧劑的製備方法，包括下 列步驟-A、 製備混合物稱取利拉萘酯和潤溼劑，將潤溼劑和利拉萘酯混合在一起研磨15 45分鐘，得混合物I 。B、 製備水溶液將助懸劑加入到60'C 10(TC中，攪拌速度範圍為500 1500rpm/min，攪拌時間範圍為5 15分鐘，得混懸劑的水溶液II。C、 製備噴霧劑半成品將水溶液II加入到混合物I中，邊加邊攪拌，攪拌速度範圍為 300 800rpm/iiiin，完全加入後繼續攪拌到室溫，加入防腐劑再攪拌 5 20分鐘，得噴霧劑半成品III。D、 製備噴霧劑取上述半成品，灌裝，包裝，即得
14、 根據權利要求13所述製備利拉萘酯噴霧劑的製備方法，其中步 驟A製備混合物I ，優選研磨時間為30分鐘。
15、 根據權利要求13所述製備利拉萘酯噴霧劑的製備方法，將助懸 劑加入純化水中時，優選純化水溫度為70°C，優選攪拌速度為 1000rmp，優選攪拌時間為10分鐘。
16、 根據權利要求13所述製備利拉萘酯噴霧劑的製備方法，製備半 成品時，將水溶液II加入到混合物I時，優選攪拌速度為500rpm/min ， 混合完後繼續攪拌溫度到25'C，優選攪拌時間為35分鐘，然後加入 防腐劑，再攪拌時間優選為10分鐘。
全文摘要
本發明涉及一種抗淺部真菌感染的藥物——利拉萘酯噴霧劑及其製備方法。本發明提供了該製劑的製備方法，包括一種活性成分，至少一種溶劑，至少一種助懸劑，至少一種防腐劑，至少一種潤溼劑。本發明的有益效果是為廣大醫務工作者和患者提供了一種具有質量穩定，可直接均勻分布於皮膚表面的，藥物穿過基質的速度快，奏效快，並且藥物可以避免胃腸道的破壞，同時可直接將藥液噴於患處，使用方便衛生等特點的利拉萘酯噴霧劑。
文檔編號A61P31/00GK101433537SQ200710156678
公開日2009年5月20日 申請日期2007年11月12日 優先權日2007年11月12日
發明者敏 何, 張德生, 章林慧 申請人:浙江萬馬藥業有限公司