用於治療病毒感染的三環核苷前藥的製作方法

2023-05-29 15:28:46

專利名稱：用於治療病毒感染的三環核苷前藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化學領域，尤其涉及用於治療哺乳動物中至少部分由黃病毒科病毒所介導的病毒感染的化合物、組合物和方法。
參考文獻
本申請案中以上標數字形式引用以下公開案
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所有上述公開案都是以全文引用的方式併入本文中，其引用程度就如同特定且個別地將每一個別公開案以全文引用的方式併入一般。
背景技術：
慢性HCV感染是一種與肝硬化、肝細胞癌和肝衰竭相關的主要健康問題。據估計，全世界有一億七千萬慢性攜帶者正處於發展肝病的風險中。1，2僅在美國，就有270萬人遭受HCV慢性感染，且在2000年，據估計與HCV相關的死亡人數在8,000與10,000之間，預期此數字將逐年顯著增加。HCV感染在大部分慢性感染(和傳染性)攜帶者體內潛伏，這些攜帶者可能在許多年裡都不會經歷臨床症狀。肝硬化最終可導致肝衰竭。現公認由慢性HCV感染所引起的肝衰竭為進行肝移植的主導原因。
HCV是影響動物和人類的RNA病毒中黃病毒(Flavivirdae)科的成員。基因組為具有約9.6千鹼基的單鏈RNA，並且是由一個在5′端和3′端側接未翻譯區(5′-UTR和3′-UTR)的開放閱讀框組成，所述開放閱讀框編碼具有約3000個胺基酸的聚合蛋白質。聚合蛋白質用作至少10種對於後代病毒顆粒的複製和組裝至關重要的單獨病毒蛋白質的前體。
HCV聚合蛋白質中結構蛋白質與非結構蛋白質的構成如下 C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。由於HCV的複製周期不涉及任何DNA中間體且病毒並不整合到宿主基因組中，故在理論上HCV感染可以治癒。儘管HCV感染的病理主要影響肝，但在體內其它細胞類型(包括外周血液淋巴細胞)中也發現病毒。3，4 目前，慢性HCV的標準治療方法為α幹擾素(IFN-α)與利巴韋林(ribavirin)的組合治療，並且這需要至少六(6)個月的治療期。IFN-α屬於具有諸如抗病毒、免疫調節和抗腫瘤活性等特徵性生物作用的天然存在的小蛋白質家族，所述天然存在的小蛋白質是由大部分動物有核細胞對若干疾病、尤其是病毒感染起反應而產生和分泌。IFN-α是一種影響細胞通訊和免疫控制的重要的生長和分化調節劑。用幹擾素治療HCV通常與不利副作用相關，諸如疲乏、發熱、寒戰、頭痛、肌痛、關節痛、輕度脫髮、精神病作用和相關病症、自體免疫現象和相關病症和甲狀腺功能異常。利巴韋林(一種肌苷5′-一磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑)增強IFN-α治療HCV的功效。儘管引入利巴韋林，但超過50％的患者仍未因α幹擾素(IFN)和利巴韋林的當前標準療法而根除病毒。截至目前，已將慢性C型肝炎的標準療法改成聚乙二醇化IFN-α加利巴韋林的組合治療。然而，許多患者仍具有顯著的副作用，這主要與利巴韋林有關。利巴韋林會在10-20％經當前推薦劑量治療的患者體內引起顯著的溶血作用，同時所述藥物還具有致畸性與胚胎毒性。甚至隨著近來的不斷改進，仍有相當一部分患者沒有產生病毒載量持續降低的反應5，並且顯然需要對HCV感染更有效的抗病毒療法。
當前正尋求多種方法以對抗病毒。其例如包括應用反義寡核苷酸或核糖酶以抑制HCV複製。此外，認為直接抑制HCV蛋白質且幹擾病毒複製的低分子量化合物是引人關注的控制HCV感染的策略。在眾多病毒標靶中，認為NS3/4A蛋白酶/解旋酶和NS5bRNA依賴性RNA聚合酶是新藥的最具前景的病毒標靶。6-8 已展示NS5b RNA依賴性RNA聚合酶尤其適合於小分子抑制。除若干核苷抑制劑外，9，10也已描述至少三個變構部位，7連同多種抑制劑結構骨架。11-14 除靶向病毒基因和其轉錄與翻譯產物外，也可通過靶向病毒複製所必需的宿主細胞蛋白質來獲得抗病毒活性。舉例來說，Watashi等人15展示如何通過抑制宿主細胞親環素來獲得抗病毒活性。或者，也已證實有效的TLR7激動劑會降低人類體內的HCV血漿含量。16 然而，上述化合物在臨床試驗中都未取得進展。6-8 鑑於HCV和黃病毒科其它成員在全世界範圍內的流行程度，同時也鑑於有限的治療選擇，迫切需要用於治療由這些病毒所引起的感染的新穎的有效藥物。


發明內容
本發明涉及可用於哺乳動物中至少部分由黃病毒科病毒介導的病毒感染的新穎化合物。在其一個組成方面中，本發明涉及式I的化合物
其中 Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的

表示可為單鍵或雙鍵的鍵，並且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為 Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵； 當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(R)p之間的鍵為單鍵，且p為1； 當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(R)p之間的鍵不存在，且p為0； p為0或1； 各R獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基； 當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那麼R1選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、烷氧基、經取代烷氧基、硫醇和烷基硫醚； 當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那麼R1為Q1； Z1、Z2和Z3各自獨立地選自由以下基團組成的群組CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、N-H和N-Q，其限制條件為，如果Z1或Z3中的一個為CH、N或C-Q4，那麼Z2為CH或N或C-Q4； Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子； Q選自由烷基和經取代烷基組成的群組； Q1為＝O或＝S； Q3選自由以下基團組成的群組OH、烷基、經取代烷基、氨基和經取代氨基； Q4選自由以下基團組成的群組滷基、氰基、疊氮基、氨基、經取代氨基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、醯基、醯氧基、羧基、羧酸酯、醯胺基、氨醯基、烷氧基、經取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚和-SO2-Q3； Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且 X選自由O-W2和滷基組成的群組； W、W1和W2各自獨立地選自由氫、C1-4烷基和醫藥學上可接受的前藥基團組成的群組； 或其醫藥學上可接受的互變異構體、鹽或部分鹽； 其限制條件為，W1和W2中至少一者為醫藥學上可接受的前藥基團；且 其另一限制條件為，所述化合物、互變異構體、鹽或部分鹽不是由式II或III或其互變異構體、鹽或部分鹽表示
其中 Q′不存在或選自由O、S和NH組成的群組，其限制條件為，當Q′不存在時，V和NH都與CH2基團連接； V選自由N和C-G組成的群組； Z選自由N和C-G′組成的群組； V與Z不相同； G和G′獨立地選自由以下基團組成的群組氫、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、醯胺基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰胺基、氧基羰胺基、HR′NCHR″C(O)NH-、疊氮基、氰基、滷基、羥基氨基和肼基，其中R′為氫且R″為胺基酸側鏈，或其中R′和R″連同各自結合的氮和碳一起形成吡咯烷基； A和B獨立地選自由C＝Q″、NH和視情況經1到2個滷基取代的亞甲基組成的群組，其限制條件為A和B不同為NH； D為NH，或D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q″)-CH2-(C＝Q″)-、-(C＝Q″)-NH-(C＝Q″)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q″)-或-CH＝CH-NH-基團，其中X′為滷基； 各Q″獨立地選自由O、S和NH組成的群組； T1和T2獨立地選自由以下基團組成的群組氫、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫烷氧基、氨基、經取代氨基和滷基；且 W、W1、Y和X如式I中所定義。
在其另一組成方面中，本發明涉及式Ia的化合物
其中 Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的----表示可為單鍵或雙鍵的鍵，並且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為 Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵； 當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(H)p之間的鍵為單鍵，且p為1； 當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(H)p之間的鍵不存在，且p為0； p為0或1； R選自氫、烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基； 當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那麼R1選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、烷氧基、經取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚； 當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那麼R1為Q1； Z1選自由以下基團組成的群組CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、NH、N-Q； Z2選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組； Z3選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組； 其限制條件為，如果Z1為CH、N或C-Q4，或如果Z3為CH，那麼Z2為CH； Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子； Q選自由烷基和經取代烷基組成的群組； Q1為＝O或＝S； Q4選自由以下基團組成的群組滷基、氰基、疊氮基、氨基、經取代氨基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、醯基、醯氧基、羧基、羧酸酯、醯胺基、氨醯基、烷氧基、經取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚和-SO2-Q3，其中Q3為OH、烷基、經取代烷基、氨基或經取代氨基； Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且 X選自由O-W2和滷基組成的群組； W、W1和W2各自獨立地選自由氫、C1-4烷基和醫藥學上可接受的前藥基團組成的群組； 或其醫藥學上可接受的互變異構體、鹽或部分鹽； 其限制條件為，W1和W2中至少一者為醫藥學上可接受的前藥基團；且 其另一限制條件為，所述化合物、互變異構體、鹽或部分鹽不是由式II或III或其互變異構體、鹽或部分鹽表示
其中 Q′不存在或選自由O、S和NH組成的群組，其限制條件為，當Q′不存在時，V和NH都與CH2基團連接； V選自由N和C-G組成的群組； Z選自由N和C-G′組成的群組； V與Z不相同； G和G′獨立地選自由以下基團組成的群組氫、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、醯胺基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰胺基、氧基羰胺基、HR′NCHR″C(O)NH-、疊氮基、氰基、滷基、羥基氨基和肼基，其中R′為氫且R″為胺基酸側鏈，或其中R′和R″連同各自結合的氮和碳一起形成吡咯烷基； A和B獨立地選自由C＝Q″、NH和視情況經1到2個滷基取代的亞甲基組成的群組，其限制條件為，A和B不同為NH； D為NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q″)-CH2-(C＝Q″)-、-(C＝Q″)-NH-(C＝Q″)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q″)-或-CH＝CH-NH-基團，其中X′為滷基； 各Q″獨立地選自由O、S和NH組成的群組； T1和T2獨立地選自由以下基團組成的群組氫、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫烷氧基、氨基、經取代氨基和滷基；且 W、W1、Y和X如式I中所定義。
在其另一組成方面中，本發明涉及式Ib的化合物
其中 Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的----表示可為單鍵或雙鍵的鍵，並且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為 Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵； 當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(H)p之間的鍵為單鍵，且p為1； 當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(H)p之間的鍵不存在，且p為0； p為0或1； R為氫； 當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那麼R1選自由以下基團組成的群組氫、烷基、烷氧基和烷基硫醚； 當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那麼R1為＝O； Z1選自由以下基團組成的群組CH、CH2、C-Q5、C-CN、C-N3、C-OH、C-SH、C-O-烷基、C-S-烷基、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、C(Q1)、C-NH2、C-NHCH3、C-N(CH3)2、N和NH； Z2選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組； Z3選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組； 其限制條件為，如果Z1為CH、C-CN、C-N3、C-O-C(O)CH3、C-OH、C-SH、-C-O-烷基、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、CNH2、CNHCH3、C-N(CH3)2或N，或如果Z3為CH，那麼Z2為CH； Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子； Q1為O或S； Q2為氫、烷基； Q3為OH、NH2或烷基； Q5為滷基； Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且 X選自由O-W2和滷基組成的群組； W、W1和W2各自獨立地選自由氫、C1-4烷基和醫藥學上可接受的前藥基團組成的群組； 或其醫藥學上可接受的互變異構體、鹽或部分鹽； 其限制條件為，W1和W2中至少一者為醫藥學上可接受的前藥基團；且 其另一限制條件為，所述化合物、互變異構體、鹽或部分鹽不是由式II或III或其互變異構體、鹽或部分鹽表示
其中 Q′不存在或選自由O、S和NH組成的群組，其限制條件為，當Q′不存在時，V和NH都與CH2基團連接； V選自由N和C-G組成的群組； Z選自由N和C-G′組成的群組； V與Z不相同； G和G′獨立地選自由以下基團組成的群組氫、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、醯胺基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰胺基、氧基羰胺基、HR′NCHR″C(O)NH-、疊氮基、氰基、滷基、羥基氨基和肼基，其中R′為氫且R″為胺基酸側鏈，或其中R′和R″連同各自結合的氮和碳一起形成吡咯烷基； A和B獨立地選自由C＝Q″、NH和視情況經1到2個滷基取代的亞甲基組成的群組，其限制條件為，A和B不同為NH； D為NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q″)-CH2-(C＝Q″)-、-(C＝Q″)-NH-(C＝Q″)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q″)-或-CH＝CH-NH-基團，其中X′為滷基； 各Q″獨立地選自由O、S和NH組成的群組； T1和T2獨立地選自由以下基團組成的群組氫、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫烷氧基、氨基、經取代氨基和滷基；且 W、W1、Y和X如式I中所定義。
在其另一組成方面中，本發明涉及式Ic的化合物
其中 Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的

示可為單鍵或雙鍵的鍵，並且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為 Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵； Z1選自由CH、CH2、C-NH2、C-NHCH3組成的群組； Z2選自由CH、CH2組成的群組； Z3選自由CH、CH2、C(O)組成的群組； 其限制條件為，如果Z1為CH、C-NH2或C-NHCH3，那麼Z2為CH且Z3不為CH； Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且 X選自由O-W2和滷基組成的群組； W、W1和W2各自獨立地選自由氫、C1-4烷基和醫藥學上可接受的前藥基團組成的群組； 或其醫藥學上可接受的互變異構體、鹽或部分鹽； 其限制條件為，W1和W2中至少一者為醫藥學上可接受的前藥基團；且 其另一限制條件為，所述化合物、互變異構體、鹽或部分鹽不是由式II或III或其互變異構體、鹽或部分鹽表示
其中 Q′不存在或選自由O、S和NH組成的群組，其限制條件為，當Q′不存在時，V和NH都與CH2基團連接； V選自由N和C-G組成的群組； Z選自由N和C-G′組成的群組； V與Z不相同； G和G′獨立地選自由以下基團組成的群組氫、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、醯胺基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰胺基、氧基羰胺基、HR′NCHR″C(O)NH-、疊氮基、氰基、滷基、羥基氨基和肼基，其中R′為氫且R″為胺基酸側鏈，或其中R′和R″連同各自結合的氮和碳一起形成吡咯烷基； A和B獨立地選自由C＝Q″、NH和視情況經1到2個滷基取代的亞甲基組成的群組，其限制條件為，A和B不同為NH； D為NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q″)-CH2-(C＝Q″)-、-(C＝Q″)-NH-(C＝Q″)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q″)-或-CH＝CH-NH-基團，其中X′為滷基； 各Q″獨立地選自由O、S和NH組成的群組； T1和T2獨立地選自由以下基團組成的群組氫、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫烷氧基、氨基、經取代氨基和滷基；且 W、W1、Y和X如式I中所定義。
在一實施例中，本發明的化合物具有式I或式Ia的結構，X為O-W2，且W、W1和W2各自獨立地為氫或選自由以下基團組成的群組的醫藥學上可接受的前藥基團醯基、氧基醯基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦醯胺基、磷醯二胺基、磷醯胺單酯、環磷醯胺基、環磷醯二胺基、磷醯胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基和胺基酸側鏈；或R3和R13連同其分別結合的碳原子和氮原子一起形成雜環。W優選為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
在另一實施例中，本發明的化合物具有上式的結構，X為O-W2，且W、W1和W2中的一者為氫。在另一實施例中，W和W1為H，或W和W2為H，或W2和W1為H。在又一實施例中，W、W1和W2各自為氫。
在另一實施例中，本發明的化合物具有上式的結構，X為O-W2，且W是由下式表示
其中R3為胺基酸側鏈；R8為氫或烷基；且R10選自由以下基團組成的群組烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基。優選W1和W2中的一者為氫。更優選W1和W2都為氫。
在另一實施例中，本發明的化合物具有上式的結構，X為O-W2，且W1是由下式表示
其中R3為胺基酸側鏈。優選W和W2中的一者為氫。更優選W和W2都為氫。
在一實施例中，本發明的化合物具有上式的結構，X為滷基，優選為氟，且W和W1各自獨立地為氫或選自由以下基團組成的群組的醫藥學上可接受的前藥基團醯基、氧基醯基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦醯胺基、磷醯二胺基、磷醯胺單酯、環磷醯胺基、環磷醯二胺基、磷醯胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基和胺基酸側鏈；或R3和R13連同其分別結合的碳原子和氮原子一起形成雜環。W優選為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
在另一實施例中，本發明的化合物具有式I或式Ia的結構，X為滷基，優選為氟，且W是由下式表示
其中R3為胺基酸側鏈；R8為氫或烷基；且R10選自由以下基團組成的群組烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基。W1優選為氫。
在另一實施例中，本發明的化合物具有式I或式Ia的結構，X為滷基，優選為氟，且W1是由下式表示
其中R3為胺基酸側鏈。W優選為氫。
在一實施例中，本發明的化合物具有式I或式Ia的結構，X為O-W2，W2為C1-4烷基，優選為甲基，且W和W1各自獨立地為氫或選自由以下基團組成的群組的醫藥學上可接受的前藥基團醯基、氧基醯基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦醯胺基、磷醯二胺基、磷醯胺單酯、環磷醯胺基、環磷醯二胺基、磷醯胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基和胺基酸側鏈；或R3和R13連同其分別結合的碳原子和氮原子一起形成雜環。W優選為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。更優選W和W1中的一者為氫。甚至更優選W和W1都為氫。
在一實施例中，本發明的化合物具有式I或式Ia的結構，X為O-W2，W1為C1-4烷基，優選為甲基，且W和W2各自獨立地為氫或選自由以下基團組成的群組的醫藥學上可接受的前藥基團醯基、氧基醯基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦醯胺基、磷醯二胺基、磷醯胺單酯、環磷醯胺基、環磷醯二胺基、磷醯胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基和胺基酸側鏈；或R3和R13連同其分別結合的碳原子和氮原子一起形成雜環。W優選為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。更優選W和W2中的一者為氫。甚至更優選W和W2都為氫。
在一實施例中，本發明的化合物具有式I或式Ia的結構，X為O-W2，W為C1-4烷基，優選為甲基，且W1和W2各自獨立地為氫或選自由以下基團組成的群組的醫藥學上可接受的前藥基團醯基、氧基醯基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦醯胺基、磷醯二胺基、磷醯胺單酯、環磷醯胺基、環磷醯二胺基、磷醯胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基和胺基酸側鏈；或R3和R13連同其分別結合的碳原子和氮原子一起形成雜環。更優選W1和W2中的一者為氫。甚至更優選W1和W2都為氫。
在另一實施例中，本發明的化合物具有式I或式Ia的結構，X為O-W2，且W是由下式表示
其中R3為胺基酸側鏈；R8為氫或烷基；且R10選自由以下基團組成的群組烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基。在另一實施例中，W1為氫，且W2為C1-4烷基，優選為甲基。在另一實施例中，W2為氫，且W1為C1-4烷基，優選為甲基。
在另一實施例中，本發明的化合物具有式I或式Ia的結構，X為O-W2，且W1是由下式表示
其中R3為胺基酸側鏈。在另一實施例中，W為氫且W2為甲基。在另一實施例中，W2為氫且W為甲基。
本發明中所包括的化合物的部分實例將於下表和表I中命名。
2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6，8，9-四氫-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁-7-酮； 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，7-二氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁； 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，9-二氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁； 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，7，8，9-四氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁； 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁-7-酮； 9-氨基-2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁-7-酮；和 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9-甲基氨基-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁-7-酮； 或其醫藥學上可接受的前藥、鹽或部分鹽。
在下表I中，Q1、Q2、Q3、Q4和Q5具有如上文所提供的定義 表I

















無
具體實施例方式 本發明涉及用於治療黃病毒(諸如C型肝炎病毒)感染的化合物、組合物和方法。然而，在詳細描述本發明之前，將首先對下列術語進行定義 定義 如本文所使用的術語「烷基」是指具有1到6個碳原子且更優選1到2個碳原子的烴基。本術語可由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等示範說明。
「經取代烷基」是指具有1到3個且優選1到2個選自由以下基團組成的群組的取代基的烷基烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、氧基醯基、氨基、經取代氨基、氨醯基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、氰基、滷素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基。
「烷氧基」是指基團「烷基-O-」，其例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。
「經取代烷氧基」是指基團「經取代烷基-O-」。
「醯基」是指基團烷基-C(O)-、經取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經取代炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、經取代環烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、經取代芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經取代雜芳基-C(O)、雜環基-C(O)-和經取代雜環基-C(O)-。
「甲醯基」是指-C(O)H基團。
「醯胺基」是指基團-C(O)NR4R4，其中各R4獨立地選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基，且其中各R4連同氮原子連接在一起以形成雜環或經取代雜環。
「醯氧基」是指基團烷基-C(O)O-、經取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經取代芳基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、經取代環烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經取代雜芳基-C(O)O-、雜環基-C(O)O-和經取代雜環基-C(O)O-。
「氧基醯基」是指基團烷基-OC(O)-、經取代烷基-OC(O)-、烯基-OC(O)-、經取代烯基-OC(O)-、炔基-OC(O)-、經取代炔基-OC(O)-、芳基-OC(O)-、經取代芳基-OC(O)-、環烷基-OC(O)-、經取代環烷基-OC(O)-、雜芳基-OC(O)-、經取代雜芳基-OC(O)、雜環基-OC(O)-和經取代雜環基-OC(O)-。
「烯基」是指優選具有2到6個碳原子且更優選2到4個碳原子並且具有至少1個且優選1-2個乙烯基(＞C＝C＜)不飽和位點的不飽和烴。所述基團由乙烯基(乙烯-1-基)、烯丙基、丁-3-烯-1-基等示範說明。
「經取代烯基」是指具有1到3個且優選1到2個選自由以下基團組成的群組的取代基的烯基烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、氨基、經取代氨基、氨醯基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、氰基、滷素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基，其限制條件為，任何羥基取代都不與乙烯基(不飽和)碳原子連接。優選的經取代烯基選自(但不限於)2，2-二氟乙烯-1-基、2-甲氧基乙烯-1-基等。
應了解適當時術語「經取代烯基」包括E(順式)與Z(反式)異構體。所述異構體可為純異構化合物或E與Z組分的混合物。
「炔基」是指具有至少1個炔系(-C≡C-)不飽和位點並且具有2到6個碳原子且更優選2到4個碳原子的不飽和烴。優選的炔基選自(但不限於)乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基等。
「經取代炔基」是指具有1到3個且優選1到2個選自由以下基團組成的群組的取代基的炔基烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、氨基、經取代氨基、氨醯基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、氰基、滷素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基，其限制條件為任何羥基取代都不與炔系碳原子連接。優選的經取代炔基選自(但不限於)2-氟乙炔-1-基、3，3，3-三氟丙炔-1-基、3-氨基丙炔-1-基、3-羥基丙炔-1-基等。
「氨基」是指-NH2基團。
「經取代氨基」是指基團-NR′R″，其中R′和R″獨立地選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基，且其中R′和R″連同其所結合的氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，其限制條件為R′和R″不同為氫。當R′為氫且R″為烷基時，經取代氨基在本文中有時被稱為烷基氨基。當R′和R″為烷基時，經取代氨基在本文中有時被稱為二烷基氨基。
「氨醯基」是指基團-NR5C(O)烷基、-NR5C(O)經取代烷基、-NR5C(O)-環烷基、-NR5C(O)經取代環烷基、-NR5C(O)烯基、-NR5C(O)經取代烯基、-NR5C(O)炔基、-NR5C(O)經取代炔基、-NR5C(O)芳基、-NR5C(O)經取代芳基、-NR5C(O)雜芳基、-NR5C(O)經取代雜芳基、-NR5C(O)雜環基和-NR5C(O)經取代雜環基，其中R5為氫或烷基。
「芳基」或「Ar」是指具有單環(例如苯基)或多個稠環(例如萘基或蒽基)的具有6到14個碳原子的一價芳香族碳環基團，所述稠環可為芳烴或可不為芳烴(例如，2-苯並噁唑啉酮、2H-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，其限制條件為連接點為芳香族碳原子。芳基優選包括苯基和萘基。
包括「經取代苯基」在內的「經取代芳基」是指經1到3個且優選1到2個選自由以下基團組成的群組的取代基取代的芳基或苯基羥基、醯基、醯胺基、醯氧基、烷基、經取代烷基、烷氧基、經取代烷氧基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、氨基、經取代氨基、氨醯基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、環烷氧基、經取代環烷氧基、羧基、羧酸酯、氰基、硫醇、硫烷基、經取代硫烷基、硫芳基、經取代硫芳基、硫雜芳基、經取代硫雜芳基、硫環烷基、經取代硫環烷基、硫雜環基、經取代硫雜環基、環烷基、經取代環烷基、滷基、硝基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜環基氧基和經取代雜環基氧基。
「芳氧基」是指基團芳基-O-，其包括例如苯氧基、萘氧基等。
「經取代芳氧基」是指經取代芳基-O-基團。
「羧基」是指-COOH或其鹽。
「羧酸酯」是指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經取代烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-經取代芳基，其中烷基、經取代烷基、芳基和經取代芳基如本文中所定義。
「環烷基」是指具有3到10個碳原子且具有單環或多環的環烷基，包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基等。
「經取代環烷基」是指具有1到5個選自由以下基團組成的群組的取代基的環烷基氧基(＝O)、硫基(＝S)、烷基、經取代烷基、烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、氨基、經取代氨基、氨醯基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、氰基、滷素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基。
「環烷氧基」是指-O-環烷基。
「經取代環烷氧基」是指-O-經取代環烷基。
「滷基」或「滷素」是指氟、氯、溴和碘且優選為氟或氯。
「雜芳基」是指環內具有1到10個碳原子和1到4個選自由氧、氮、硫組成的群組的雜原子的芳基。所述硫和氮雜原子也可以經氧化的形式存在，諸如N(O)、S(O)和S(O)2。所述雜芳基可具有單環(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(例如，吲嗪基或苯並噻吩基)，其中所述稠環可為或可不為芳香族環和/或含有雜原子，其限制條件為，連接點是經由芳香族雜芳基的原子。優選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、噻吩基、吲哚基、苯硫基和呋喃基。
「經取代雜芳基」是指經1到3個選自與關於經取代芳基所定義相同的取代基群組的取代基取代的雜芳基。
「雜芳氧基」是指基團-O-雜芳基且「經取代雜芳氧基」是指基團-O-經取代雜芳基。
「雜環」或「雜環基」或「雜環烷基」是指具有單環或多個稠環、所述環內具有1到10個碳原子和1到4個選自由氮、氧、硫、S(O)和S(O)2組成的群組的雜原子的飽和或不飽和基團(但不是雜芳基)，其中，在稠環系統中，一個或一個以上環可為環烷基、芳基或雜芳基，其限制條件為連接點是經由雜環。
「經取代雜環基」或「經取代雜環烷基」是指經1到3個關於經取代環烷基所定義的相同取代基取代的雜環基。
雜環和雜芳基的實例包括(但不限於)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲醯亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯並[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯並[b]噻吩、嗎啉基、硫嗎啉基(也稱為噻嗎啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。
「雜環基氧基」是指基團-O-雜環基且「經取代雜環基氧基」是指基團-O-經取代雜環基。
「磷酸基」是指基團-OP(O)(OH)2(單磷酸基或磷酸基)、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(二磷酸基)和-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(三磷酸基)或其鹽，包括其部分鹽。當然，應了解單磷酸基、二磷酸基和三磷酸基(磷酸基、二磷酸基和三磷酸基)的初始氧包括位於(例如)核糖5-位處的氧原子。
「磷酸酯」是指如上所述的單磷酸基、二磷酸基和三磷酸基，其中一個或一個以上羥基經烷氧基置換。
「膦酸基」是指基團-OP(O)(R6)(OH)或-OP(O)(R6)(OR6′)或其鹽，包括其部分鹽，其中R6獨立地選自氫、烷基和經取代烷基，且R6′獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、羧酸和羧酸酯。當然，應了解膦酸基的初始氧包括位於(例如)核糖5-位的氧原子。
「磷醯二胺基」是指以下基團
其中各R7可相同或不同且各自為氫、烷基、經取代烷基、環烷基或經取代環烷基。特別優選的磷醯二胺基為以下基團
「磷醯胺單酯」是指以下基團，其中R3選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基和胺基酸側鏈；且R8為氫或烷基。在一優選實施例中，R3是衍生自L-胺基酸。

「磷醯胺二酯」是指以下基團，其中R10選自由以下基團組成的群組烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基；且R3和R8如上文所定義。在一優選實施例中，R3是衍生自L-胺基酸。

「環磷醯胺基」是指以下基團，其中n為1到3，更優選n為1到2
「環磷醯二胺基」是指以下基團，其中n為1到3，更優選n為1到2。

「膦醯胺基」是指以下基團，其中R11為氫、烷基、經取代烷基、環烷基或經取代環烷基
「硫醇」是指基團-SH。
「硫烷基」或「烷基硫醚」或「硫烷氧基」是指基團-S-烷基。
「經取代硫烷基」或「經取代烷基硫醚」或「經取代硫烷氧基」是指基團-S-經取代烷基。
「硫環烷基」是指基團-S-環烷基且「經取代硫環烷基」是指基團-S-經取代環烷基。
「硫芳基」是指基團-S-芳基且「經取代硫芳基」是指基團-S-經取代芳基。
「硫雜芳基」是指基團-S-雜芳基且「經取代硫雜芳基」是指基團-S-經取代雜芳基。
「硫雜環基」是指基團-S-雜環基且「經取代硫雜環基」是指基團-S-經取代雜環基。
術語「胺基酸側鏈」是指式R13NHCH(R3)COOH的α-胺基酸的R3取代基，其中R3選自由氫、烷基、經取代烷基和芳基組成的群組，且R13為氫或連同R3和其分別結合的氮和碳原子形成雜環。α-胺基酸側鏈優選為20種天然存在的L胺基酸之一的側鏈。
術語「醫藥學上可接受的前藥」是指對一個或一個以上官能團進行的技術認可的修飾，所述官能團在活體內代謝從而提供本發明的化合物或其活性代謝物。「前藥基團」是指當用於掩蔽活性藥物中的官能團時將所述藥物轉化成前藥的一類保護基。前藥基團通常經由在指定使用條件下裂解的鍵與所述藥物的官能團連接。此項技術中眾所周知所述官能團，其包括取代羥基和/或氨基的醯基、單磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯，其中一個或一個以上側接羥基已轉化為烷氧基、經取代烷氧基、芳氧基或經取代芳氧基等。
術語「醫藥學上可接受的鹽」是指化合物的醫藥學上可接受的鹽，所述鹽衍生自此項技術中眾所周知的多種有機和無機抗衡離子，且其包括(僅作為實例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等；且當所述分子含有鹼性官能度時，所述鹽包括有機或無機酸的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。
術語「醫藥學上可接受的部分鹽」是指具有取代基的化合物，所述取代基能夠具有一個以上的成鹽基團，但實際上成鹽的基團小於所述基團的最大量。舉例來說，二磷酸基可形成多種鹽，且如果僅部分離子化，那麼所得基團在本文中有時被稱為部分鹽。
如本文中所使用的術語「互變異構體」是指通常通過易變氫原子和不同位置處的雙鍵的不同鍵接位置來區分的快速互變的構造異構體。

互變異構體之間的平衡在正常條件下迅速達到，並且通常強烈地傾向所述異構體中的一種(舉例來說，丙酮為99.999％的酮基互變異構體)。甚至在這類單側平衡中，有關極少量互變異構體存在的證據也來自所述化合物的化學表現。互變異構平衡是通過一般存在於大部分化學樣本中的痕量酸或鹼催化。本發明的互變異構體的一些實例展示於下
應了解，在上文所定義的所有經取代基團中，本文不打算包括通過本身又具有另外取代基的定義取代基而獲得的聚合物(例如，經取代芳基具有經取代芳基作為取代基，而所述作為取代基者本身由經取代芳基取代，等等)。在所述情形下，所述取代基的最大數量為3。即上文的每一個定義都受到限制，例如經取代芳基限於-經取代芳基-(經取代芳基)-經取代芳基。
類似地，應了解上文的定義並不打算包括不允許的取代模式(例如，經5個氟基取代的甲基或與烯系或炔系不飽和基α連接的羥基)。所屬領域技術人員眾所周知所述不允許的取代模式。
通用合成方法 本發明的化合物可使用以下通用方法和程序由易於獲得的原材料製備。應了解，當給定典型或優選處理條件(即反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等)時，除非另作說明，否則也可使用其它處理條件。最佳反應條件可隨所使用的特定反應物或溶劑變化，但所述條件可由所屬領域技術人員根據常規優化程序確定。
另外，如所屬領域技術人員顯而易見，常規保護基可為防止某些官能團遭受不合需要的反應所必需。此項技術中眾所周知用於各種官能團的適當保護基以及用於對特定官能團進行保護和去保護的適當條件。舉例來說，多種保護基已描述於T.W.Greene和P.GM.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，New York，1999和其中所引用的參考文獻中。
另外，本發明的化合物含有一個或一個以上手性中心，且所述化合物可經製備或分離成為純立體異構體，即個別對映異構體或非對映異構體，或為立體異構體富集的混合物。除非另作說明，否則所有所述立體異構體(和立體異構體富集的混合物)都包括在本發明的範圍內。純的立體異構體(或立體異構體富集的混合物)可使用(例如)此項技術中眾所周知的光學活性原材料或立體選擇性試劑來製備。或者，所述化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性柱色譜法、手性拆分劑等方法進行分離。
用於以下反應的原材料一般為已知化合物或其可通過已知程序或對已知程序的明顯修改來製備。舉例來說，許多原材料可購自諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)的貿易供應商。其他原材料可通過描述於諸如以下的標準參考文獻文本中的程序或對所述程序的明顯修改來製備Fieser和Fieser的Reagents for OrganicSynthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons，1991)、Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增補(Elsevier Science Publishers，1989)、Organic Reactions，第1-40卷(JohnWiley and Sons，1991)、March的Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，第4版)和Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。具體說來，本發明的化合物可通過通常有機化學技術中且尤其核苷和核苷酸類似物合成技術中已知的各種方法來製備。關於核苷與核苷酸類似物的製備的綜述包括1)Michelson A.M.″The Chemistry of nucleosides and Nucleotides，″Academic Press，New York，1963；2)Goodman L.″Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry″Academic Press，New York，1974，第1卷，第2章；和3)″Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，″Zorbach W.和TipsonR.編，Wiley，New York，1973，第1和2卷。
在一實施例中，本發明的某些化合物的合成是通過7-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-碘吡咯並[2，3-d]嘧啶(化合物1)進行，所述化合物1的合成描述於下文的流程1中，且也在2004年6月4日申請的美國專利申請案第10/861,090號(所述申請案是以全文引用的方式併入本文中)中進行描述。
流程1
其中DCB為二氯苯甲基。
具體說來，在流程1中，通過用N-碘代琥珀醯亞胺進行碘化作用而將已知的4-氯-1H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(實例62，步驟D，Carroll等人18)(化合物1a)轉化成相應的4-氯-5-碘-1H-吡咯並[2，3-d]-嘧啶(化合物1b)。具體來說，通常通過將略微化學計量過量(約1.05到1.10當量)的N-碘代琥珀醯亞胺與4-氯-1H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(化合物1a)組合來進行所述反應。所述反應優選是在環境條件下在不存在光的情況下於適當溶劑(N，N-二甲基甲醯胺)中進行。持續反應直到反應實質完成為止，這是在約2到24小時內發生，從而產生4-氯-5-碘-1H-吡咯並[2，3-d]-嘧啶(化合物1b)。反應完成後，可通過常規方法(包括中和、蒸發、萃取、沉澱、色譜法、過濾等)回收化合物1b，或者不經純化和/或分離即將其用於下一反應中。
隨後，使用所屬領域中眾所周知的條件，使4-氯-5-碘-1H-吡咯並[2，3-d]-嘧啶(化合物1b)與經保護的2-甲基取代糖(其合成例如描述於Carroll等人中17，18)偶合，從而提供3，5-二-O-經保護7-脫氮雜嘌呤化合物。舉例來說，將已知的1-O-甲基-3，5-二-(O-2，4-二氯苯甲基)-2-C-甲基-D-呋喃核糖(化合物1c)溶解於無水惰性溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)中，且隨後將溶液冷卻到約0℃。隨後，逐滴加入乙酸中的過量HBr或其它適當試劑。這一反應通常是在約0℃到約25℃的溫度下執行約1小時到約4小時，或直到當通過常規技術(諸如TLC)測定時反應實質完成為止。使用諸如色譜法、沉澱、結晶、過濾等標準技術分離和純化所得溴化糖混合物(未展示)。或者，可分離這一中間體並且不經進一步純化即將其用於下一步驟中。優選使所得溴化糖混合物與溶解於適當惰性稀釋劑(諸如無水乙腈)中的無水甲苯一起共蒸發，並且在室溫下將其與4-氯-5-碘-1H-吡咯並[2，3-d]-嘧啶的鈉鹽(未展示)一起攪拌整夜。使用諸如色譜法、沉澱、結晶、過濾等標準技術分離和純化所得化合物1d，即7-(2′-甲基-3′，5′-二-(O-2，4-二氯苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)-4-氯-5-碘吡咯並[2，3-d]嘧啶。或者，可分離這一中間體並且不經進一步純化即將其用於下一步驟中。
通過將化合物1b懸浮於無水惰性溶劑(諸如乙腈等)中，在惰性氣氛中用分散於油中的NaH來製備4-氯-5-碘-1H-吡咯並[2，3-d]嘧啶的鈉鹽。反應是在約0℃到約40℃的溫度下執行約2小時到約24小時。
在常規條件(諸如與過量的三氯化硼在適當溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿等)中接觸)下移除化合物1d中3，5-位的2，4-二氯苯甲基保護基，從而提供7-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氯-5-碘吡咯並[2，3-d]嘧啶，即化合物1e。具體說來，反應優選在約0℃到約-80℃的溫度下進行直到反應實質完成為止(這是在約0.2小時到2小時內發生)，從而產生化合物1e。反應完成後，通過常規方法(包括中和、蒸發、萃取、沉澱、色譜法、過濾等)回收化合物1e，或者不經純化和/或分離即將其用於下一反應中。
例如通過使化合物1e與過量的液氨接觸來將化合物1e轉化成7-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-碘吡咯並[2，3-d]嘧啶，即化合物1。在一實施例中，反應是在高壓下於約85℃下進行直到反應實質完成為止，這通常是在約12小時到48小時內發生。隨後，使用諸如色譜法、沉澱、結晶、過濾等標準技術分離和純化化合物1。
接著，可將化合物1用作合成本發明化合物的關鍵中間體。在流程2所述的一實施例(其中Z1和Z2為CH，且Z3為C＝O)中，將化合物1的碘基轉化成化合物2的2-(羧酸乙酯)乙炔基。僅出於說明的目的，在流程2中W、W1和X為羥基，Y為氧，p為零，N與Z4之間的鍵為雙鍵且R3為氫。流程2中所述的部分反應將進一步說明於下文的實例中。

在流程2中，首先使用其中所述的程序，將上文所述的化合物1轉化成7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-[(乙基2-羧基)乙炔-1-基]-吡咯並[2，3-d]嘧啶，即化合物2。在一實施例中，使用流程2中所述的程序，將化合物2轉化成7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-[(乙基2-羧基-1-滷基)乙炔-1-基]-吡咯並[2，3-d]嘧啶，即化合物3。接著，在常規鹼性條件下，使化合物3環化以提供9-滷基-2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁-7-酮，即化合物4(式I的化合物)。
可如流程2中所述使化合物4的滷基衍生化，從而進一步提供化合物5和6(其都為式I的化合物)。或者，在常規條件下脫滷化使R100＝氫(未展示)。還可通過對7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-[(乙基2-羧基)乙炔-1-基]-吡咯並[2，3-d]嘧啶(化合物2)進行常規氫化以提供7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-[(乙基2-羧基)乙烯-1-基]-吡咯並[2，3-d]嘧啶，隨後如上文所述進行環化，來製備本化合物。
在另一實施例中，使用流程2中所述的程序，將化合物2衍生化成7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-[(乙基2-羧基-1-R100經取代)乙烯-1-基]-吡咯並[2，3-d]嘧啶，即化合物7。然後，以於流程2中所述的方式使化合物7環化以提供化合物8。當化合物8中的R100為羥基時，這一化合物具有一組以下結構所示的互變異構形式
所有所述互變異構形式都涵蓋於本發明中。
除上述化合物外，所屬領域中已知R1為除氫以外的基團的原材料且公開於(例如)Carroll等人17，18中。
式I的其它化合物可如下文流程3中所示進行製備，僅出於說明的目的，其中W、W1和X為羥基，Y為氧，p為零，N與Z4之間的鍵為雙鍵且R1最初為甲基硫醇(-SCH3)。化合物9和化合物10是以上文流程1和流程2中所述的方式製備，其中使用4-氯-2-甲基硫基-1H-吡咯並[2，3-d]嘧啶替代化合物1a。

流程3 具體來說，在流程3中，將2-甲基硫基衍生物(化合物9和化合物10)轉化成相應的2-氫衍生物(化合物11和化合物12)是如流程3中所述進行。或者，可將2-甲基硫基衍生物(化合物9和化合物10)轉化成相應的化合物13和化合物14。化合物13和化合物14具有一組以下結構所示的互變異構形式
所有所述互變異構形式都涵蓋於本發明中。
下文的流程4說明在內醯胺環上形成硫羰基的合成方法。與先前相同，僅出於說明的目的，W、W1和X為羥基，Y為氧，p為零，N與Z4之間的鍵為雙鍵且R1為甲基硫醇(-SCH3)。

流程4 具體說來，在流程4中，化合物15是以與流程1類似的方式製備，但原材料為4-氯-2-甲基硫基-1H-吡咯並[2，3-d]嘧啶。如上文所述將化合物15轉化成化合物16，且隨後使用如上文所述的常規方法(例如拉爾森試劑(Lawesson′s reagent))將羧酸酯的羰基轉化成相應的硫羰基，從而提供化合物17。如流程4中所述將這一化合物轉化成化合物18、19、20、21、22和23。
下文的流程5說明二氮雜卓化合物的合成。

流程5 具體說來，在流程5中，在常規條件下，將上文所述的化合物15轉化成相應的2，3，5-三-O-經保護糖，即化合物24。接著，通過使化合物24與硝酸與硫酸的組合接觸，將化合物24轉化成5-硝基衍生物，即化合物25。化合物25成為化合物26的亞胺的轉化是通過與經掩蔽的醛反應進行。化合物26的硝基成為相應的化合物27的胺的氫化是通過常規氫化條件進行。
在一實施例中，使化合物27與氯代乙醯氯以上文所述的方式反應，從而提供化合物31。隨後使其環化以提供化合物32。
在另一實施例中，如流程5中所示，將化合物27轉化成化合物28。隨後環化以提供化合物30。
下文的流程6說明對流程4中所製備的化合物的進一步修飾。

流程6 流程6遵循上文流程3中所述的合成方法的程序以提供化合物36、37、38和39。如上文所述進行化合物33和化合物34的硫醚成為相應的化合物40和化合物41的醚的轉化。
下文的流程7說明含有一或兩個醯胺鍵的7元環化合物的合成。

流程7 在流程7中，在常規條件下，將化合物43轉化成相應的2，3，5-三-O-經保護糖，即化合物44。接著，通過使化合物44與硝酸與硫酸的組合接觸，將化合物44轉化成5-硝基衍生物，即化合物45。在一實施例中，在存在DMAP的情況下使化合物45與氯代乙醯氯接觸以形成化合物46。化合物46的硝基成為相應胺的氫化是通過常規氫化條件進行。在存在鹼的情況下，通過親核置換化合物46的氯官能團使中間體5-氨基(未展示)環化還移除羥基保護基，從而提供化合物47。
在另一實施例中，化合物46的硝基成為相應胺的氫化是通過常規氫化條件進行，從而提供二胺48。接著，在常規條件下，使化合物48與過量草醯氯反應以提供化合物49，隨後常規移除保護基以提供化合物50。
流程8說明對上述某些化合物中2-甲基硫基的修飾且遵循上述流程3和流程6中所述的程序。

流程8 可由上述程序製成的化合物的實例包括下列化合物
以下流程說明製備上述方法中所使用的糖的方法。
流程9
上述流程9中糖(其中Ph為苯基，且X為適當的離去基，諸如滷基)的形成是如Mandal，S.B.等人，Synth.Commun.，1993，9，第1239頁所述由市售D-核糖起始而完成。對羥基進行保護以形成糖b是描述於Witty，D.R.，等人Tet.Lett.，1990，31，第4787頁中。糖c與d是使用Ning，J.等人Carbohydr.Res.，2001，330，第165頁的方法和本文所述的方法製備。糖e是通過使用對如本文所述與CH3MgBr或其它適當的有機金屬的格林尼亞反應(Grignard reaction)的修改而製備(無需鈦/鈰)。最後，在隨後的偶合反應中所使用的滷化糖(X＝滷基)是使用與上文製備糖b所使用的相同保護方法製備。所述滷化作用描述於Seela中。13 隨後，可通過所屬領域技術人員眾所周知的方法，如Greene等人於Protective Groupsin Organic Synthesis，Jon Wiley and Sons，第2版，1991中所教示使任何所述核苷去保護。
製備可用於與雜環鹼偶合的經保護糖的替代性方法詳細描述於下文的流程10中。
流程10
在流程10中，化合物g的羥基的甲基化作用是通過常規方法進行以提供化合物h。化合物h的2、3和5位羥基各自經2，4-二氯苯甲基保護以提供化合物i。在例如約0℃到5℃的低溫下，於諸如二氯甲烷、氯仿等適當溶劑中經由使化合物i與氯化亞錫接觸來進行對化合物i上2-(2′，4′-二氯苯甲基)基團的選擇性去保護，直到反應完成(例如24-72小時)從而提供化合物j。如本文所述進行化合物j中2-羥基的氧化以提供化合物k。也如本文所述進行甲基化以提供化合物1c。
在一替代性方法中，可將2′-OH和2′-H經適當取代的核苷用作原材料。這一核苷可購得或可通過任何已知方式(包括標準偶合技術)製備。所述核苷可通過所屬領域技術人員眾所周知的方法，如Greene等人於Protective Groups in Organic Synthesis，Jon Wileyand Sons，第二版，1991中所教示視情況經適當保護基保護，優選經醯基保護。
隨後，可在適當溫度下於可相容溶劑中，用適當氧化劑使另外經適當保護的核苷的糖的2′位羥基氧化以得到2′-經修飾(氧代)糖。舉例來說，可能的氧化劑為戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodine)試劑、DMSO中的AC2O+DCC、斯文氧化(Swern oxidation)(DMSO、草醯氯、三乙胺)、瓊斯試劑(Jones reagent)(鉻酸與硫酸的混合物)、科林斯試劑(Collins′s reagent)(聯吡啶氧化鉻(VI))、科裡氏試劑(Corey′s reagent)(氯鉻酸吡啶鎓鹽)、重鉻酸吡啶鎓鹽、重鉻酸、高錳酸鉀、MnO2、四氧化釕、負載於聚合物上的諸如鉻酸或高錳酸鹽的相轉移催化劑、Cl2-吡啶、H2O2-鉬酸銨、NaBrO2-CAN、HOAc中的NaOCl、亞鉻酸銅、氧化銅、雷尼鎳(Raney nickel)、乙酸鈀、麥爾外因-彭道夫-沃萊試劑(Meerwin-Pondorf-Verley reagent)(叔丁醇鋁與另一種酮)和N-溴代琥珀醯亞胺。
使用適當的非質子溶劑在適當溫度下使有機金屬碳親核試劑(諸如格林尼亞試劑、有機鋰、二烷基銅鋰或TBAF中的CH3-SiMe3)與酮偶合以得到經烷基取代的核苷。視需要對適當異構體進行分離。隨後，可通過所屬領域技術人員眾所周知的方法，如Greene等人於Protective Groups in Organic Synthesis，Jon Wiley and Sons，第二版，1991中所教示，使所述核苷去保護。
本發明還涉及式I和Ia到Ic的化合物(其中X為滷基，優選為氟)。這些化合物的製備是通過形成所需的2′-氟-2′-甲基呋喃核糖基衍生物，隨後與所需鹼偶合來實現。有關製備2′-氟-2′-甲基呋喃核糖基衍生物的細節提供於公開案號為WO 2005 003147的國際專利申請案中至少第73頁和第76頁到第79頁中。
在本發明的一個實施例中，利用D-對映異構體。然而，預期L-對映異構體也可用於本文中。對應於本發明化合物的L-對映異構體可遵循與前述相同的通用方法，用相應的L-糖或核苷作為原材料開始來製備。在特定實施例中，需要2′-C-分支核糖核苷。
使用如上文所製備的化合物作為原材料製備其中W、W1或W2為除氫以外的基團的化合物可使用下列前藥製備綜述中所描述的方法來實現 1)Cooperwood，J.S等人，″Nucleoside and Nucleotide prodrugs，″Chu，C.K.編RecentAdvances in Nucleosides(2002)，92-147。
2)Zemlicka，J等人，Biochimica et Biophysica Acta(2002)，158(2-3)，276-286。
3)Wagner，C等人，Medicinal Research Reviews(2002)，20(6)，417-451。
4)Meier，C等人，Synlett(1998)，(3)，233-242。
舉例來說，可使用D.W.Hutchinson，(Leroy b.Townsend編)″The Synthesis，reactionand Properties of Nucleoside Mono-，Di-，and Triphosphates，and Nucleosides with Changesin the Phosphoryl Residue，″Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，(1991)2中所述的方法進行5′-羥基的轉化。
投藥和醫藥組合物 一般來說，本發明的化合物將通過任何對於起到類似功效的藥劑可接受的投藥模式以治療有效量投與。本發明化合物(即活性成分)的實際量將視多種因素而定，諸如待治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡與相對健康、所使用的化合物的效能、投藥途徑與形式和其它因素。藥物可一天投與一次以上，優選為一天一次或兩次。
本發明化合物的治療有效量可處於每天每千克接受者體重約0.01到50毫克、優選約0.01-25毫克/千克/天、更優選約0.01-10毫克/千克/天、更優選約0.01-5毫克/千克/天的範圍內。因此，對於向70kg的人投藥而言，劑量範圍最優選為每天約0.7-350mg。
一般來說，本發明的化合物將以醫藥組合物形式通過下列途徑中的任一種投與經口、全身性(例如經皮、鼻內或通過栓劑)或不經腸(例如肌肉內、靜脈內或皮下)投與。優選的投藥方式為使用可根據病痛程度調整的便利每日劑量方案口服。組合物可採用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其它適當組合物的形式。另一投與本發明的化合物的方式為吸入。
調配物的選擇視多種因素而定，諸如藥物投與模式和藥物物質的生物可用性。對於經由吸入傳遞而言，可將所述化合物調配成液體溶液、懸浮液、氣霧劑推進劑或乾粉並且裝載到適當的分配器中以用於投藥。存在幾種類型的醫藥吸入裝置-噴霧器吸入器、定劑量吸入器(MDI)和乾粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置產生高速氣流，其使治療劑(其調配成液體形式)以薄霧形式噴射而被帶入患者的呼吸道。MDI通常為以壓縮氣體封裝的調配物。致動後，所述裝置通過壓縮氣體排出被測數量的治療劑，由此提供投與定量藥劑的可靠方法。DPI分配易流動粉末形式的治療劑，所述粉末可通過所述裝置分散於患者呼吸過程的吸氣氣流中。為獲得易流動粉末，將所述治療劑以諸如乳糖的賦形劑進行調配。將被測數量的治療劑以膠囊形式儲存並利用每次致動分配。
近來，基於可通過增加表面積(即降低粒度)來增加生物可用性的原理，已研發出尤其用於展示出不良生物可用性的藥物的醫藥調配物。舉例來說，美國專利第4,107,288號描述具有10nm到1,000nm尺寸範圍內的顆粒的醫藥調配物，其中活性材料負載於大分子交聯基質上。美國專利第5,145,684號描述醫藥調配物的製造，其中在存在表面修飾劑的情況下將藥物物質粉碎成納米顆粒(平均粒度400nm)且隨後將其分散於液體介質中以得到顯示顯著高生物可用性的醫藥調配物。
組合物可由本發明化合物與至少一種醫藥學上可接受的賦形劑的組合組成。可接受的賦形劑無毒、有助於投藥並對本發明化合物的治療益處無不利影響。所述賦形劑可為任何固體、液體、半固體，或對於氣霧劑組合物來說，可為所屬領域技術人員通常可用的氣態賦形劑。
固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，所述油包括石油、動物油、植物油或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。用於可注射溶液的優選液體載劑包括水、鹽水、右旋糖水溶液和乙二醇。
可使用壓縮氣體分散氣霧劑形式的本發明化合物。適於所述目的的惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。其它適當的醫藥賦形劑和其調配物描述於Remington′s PharmaceuticalSciences，E.W.Martin編輯(Mack Publishing Company，第18版，1990)中。
調配物中化合物的量可在所屬領域技術人員所使用的全範圍內變化。通常，所述調配物將含有以重量百分比(wt％)計佔總調配物約0.01-99.99wt％的本發明化合物，餘量為一種或一種以上適當的醫藥賦形劑。所述化合物優選以約1-80wt％的含量存在。
此外，本發明涉及一種醫藥組合物，其包含治療有效量的本發明化合物以及治療有效量的另一種抗RNA依賴性RNA病毒(且具體來說為抗HCV)的活性劑。抗HCV活性劑包括(但不限於)利巴韋林、左旋韋林、韋拉米啶、胸腺素α-1、HCV NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑或肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、α幹擾素、聚乙二醇化α幹擾素(peginterferon-α)、α幹擾素與利巴韋林的組合、聚乙二醇化α幹擾素與利巴韋林的組合、α幹擾素與左旋韋林的組合和聚乙二醇化α幹擾素與左旋韋林的組合。α幹擾素包括(但不限於)重組幹擾素α2a(諸如購自Hoffman-LaRoche，Nutley，NJ的ROFERON幹擾素)、幹擾素α2b(諸如購自Schering Corp.，Kenilworth，New Jersey，USA的Intron-A幹擾素)、複合幹擾素和純淨的α幹擾素產品。關於利巴韋林和其抗HCV活性的討論請參看J.O.Saunders和S.A.Raybuck，″Inosine Monophosphate DehydrogenaseConsideration ofStructure，Kinetics and Therapeutic Potential，″Ann.Rep.Med.Chem.，35201-210(2000)。
實例 在下文的實例和整個申請案中，以下縮寫具有以下含義。如果未對術語加以定義，那麼其具有其一般可接受的含義。
Ac2O ＝乙酸酐 ACN ＝乙腈 atm ＝大氣壓 bs＝寬峰 CAN ＝硝酸鈰銨 cm＝釐米 d ＝雙重峰 dd＝兩組雙重峰 DCC ＝二環己基碳化二醯亞胺 DCM ＝二氯甲烷 DMEM ＝杜貝卡氏基本依格培養基(Delbecco′s minimum eagles medium) DMAP ＝二甲基氨基吡啶 DMF ＝二甲基甲醯胺 DMSO ＝二甲亞碸 DTT ＝二硫蘇糖醇 EDTA ＝乙二胺四乙酸 g ＝克 HCV ＝C型肝炎病毒 Hz＝赫茲 IPTG ＝異丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷 IU ＝國際單位 m ＝多重峰 MCPBA ＝間氯過苯甲酸 min ＝分鐘 M ＝摩爾濃度 mg ＝毫克 mL ＝毫升 mM ＝毫摩爾濃度 mmol＝毫摩爾 MS ＝質譜 m/z ＝質荷比 ng ＝納克 nm ＝納米 nM ＝納摩爾濃度 N ＝正常 NMR ＝核磁共振 NTP ＝三磷酸核苷酸 HATU＝O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽 RP-HPLC ＝反相高效液相色譜 HPLC＝高效液相色譜 LC/MS ＝液相色譜質譜法 s ＝單重峰 t ＝三重峰 TEA ＝三乙胺 TFA ＝三氟乙酸 THF ＝四氫呋喃 TLC ＝薄層色譜法 Tm ＝熔化溫度 TMS ＝三甲基矽烷基 UTP ＝三磷酸尿苷 μL ＝微升 μg ＝微克 μM ＝微摩爾濃度 v/v ＝體積比體積 wt％ ＝重量百分比 此外，除非另作報導，否則所有反應溫度都以攝氏度表示。
在下文的實例中以及整個本申請案的其他部分中，所主張的化合物使用以下編號系統
實例1 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁-7-酮(化合物301)的製備
步驟1 將10.75g(70mmol)4-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶與N-碘代琥珀醯亞胺(16.8g，75mmol)溶解於400mL無水DMF中，並於環境溫度下在黑暗中放置整夜。蒸發溶劑。將黃色殘餘物懸浮於熱的10％Na2SO3溶液中，過濾，用熱水洗滌兩次，並自乙醇中結晶以得到14.6g(74.6％)呈灰白色晶體的標題化合物。將母液蒸發直到1/3體積，並再次自乙醇中結晶以得到2.47g(12.3％)的目標產物。總產率接近100％；Tm212-214℃(分解)；UVλmax307，266，230，227nm(甲醇)；MS277.93(M-H)，313(M+Cl)；1H-NMR(DMSO-d6)12.94(s，1H，NH)，8.58(s，1H，H-2)，7.94(s，1H，H-8)。
步驟2 將上文所獲得的鹼(11.2g，40mmol)懸浮於500mL的CH3CN中，加入NaH(1.6g，40mmol 60％於油中)並在室溫下攪拌反應混合物直到NaH溶解(約2小時)。將1-O-甲基-2-甲基-3，5-雙-O-(2，4-二氯苯甲基)-β-D-呋喃核糖(10g，20mmol)溶解於500mLDCM中，並於冰/水浴中冷卻到4℃。使HBr(g)鼓泡通過溶液約30分鐘。用TLC監測反應且反應進行直到起始糖消失(乙醚/己烷1∶9v/v)。反應完成後，在不高於20℃的溫度下蒸發溶劑並於高真空中保持20分鐘以移除痕量HBr。迅速過濾所述鹼的鈉鹽溶液，並將濾液加到糖組分中。將反應於環境溫度下保持整夜，以0.1N H2SO4中和並進行蒸發。使殘餘物於700mL乙酸乙酯與700mL水之間分配。將有機部分用水(150mL)、鹽水(150mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並蒸發以得到半結晶混合物。加入甲苯(500mL)以形成淺褐色的未反應雜環鹼的沉澱物2.5g(25％)。將濾液濃縮直到50mL體積並且將其裝載於具有矽膠的玻璃過濾器(10×10cm)上。用甲苯中的10％乙酸乙酯洗滌過濾器，收集500mL洗脫部分。洗脫部分2-4含有目標化合物；而洗脫部分6-7含有雜環鹼。
蒸發洗脫部分2-4，將乙醚加到無色油狀物中並且用超聲波處理混合物5分鐘。形成灰白色沉澱，得到7.4g(50％)，蒸發母液且重複所述程序以得到0.7g大部分的標題核苷。總產量接近8.1g(54.4％)；Tm67-70℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.07(s，1H)，7.62-7.34(m，6H)，6.22(s，1H)，5.64(s，1H)，4.78-4.55(m，4H)，4.20(s，2H)，3.97-3.93和3.78-3.75(dd，1H)，0.92(s，3H)；MS743.99(M+H)；所回收的鹼(總量)4g灰白色晶體；Tm228-230℃。
步驟3 在-78℃下，向來自先前步驟的化合物(8g，10.7mmol)於DCM(200mL)中的溶液中逐滴加入三氯化硼(1M於DCM中，88mL，88mmol)。於-78℃下攪拌混合物2.5小時並另外於-20℃下攪拌整夜。通過加入MeOH/DCM(90mL，1∶1)中止反應，並於-20℃下攪拌所得混合物30分鐘，隨後在相同溫度下以氨水將其中和。過濾固體並用甲醇/DCM(250mL，1∶1)加以洗滌。將濾液與50mL矽膠組合，並將其蒸發至幹。將乾燥的二氧化矽裝載於具有矽膠的玻璃過濾器(10×10cm)上。用乙酸乙酯洗滌過濾器，收集500mL洗脫部分。洗脫部分2-4含有目標化合物。蒸發溶劑並自丙酮/己烷中結晶殘餘物以得到3.3g(72％)標題核苷；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.20(s，1H)，6.21(s，1H)，4.00-3.60(m，糖)，0.84(s，3H)；MS426.26(M+H)；Tm182-185℃。
步驟4 在85℃下，將上文製備的核苷(1.5g，3.5mmol)在金屬壓力反應器中用液氨處理24小時。蒸發氨之後，將殘餘物溶解於甲醇中，並且使其與矽膠(約20mL)共蒸發。將承載產物的矽膠裝載於具有丙酮中的矽膠的柱(5×10cm)上，收集50mL洗脫部分。洗脫部分2-8含有標題化合物。蒸發丙酮並自甲醇/乙腈中結晶殘餘物以得到1.2g(84％)目標核苷；Tm 220-222℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.80(s，1H)，6.80-6.50(bs，1H)，6.09(s，1H)，5.19(t，1H，糖)，5.13-5.11(m，2H，糖)，4.00-3.70(m，3H，糖)，3.60-3.20(m，1H，糖)，0.84(s，3H)；MS 407.32(M+H)。
步驟5 向來自實例1步驟4的產物溶液(500mg，1.232mmol)中加入CuI(46.8mg，0.246mmol)、TEA(0.343mL，2.464mmol)和35mL DMF。在超聲波處理下，用氬氣使混合物脫氣2-3分鐘，並且加入Pd(PPh3)4(142mg，0.123mmol)且將反應混合物加熱到55℃歷時20分鐘。20分鐘後，每隔20分鐘將丙炔酸乙酯(0.5mL，4.9mL)加到反應混合物中，直到當通過LC/MS監測時所有原材料已消耗為止。將粗反應混合物濃縮並且在以甲醇/二氯甲烷(1∶20)作為洗脫劑的矽膠上進行純化，得到600mg目標化合物。1HNMR(CD3OD)δ0.858(s，3H)，1.34(t，3H)，3.87-4.126(m，4H)，4.28(q，2H)，6.24(s，1H)，8.17(s，1H)，8.24(s，1H)；MS(M+1)377.1。
步驟6 向來自實例1步驟5的產物(35mg，0.093mmol)於20mL乙醇中的溶液中加入10％鈀/碳(20mg)。用H2吹拂反應容器，並且通過氣球在1個大氣壓的氫氣下保持，直到當通過TLC測定時所有原材料已消耗為止(24小時)。過濾鈀催化劑並且濃縮濾液，且將其直接用於實例1步驟7中。
步驟7 向來自實例1步驟6的粗品(35mg，0.093mmol)中加入0.1M NaOEt(20mL)，並且將反應加熱到回流歷時1小時。將反應用乙酸中和，在真空中濃縮並且在具有0-60％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經20分鐘(緩衝液A＝H2O，緩衝液B＝乙腈)加以純化；1HNMR(CD3OD)δ0.881(s，3H)，3.59-4.085(m，4H)，5.73(d，1H，J＝11.4)6.22(s，1H)，7.03(d，1H，J＝11.4)，7.84(s，1H)，8.31(s，1H)；MS(M+1)333.1。
實例2 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6，8，9-四氫-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁-7-酮(化合物302)的製備
向來自實例1的標題產物(10mg，0.030mmol)於乙醇(20mL)中的溶液中加入1-2mg PtO2。用H2氣體吹拂反應容器並且通過氣球在1個大氣壓的氫氣下保持24小時。過濾鉑催化劑並且濃縮濾液，且在以甲醇/二氯甲烷(1∶20)作為洗脫劑的矽膠上純化粗產物以得到4.0mg標題化合物；1H NMR(CD3OD)δ0.852(s，3H)，2.91-3.03(m，4H)，3.61-4.14(m，4H)，6.22(s，1H)，7.53(s，1H)，8.44(s，1H)；MS(M+1)335.1。
實例3 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，7-二氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁(化合物303)的製備
步驟1 向來自實例1步驟4的產物溶液(200mg，0.492mmol)中加入CuI(36.5mg，0.192mmol)、TEA(.064mL，0.46mmol)、3.2mL DMF和9.6mL THF。在超聲波處理下，用氬氣使混合物脫氣2-3分鐘，並且將Pd(PPh3)4(56mg，0.048mmol)和0.4mL(2.83mmol)丙炔二乙縮醛加到反應混合物中，在室溫下將所述反應混合物攪拌整夜。次日清晨，再加入0.4mL丙炔二乙縮醛且在室溫下再將反應攪拌24小時。將粗反應混合物濃縮，並且在以甲醇/二氯甲烷(1∶4)作為洗脫劑的矽膠上純化以得到200mg；1H NMR(CD3OD)1δ0.84(s，3H)，1.25(t，6H)，3.66-4.15(m，8H)，6.22(s，1H)，7.90(s，1H)，8.12(s，1H)；MS(M+1)407.2。
步驟2 向來自實例3步驟1的產物(50mg，0.123mmol)於20mL ACN/H2O(1∶1)中的溶液中加入林德拉催化劑(Lindlar′s catalyst)(2-3mg)。用H2氣體吹拂容器並且通過氣球在1個大氣壓的氫氣下保持。在室溫下攪拌反應直到當通過TLC測定時所有原材料已消耗為止。過濾催化劑並濃縮濾液。將粗產物溶解於乙酸(1mL)中，並在室溫下攪拌15分鐘以釋放醛。隨後，將這一物質在真空中濃縮，並且加入MgSO4(160mg，1.33mmol)、THF中的1M NaCNBH3(0.025mL，0.025mmol)，且將所述混合物加熱到55℃歷時15分鐘。過濾MgSO4，且將濾液濃縮並且在具有0-40％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經30分鐘(緩衝液A＝H2O，緩衝液B＝乙腈)加以純化；1H NMR(CD3OD)δ0.87(s，3H)，3.8-4.13(m，6H)，5.76(dt，1H，J＝11.1Hz，J＝5.4Hz)6.20(s，1H)，6.66(dt，1H，J＝11.1，J＝1.2)，7.48(s，1H)，8.10(s，1H)；MS(M+1)319.15。
實例4 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，9-二氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁(化合物304)的製備
向來自實例3步驟1的產物(50mg，0.123mmol)於乙醇(10mL)中的溶液中加入PtO2(2-3mg)。用H2氣體吹拂反應容器並且通過氣球在1個大氣壓的氫氣下保持2小時。過濾催化劑並且將濾液濃縮，並在具有0-80％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經30分鐘(緩衝液A＝H2O，緩衝液B＝乙腈)純化產物。將適當洗脫部分濃縮並且將其溶解於2mL 70％TFA-水混合物中，且在0℃下攪拌20分鐘以釋放醛。將粗產物濃縮並且將其溶解於乙腈(30mL)中且加熱到55℃歷時2小時。將反應混合物濃縮並且在具有0-60％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經30分鐘(緩衝液A＝H2O，緩衝液B＝乙腈)加以純化；1H NMR(DMSO-d6)δ0.68(s，3H)，3.48(m，2H)，3.63-3.97(m5 4H)，4.79(dt，1H，J＝10.8Hz，J＝4.5Hz)5.1(s，3H)，6.10(m，1H)，6.22(s，1H)，7.45(s，1H)，8.26(s，1H)，9.36(d，1H，J＝6.3Hz)；MS(M+1)319.15。
實例5 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，7，8，9-二氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁(化合物305)的製備
步驟1 如Tetrahedron Lett.1988，第29卷，第41號，第5221-5224頁中所述合成N-三氟乙醯基炔丙基胺。
步驟2 向來自實例1步驟3的產物(125mg，0.294mmol)於DMF(1.7mL)和THF(5mL)中的溶液中加入CuI(4.4mg，0.0231mmol)和TEA(0.25mL，1.46mmol)。在超聲波處理下，用氬氣使混合物脫氣歷時2-3分鐘，隨後加入Pd(PPh3)2Cl2(4.4mg，0.00627mmol)和0.6mL(6.86mmol)正三氟乙醯基炔丙基胺。在室溫下將反應攪拌整夜。次日，將反應混合物濃縮，並且在具有0-80％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經30分鐘(緩衝液A＝H2O，緩衝液B＝乙腈)進行純化以得到100mg；MS(M+1)449.09。
步驟3 向來自實例5步驟2的產物(30mg，0.0668)於THF(10mL)中的溶液中加入1-2mg PtO2。用H2氣體吹拂容器並且在室溫下通過氣球在1個大氣壓的氫氣下保持1小時。過濾催化劑並濃縮濾液。將殘餘物溶解於濃銨(3mL)中，在室溫下攪拌1小時並濃縮。將殘餘物與吡啶(5mL)一起共蒸發3次，隨後與甲苯(5mL)共蒸發2次，並且在存在分子篩的情況下將其溶解於乙腈中。加入TEA(30μl)並且將反應加熱到75℃歷時3小時。過濾分子篩，且將濾液濃縮並且在具有0-40％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經30分鐘(緩衝液A＝H2O，緩衝液B＝乙腈)加以純化以得到8mg； 1H NMR(CD3OD)δ0.83(s，3H)，2.02(m，2H)，2.89(m，2H)，3.50(m，2H)，3.80-4.1(m，4H)，6.19(s，1H)，7.23(s，1H)，8.0(s，1H)；MS(M+1)321.17。
實例6 9-氨基-2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁-7-酮(化合物306)的製備
向來自實例1步驟5的產物(100mg，0.266mmol)中加入密封於高壓瓶中的液氨(3mL)，並且將其加熱到85℃歷時1小時。使氨蒸發且將殘餘物溶解於0.5M NaOEt(8.4mL)中並將其加熱到85℃整夜。將反應混合物濃縮並且在具有0-35％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經30分鐘(緩衝液A＝H2O，緩衝液B＝乙腈)純化以得到22mg；1HNMR(DMSO-d6)δ0.756(s，3H)，3.74-3.9(m，4H)，4.88(t，1H)，5.04(s，1H)，5.24(s，2H)，6.19(s，1H)，6.7(s，2H)，7.84(s，1H)，8.31(s，1H)，10.06(s，1H)；MS(M+1)348.14。
實例7 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9-甲基氨基-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯並[cd]薁-7-酮(化合物307)的製備
將甲胺(9mL，1M於THF中)中的來自實例1步驟5的產物(225mg，0.598mmol)密封於高壓瓶中，並且將其加熱到80℃歷時1小時。將反應混合物濃縮並且將殘餘物溶解於11.6mL 0.5M NaOEt中且加熱到80℃歷時1小時。將反應混合物濃縮並且在具有0-40％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經20分鐘(緩衝液A＝H2O，緩衝液B＝乙腈)純化以得到110mg；1HNMR(DMSO-d6)δ0.76(s，3H)，2.82(d，3H，J＝4.2)3.72-3.98(m，4H)，4.81(d，1H)，4.88(t，1H)5.24(d，1H，J＝8.1)，5.25(s，1H)，6.20(s，1H)，7.08(d，1H，J＝4.8)，7.80(s，1H)，8.32(s，1H)，10.16(s，1H)；MS(M+1)362.15。
生物學實例 實例1.抗C型肝炎活性 化合物可通過抑制HCV聚合酶、通過抑制複製循環中所需的其他酶或通過其它路徑展現抗C型肝炎活性。已發表多種可用以評估這些活性的檢定。評估培養物中HCV病毒總增量的通用方法已公開於Miles等人的美國專利第5,738,985號中。活體外檢定法已報導於Ferrari等人.Jnl.of Vir.，731649-1654，1999；Ishii等人，Hepatology，291227-1235，1999；Lohmann等人，Jnl of Bio.Chem.，27410807-10815，1999和Yamashita等人，Jnl of Bio.Chem.，27315479-15486，1998中。
Emory University於1996年9月27日所申請(列出C.Hagedorn與A.Reinoldus為發明者)並主張1995年9月所申請的美國臨時專利申請案第60/004,383號的優先權的WO 97/12033中已描述可用於評定本文所述化合物的活性的HCV聚合酶檢定法。另一種HCV聚合酶檢定法已由Bartholomeusz等人報導於Hepatitis C Virus(HCV)RNApolymerase assay using cloned HCV non-structural proteins；Antiviral Therapy 19961(增補版4)18-24中。
測量由HCV藥物引起的激酶活性降低的篩選法已公開於Katze等人的美國專利第6,030,785號、Delvecchio的美國專利第6,228,576號和Jubin等人的美國專利第5,759,795號中。測量所提議的HCV藥物的蛋白酶抑制活性的篩選法已公開於Su等人的美國專利第5,861,267號、De Francesco等人的美國專利第5,739,002號和Houghton等人的美國專利第5,597,691號中。
實例2.複製子檢定 使用細胞系ET(Huh-lucubineo-ET)篩選抑制HCV RNA依賴性RNA聚合酶的化合物。用含有I389luc-ubi-neo/NS3-3』/ET(具有螢火蟲螢光素酶-泛素-新黴素磷酸轉移酶融合蛋白和含有細胞培養物適應性突變(E1202G、T1280I、K1846T)的EMCV-IRES驅動型NS3-5B聚合蛋白質的複製子)的RNA轉錄物穩定轉染ET細胞系(Krieger等人，2001且未公開)。ET細胞生長於補充有10％胎牛血清、2mM穀氨醯胺、盤尼西林(Penicillin)(100IU/mL)/鏈黴素(100μg/mL)、1×非必需胺基酸和250μg/mL G418(「遺傳黴素(Geneticin)」)的DMEM中。其都是購自Life Technologies(Bethesda，MD)。以每孔0.5-1.0×104個細胞將細胞接種於96孔板中並培育24小時，隨後加入測試化合物。將化合物加到細胞中以獲得0.1nM到50μm的最終濃度和0.5％的最終DMSO濃度。48-72小時後通過加入溶解緩衝液和底物(目錄號Glo-溶解緩衝液E2661和Bright-Glo螢光素酶系統E2620，Promega，Madison，WI)來測量螢光素酶活性。檢定期間細胞不應長得過滿。繪製相對於無化合物對照的複製數據的抑制百分比圖。在相同條件下，使用細胞增殖試劑WST-1(Roche，Germany)測定化合物的細胞毒性。選擇展示抗病毒活性但無顯著細胞毒性的化合物以測定IC50和TC50。就這些測定來說，對各化合物使用10點、2倍連續稀釋，這跨越1000倍的濃度範圍。通過將各濃度下的抑制％擬合到以下等式中來計算IC50和TC50的值 抑制％＝100％/[(IC50/[I]b+1]， 其中b為希爾係數(Hill’s coefficient)。
實例3.重組HCV-NS5b的克隆和表達 如Lohmann，V.等人(1999)Science 285，110-113所述，使用以下引物通過PCR由pFKI389luc/NS3-3′/ET克隆NS5b蛋白的編碼序列。
所克隆的片段失去C末端21個胺基酸殘基。將所克隆的片段插入在蛋白質的羧基末端處提供附加表位(His)6的IPTG-可誘導表達質粒中。
所克隆的片段失去C末端21個胺基酸殘基。將所克隆的片段插入在蛋白質的羧基末端處提供附加表位(His)6的IPTG-可誘導表達質粒中。
在XL-1細胞中表達重組酶，並於誘導表達之後，使用親和色譜法在鎳-NTA柱上純化蛋白質。儲存條件為-20℃下，10mM Tris-HCl(pH 7.5)、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、20％甘油。
實例4.HCV-NS5b酶檢定 通過測量使用經生物素化的雜聚模板(其包括一部分HCV基因組)而併入RNA產物中的經放射性標記的UTP來檢定聚合酶活性。通常，檢定混合物(34μL)含有10mMTris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1單位/微升RNAsin、1mMDTT、10μM各種NTP(包括[3H]-UTP)和10ng/μL經生物素化的雜聚模板。接著加入2μl的20×測試化合物的100％DMSO溶液以獲得5％的最終DMSO濃度。就IC50測定而言，使用10點劑量反應。連續稀釋化合物2倍，由此覆蓋1000倍的範圍。通常，就IC50而言，視效能而定由50μM或2μM開始測試化合物。通過加入4μl 10×NS5B開始反應並且在37℃下培育2小時。用8μL 100mM EDTA中止反應，並且將反應混合物(30μl)轉移到經抗生蛋白鏈菌素塗覆的閃爍親近微量滴定板(FlashPlates)中，並在4℃下培育整夜。通過閃爍計數(cpm)測定放射性的併入。使用以下等式確定特定濃度下的抑制％ 抑制％＝100-[100×(抑制劑-bg的cpm)/(無抑制劑-bg的cpm)]， 其中bg為在沒有酶的情況下的背景值。
當在上文所提及的檢定中進行測試時，已發現或預期本發明的前藥化合物或其代謝物具有活性。
調配物實例 以下為含有式I化合物的代表性醫藥調配物。
調配物實例1 片劑調配物 充分混合以下成分並將其壓製成單刻痕片劑。
調配物實例2 膠囊調配物 充分混合以下成分並將其裝載於硬質明膠膠囊中。
調配物實例3 懸浮液調配物 混合以下成分以形成用於經口投藥的懸浮液。
調配物實例4 可注射調配物 混合以下成分以形成可注射調配物。
調配物實例5 栓劑調配物 通過混合本發明的化合物與WitepsolH-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)來製備總重量為2.5g的栓劑，且其具有以下組成
權利要求
1.一種式I的化合物
其中
Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的
表示可為單鍵或雙鍵的鍵，並且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為
Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵；
當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(R)p之間的鍵為單鍵且p為1；
當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(R)p之間的鍵不存在且p為0；
p為0或1；
各R獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基；
當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那麼R1選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、烷氧基、經取代烷氧基、硫醇和烷基硫醚；
當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那麼R1為Q1；
Z1、Z2和Z3各自獨立地選自由以下基團組成的群組CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、N-H和N-Q，其限制條件為，如果Z1或Z3中的一個為CH、N或C-Q4，那麼Z2為CH或N或C-Q4；
Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子；
Q選自由烷基和經取代烷基組成的群組；
Q1為＝O或＝S；
Q3選自由以下基團組成的群組OH、烷基、經取代烷基、氨基和經取代氨基；
Q4選自由以下基團組成的群組滷基、氰基、疊氮基、氨基、經取代氨基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、醯基、醯氧基、羧基、羧酸酯、醯胺基、氨醯基、烷氧基、經取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚和-SO2-Q3；
Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且
X選自由O-W2和滷基組成的群組；
W、W1和W2各自獨立地選自由氫、C1-4烷基和醫藥學上可接受的前藥基團組成的群組；
或其醫藥學上可接受的互變異構體、鹽或部分鹽；
其限制條件為，W1和W2中至少一者為醫藥學上可接受的前藥基團；且
其另一限制條件為，所述化合物、互變異構體、鹽或部分鹽不是由式II或III或其互變異構體、鹽或部分鹽表示
其中
Q′不存在或選自由O、S和NH組成的群組，其限制條件為，當Q′不存在時，V和NH都與CH2基團連接；
V選自由N和C-G組成的群組；
Z選自由N和C-G′組成的群組；
V與Z不相同；
G和G′獨立地選自由以下基團組成的群組氫、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、醯胺基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰胺基、氧基羰胺基、HR′NCHR″C(O)NH-、疊氮基、氰基、滷基、羥基氨基和肼基，其中R′為氫且R″為胺基酸側鏈，或其中R′和R″連同各自結合的氮和碳一起形成吡咯烷基；
A和B獨立地選自由C＝Q″、NH和視情況經1到2個滷基取代的亞甲基組成的群組，其限制條件為，A和B不同為NH；
D為NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q″)-CH2-(C＝Q″)-、-(C＝Q″)-NH-(C＝Q″)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q″)-或-CH＝CH-NH-基團，其中X′為滷基；
各Q″獨立地選自由O、S和NH組成的群組；
T1和T2獨立地選自由以下基團組成的群組氫、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫烷氧基、氨基、經取代氨基和滷基；且
W、W1、Y和X如式I中所定義。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
其中
Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的
表示可為單鍵或雙鍵的鍵，並且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為
Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵；
當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(H)p之間的鍵為單鍵且p為1
當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(H)p之間的鍵不存在且p為0；
p為0或1；
R選自氫、烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基；
當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那麼R1選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、烷氧基、經取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚；
當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那麼R1為Q1；
Z1選自由以下基團組成的群組CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、NH、N-Q；
Z2選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組；
Z3選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組；
其限制條件為，如果Z1為CH、N或C-Q4，或如果Z3為CH，那麼Z2為CH；
Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子；
Q選自由烷基和經取代烷基組成的群組；
Q1為＝O或＝S；
Q4選自由以下基團組成的群組滷基、氰基、疊氮基、氨基、經取代氨基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、醯基、醯氧基、羧基、羧酸酯、醯胺基、氨醯基、烷氧基、經取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚和-SO2-Q3，其中Q3為OH、烷基、經取代烷基、氨基或經取代氨基；
Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且
X選自由O-W2和滷基組成的群組；
W、W1和W2各自獨立地選自由氫、C1-4烷基和醫藥學上可接受的前藥基團組成的群組；
或其醫藥學上可接受的互變異構體、鹽或部分鹽。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib
其中
Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的
表示可為單鍵或雙鍵的鍵，並且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為
Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵；
當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(H)p之間的鍵為單鍵且p為1；
當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(H)p之間的鍵不存在且p為0；
p為0或1；
R為氫；
當Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那麼R1選自由以下基團組成的群組氫、烷基、烷氧基和烷基硫醚；
當Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那麼R1為＝O；
Z1選自由以下基團組成的群組CH、CH2、C-Q5、C-CN、C-N3、C-OH、C-SH、C-O-烷基、C-S-烷基、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、C(Q1)、C-NH2、C-NHCH3、C-N(CH3)2、N和NH；
Z2選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組；
Z3選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組；
其限制條件為，如果Z1為CH、C-CN、C-N3、C-O-C(O)CH3、C-OH、C-SH、-C-O-烷基、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、CNH2、CNHCH3、C-N(CH3)2或N，或如果Z3為CH，那麼Z2為CH；
Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子；
Q1為O或S；
Q2為氫、烷基；
Q3為OH、NH2或烷基；
Q5為滷基；
Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且
X選自由O-W2和滷基組成的群組；
W、W1和W2各自獨立地選自由氫、C1-4烷基和醫藥學上可接受的前藥基團組成的群組；
或其醫藥學上可接受的互變異構體、鹽或部分鹽。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic
其中
Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的
表示可為單鍵或雙鍵的鍵，並且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為
Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵；
Z1選自由CH、CH2、C-NH2、C-NHCH3組成的群組；
Z2選自由CH、CH2組成的群組；
Z3選自由CH、CH2、C(O)組成的群組；
其限制條件為，如果Z1為CH、C-NH2或C-NHCH3，那麼Z2為CH且Z3不為CH；
Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且
X選自由O-W2和滷基組成的群組；
W、W1和W2各自獨立地選自由氫、C1-4烷基和醫藥學上可接受的前藥基團組成的群組；
或其醫藥學上可接受的互變異構體、鹽或部分鹽。
5.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的化合物，其中X為滷基，且W和W1各自獨立地為氫或選自由以下基團組成的群組的醫藥學上可接受的前藥基團醯基、氧基醯基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦醯胺基、磷醯二胺基、磷醯胺單酯、環磷醯胺基、環磷醯二胺基、磷醯胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基和胺基酸側鏈；或R3和R13連同其分別結合的碳原子和氮原子一起形成雜環。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中X為F。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中W為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
8.根據權利要求6所述的化合物，其中W是以下式表示
其中
R3為胺基酸側鏈；
R8為氫或烷基；且
R10選自由以下基團組成的群組烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基。
9.根據權利要求6所述的化合物，其中W1是以下式表示
其中R3為胺基酸側鏈。
10.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的化合物，其中X為O-W2。
11.根據權利要求10所述的化合物，其中W、W1和W2各自獨立地為氫或選自由以下基團組成的群組的醫藥學上可接受的前藥基團醯基、氧基醯基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦醯胺基、磷醯二胺基、磷醯胺單酯、環磷醯胺基、環磷醯二胺基、磷醯胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基和胺基酸側鏈；或R3和R13連同其分別結合的碳原子和氮原子一起形成雜環。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中W為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
13.根據權利要求11所述的化合物，其中W是以下式表示
其中
R3為胺基酸側鏈；
R8為氫或烷基；且
R10選自由以下基團組成的群組烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基。
14.根據權利要求11所述的化合物，其中W1是以下式表示
其中R3為胺基酸側鏈。
15.根據權利要求10所述的化合物，其中W2為甲基，且W和W1各自獨立地為氫或選自由以下基團組成的群組的醫藥學上可接受的前藥基團醯基、氧基醯基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦醯胺基、磷醯二胺基、磷醯胺單酯、環磷醯胺基、環磷醯二胺基、磷醯胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基和胺基酸側鏈；或R3和R13連同其分別結合的碳原子和氮原子一起形成雜環。
16.根據權利要求15所述的化合物，其中W為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
17.根據權利要求15所述的化合物，其中W是以下式表示
其中
R3為胺基酸側鏈；
R8為氫或烷基；且
R10選自由以下基團組成的群組烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基。
18.根據權利要求15所述的化合物，其中W1是以下式表示
其中R3為胺基酸側鏈。
19.根據權利要求10所述的化合物，其中W1為甲基，且W和W2各自獨立地為氫或選自由以下基團組成的群組的醫藥學上可接受的前藥基團醯基、氧基醯基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦醯胺基、磷醯二胺基、磷醯胺單酯、環磷醯胺基、環磷醯二胺基、磷醯胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基和胺基酸側鏈；或R3和R13連同其分別結合的碳原子和氮原子一起形成雜環。
20.根據權利要求19所述的化合物，其中W為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
21.根據權利要求19所述的化合物，其中W是以下式表示
其中
R3為胺基酸側鏈；
R8為氫或烷基；且
R10選自由以下基團組成的群組烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基。
22.根據權利要求10所述的化合物，其中W為甲基，且W1和W2各自獨立地為氫或選自由以下基團組成的群組的醫藥學上可接受的前藥基團醯基、氧基醯基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦醯胺基、磷醯二胺基、磷醯胺單酯、環磷醯胺基、環磷醯二胺基、磷醯胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基和胺基酸側鏈；或R3和R13連同其分別結合的碳原子和氮原子一起形成雜環。
23.根據權利要求22所述的化合物，其中W1是以下式表示
其中R3為胺基酸側鏈。
24.一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受的稀釋劑和治療有效量的權利要求1至23中任一權利要求所述的化合物或一種或一種以上所述化合物的混合物。
25.根據權利要求24所述的醫藥組合物，其中所述組合物另外包含治療有效量的一種或一種以上抗HCV活性劑。
26.根據權利要求25所述的醫藥組合物，其中所述一種或一種以上藥劑選自由以下物質組成的群組利巴韋林(Ribavirin)、韋拉米啶(viramidine)、左旋韋林(levovirin)、胸腺素α-1、NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑和肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、單獨或與利巴韋林或左旋韋林組合的α幹擾素或聚乙二醇化α幹擾素。
27.根據權利要求26所述的醫藥組合物，其中所述一種或一種以上藥劑為單獨或與韋拉米啶、利巴韋林或左旋韋林組合的α幹擾素或聚乙二醇化α幹擾素。
28.一種治療和/或抑制哺乳動物的病毒感染的方法，所述感染至少部分是由黃病毒(Flaviviridae)科病毒介導，所述方法包含向所述已確診患有所述病毒感染或有發展所述病毒感染風險的哺乳動物投與權利要求25所述的醫藥組合物。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述病毒為C型肝炎病毒。
30.根據權利要求29所述的方法，其中所述醫藥組合物另外包含治療有效量的一種或一種以上抗HCV活性劑。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述一種或一種以上藥劑選自由以下物質組成的群組利巴韋林、左旋韋林、韋拉米啶、胸腺素α-1、NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑和肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、單獨或與韋拉米啶、利巴韋林或左旋韋林組合的α幹擾素、聚乙二醇化α幹擾素。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述一種或一種以上藥劑為單獨或與韋拉米啶、利巴韋林或左旋韋林組合的α幹擾素或聚乙二醇化α幹擾素。
33.一種權利要求1至23中任一權利要求所述的化合物的用途，其用於製備用以治療哺乳動物中至少部分由黃病毒科病毒所介導的病毒感染的藥物。
34.根據權利要求33所述的用途，其中所述病毒為C型肝炎病毒。
全文摘要
本發明涉及可用於哺乳動物中至少部分由黃病毒(Flaviviridae)科病毒介導的病毒感染的新穎化合物。在其一個組成方面中，本發明涉及式(I)的化合物。
文檔編號A61K31/7064GK101128474SQ200680006390
公開日2008年2月20日 申請日期2006年2月28日 優先權日2005年2月28日
發明者傑西·D·凱歇爾, 克里斯多福·唐·羅伯茨 申請人:健亞生物科技公司