伊班膦酸鈉的製備方法

2023-05-29 15:34:16 1

專利名稱：伊班膦酸鈉的製備方法
技術領域：
本發明涉及製藥領域，特別地，涉及一種伊班膦酸鈉的製備方法。
背景技術：
伊班膦酸鈉(Ibandronate sodium),化學名為3_ (N-甲基-N-戍基)氨基_1_輕基丙烷-1，1- 二膦酸單鈉鹽一水合物，分子式=C9H22NO7P2Na ·Η20，分子量359. 24，其結構式
如下式所示
權利要求
1.一種伊班膦酸鈉的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟1)將3-甲氨基丙腈在無水碳酸鉀的N，N-二甲基甲醯胺溶液中與正溴戊烷進行戊烷基化反應得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈；2)將所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相轉移催化劑在鹼性條件下進行水解反應得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸；3)將所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和亞磷酸、氯化亞碸在甲苯存在的條件下進行雙膦酸化、水解反應得到伊班膦酸；4)將所述伊班膦酸在鹼性條件下進行中和反應得到伊班膦酸鈉。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟I)中所述戊烷基化反應為將所述3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、無水碳酸鉀溶於N，N-二甲基甲醯胺溶液中，在40 100°C下反應3 IOh後，用冰水淬滅，用有機溶劑萃取得到有機層溶液，將所述有機層溶液用飽和食鹽水洗滌後用固體乾燥劑乾燥，然後進行減壓蒸乾得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙月青。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、無水碳酸鉀的摩爾質量比為1:1. O 1. 5 :0. 5 1.5 ;所述有機溶劑為甲苯或甲苯同系物；所述固體乾燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣中的一種。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟2)中所述水解反應為將所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相轉移催化劑溶於質量濃度為10% 30%的鹼溶液中，在90 120° C下水解反應8 12h後，用鹽酸來調酸度為4 6得到所述3-(N-甲基-N-戍基)氨基丙酸。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈、 相轉移催化劑與鹼的摩爾比為1:0. 05、. 15 :2 10，所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨；所述鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟3)為將所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸、亞磷酸和氯化亞碸按照摩爾比為1:1. 5 3 :1. 5 3溶於甲苯中，在 70 120° C下進行雙膦酸化反應2 4h得到有機層溶液和水層溶液，趁熱分離有機層溶液，將水層溶液進行水解反應得到伊班膦酸。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述水解反應為在水層溶液中加入 5 10倍重量份的水，在90 120° C下反應5 8h得到伊班膦酸。
8.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟4)中所述中和反應為將所述伊班膦酸旋幹，加水溶解，再用鹼調酸度到4.1 4. 8，旋幹，再加水溶解，邊攪拌邊加入體積比為1:5 10無水乙醇得到伊班膦酸鈉。
9.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，還包括重結晶純化步驟，重結晶純化步驟為將所述伊班膦酸鈉加入摩爾質量比為1:2 3的水溶解得到溶液1，在溶液I中加入體積比為1:5 10的有機溶劑，在溫度為20 35° C下結晶I 2h得到伊班膦酸鈉精品。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑為甲醇、無水乙醇、 N, N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺或丙酮。
全文摘要
本發明提供了一種伊班膦酸鈉的製備方法包括以下步驟將3-甲氨基丙腈在無水碳酸鉀的N，N-二甲基甲醯胺溶液中與正溴戊烷進行戊烷基化反應得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈；將3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相轉移催化劑在鹼性條件下進行水解反應得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸；將3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和亞磷酸、氯化亞碸在甲苯存在的條件下進行雙膦酸化、水解反應得到伊班膦酸；將伊班膦酸在鹼性條件下進行中和反應得到伊班膦酸鈉。解決了現有技術中伊班膦酸鈉的收率低，純度低，步驟多，生產成本高的技術問題。
文檔編號C07F9/38GK103030661SQ20121046242
公開日2013年4月10日 申請日期2012年11月16日 優先權日2012年11月16日
發明者張慶華, 陳波 申請人:湖南方盛製藥股份有限公司