環孢黴素a抗代謝症候群的應用及所製備的藥物的製作方法
2023-05-30 05:28:36
環孢黴素a抗代謝症候群的應用及所製備的藥物的製作方法
【專利摘要】本發明公開了環孢黴素A抗代謝症候群的應用及所製備的藥物，屬於生物醫藥【技術領域】。本發明經過對高脂飲食小鼠降低體重、脂肪、血清甘油三酯、脂肪細胞分化抑制、降糖及胰島素抵抗的一系列實驗證實環孢黴素A能夠應用於抗肥胖症、抗糖尿病及抗脂質代謝紊亂症中的一種或幾種，特別是，能夠同時起到減肥、降血脂、降糖、改善胰島素抵抗等作用。
【專利說明】環孢黴素A抗代謝症候群的應用及所製備的藥物
【技術領域】
[0001]本發明屬於生物醫藥【技術領域】，具體涉及環孢黴素A抗代謝症候群的應用及所製備的藥物。
【背景技術】
[0002]目前，肥胖已經成為一個全球性健康問題。如果繼續嚴重下去，肥胖很快就會超過吸菸，成為美國過早死的最大單一性危險因素，降低生活質量，增加社會成本。據美國CDC統計，已經有1/3的美國成年人患上肥胖症，還有1/3的人超重，而且肥胖程度逐年增加。《美國醫學協會雜誌》上的一項研究表明，美國每年有超過16萬人因為肥胖「意外」死亡。有科學家稱，由於生產力和醫療費用增加，平均每個肥胖者每年會給社會造成7000多美元的負擔。近年來，由於經濟的飛速發展和生活質量的不斷提高，中國患肥胖症人數越來越多，帶來的是糖尿病、心血管疾病等嚴重併發症和經濟負擔。
[0003]肥胖的成因複雜，研究人員對肥胖的發病機制進行了多方面的研究，但結果還不盡如人意。目前治療肥胖的方法主要有行為療法和藥物療法。行為療法主要是節食和加大運動量，這種方法可以暫時減少機體脂肪，但是很容易反彈。藥物治療主要是將脂肪細胞儲存的脂肪動員進入血液循環進行代謝，然而這種方法常常引起血液循環遊離脂肪酸甚至引起胰島素抵抗等副作用。肥胖的形成主要是由於能量的攝人大於能量的消耗，多餘的能量以甘油三酯形式貯存於機體脂肪組織中，最終導致肥胖的發生。
[0004]機體脂肪組織始終處於動態過程中，前脂肪細胞向脂肪細胞分化，儲存脂肪；脂肪細胞內甘油三酯分解，降低脂肪在脂肪細胞中的積累。調節脂肪分化的過程對於控制肥胖至關重要。
[0005]此外，隨著人們生活方式的轉變，尤其是肥胖的廣泛流行，糖尿病的發病率逐年增力口。美國糖尿病協會推測，至2030年，全球將有35億人患有糖尿病及其併發症。最近，我國的一項調查顯示，目前我國糖尿病患病人數已達9200萬，僅次於印度。糖尿病對全球尤其是發展中國家的經濟發展產生了巨大的壓力，據統計，發展中國家用於糖尿病方面的費用支出超出了衛生費用預算的10%。糖尿病患者中90%以上是2型糖尿病患者，胰島素抵抗是2型糖尿病的基本特徵。胰島素抵抗是指肝、肌肉、脂肪等胰島素作用的靶組織，不能響應胰島素導致胰島素的功能減弱甚至缺失的病理狀態。除2型糖尿病之外，胰島素抵抗還與高血壓、動脈粥樣硬化、代謝症候群的發生發展密切相關。因此，對胰島素抵抗的發病機制及防治研究顯得尤為重要。
[0006]在正常的胰島素信號傳導中，胰島素與其受體結合啟動胰島素信號，激活受體內源性蛋白酪氨酸激酶活性，導致受體細胞質一側的酪氨酸磷酸化。激活的受體，又募集並磷酸化一系列底物分子。進而激活磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B (Protein kinase B,Akt)。蛋白激酶B是胰島素信號傳導過程中的一種重要的激酶，胰島素刺激條件下其磷酸化水平的高低常被用來作為胰島素信號傳導是否正常的指標。胰島素抵抗發生時，胰島素刺激的蛋白激酶B磷酸化水平明顯降低。
[0007]環孢黴素A，別名環孢多肽A、環孢靈，主要用於肝、腎以及心臟移植的抗排異反應，可與腎上腺皮質激素同用，也可用於一些免疫性疾病的治療。臨床上適用於預防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發生的排斥反應；預防及治療骨髓移植時發生的移植物抗宿主反應。且常與腎上腺皮質激素等免疫抑制劑聯合應用，以提高療效；近年來有報導試用於治療眼色素層炎、重型再生障礙性貧血及難治性自身免疫性血小板減少性紫癜、銀屑病、難治性狼瘡腎炎。但目前並沒有任何關於環孢黴素A針對代謝症候群的相關報導。
【發明內容】
[0008]本發明的目的在於提供一種環孢黴素A抗代謝症候群的應用及所製備的藥物。
[0009]本發明是通過以下技術方案來實現:
[0010]環抱黴素A在製備抗代謝症候群藥物和/或保健品中的應用。
[0011]所述的抗代謝症候群藥物和/或保健品為抗肥胖症、抗糖尿病及抗脂質代謝紊亂症中的一種或幾種的藥物和/或保健品。
[0012]所述的治療肥胖症的藥物和/或保健品為抑制脂肪細胞分化的藥物和/或保健品O
[0013]所述的抗糖尿病的藥物和/或保健品為改善胰島素抵抗的藥物和/或保健品。
[0014]所述的抗糖尿病的藥物和/或保健品為增強胰島素刺激蛋白激酶B的磷酸化的藥物和/或保健品。
[0015]所述的抗脂質代謝紊亂症的藥物和/或保健品為降血脂藥物和/或保健品。
[0016]所述的降血脂藥物和/或保健品為降甘油三酯的藥物和/或保健品。
[0017]一種抗代謝症候群的藥物，將環孢黴素A與藥用輔料製成片劑、膠囊劑或注射劑；其中，每片或粒或支製劑中含有0.25?Img的環孢黴素A。
[0018]所述的藥用輔料包括穩定劑、增溶劑、潤滑劑或崩解劑中的一種或幾種。
[0019]與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果:
[0020]本發明公開了環孢黴素A在抗代謝症候群中的應用，本發明經過對高脂飲食小鼠降低體重、脂肪、血清甘油三酯、脂肪細胞分化抑制、降糖及胰島素抵抗的一系列實驗證實環孢黴素A能夠應用於抗肥胖症、抗糖尿病及抗脂質代謝紊亂症中的一種或幾種，特別是，能夠同時起到減肥、降血脂、降糖、改善胰島素抵抗等作用。實驗結果顯示，環孢黴素A能夠顯著降低高脂飲食小鼠體重，顯著降低高脂飲食小鼠附睪脂肪重量，顯著降低高脂飲食小鼠甘油三酯含量，顯著改善高脂飲食誘導的胰島素抵抗，能夠抑制脂肪分化過程，顯著降低鏈脲佐菌素誘導糖尿病小鼠的血糖水平。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0021]圖1為環孢黴素A對高脂飲食小鼠的降低體重效果對比圖；
[0022]圖2是環孢黴素A對高脂飲食小鼠的降低脂肪重量效果對比圖；
[0023]圖3是環孢黴素A對高脂飲食小鼠血清甘油三酯的降低效果對比圖；
[0024]圖4是環孢黴素A對高脂飲食小鼠脂肪組織的胰島素刺激蛋白激酶B的磷酸化的改善效果對比圖；
[0025]圖5是環孢黴素A對3T3-L1脂肪細胞分化的抑制效果對比圖；
[0026]圖6是環孢黴素A對STZ誘導糖尿病小鼠的降糖效果對比圖。
【具體實施方式】
[0027]下面結合具體的實施例對本發明做進一步的詳細說明，所述是對本發明的解釋而不是限定。
[0028]1.實驗儀器
[0029]電子動物稱、血糖測定儀(美國強生公司)、精密電子天平、相機、Iml注射器等。
[0030]2.實驗動物與材料
[0031]2.1實驗動物
[0032]C57小鼠，清潔級，雄性，體重18±22g，由第四軍醫大學實驗動物中心提供。
[0033]2.2實驗材料
[0034]生理鹽水、苦味酸、血糖試紙、胰島素、3T3-L1前脂肪細胞、油紅O、蛋白激酶B抗體、鏈脲佐菌素等。
[0035]3.實驗方法
[0036]45隻C57小鼠隨機分為3組:對照組、高脂飲食組和高脂飲食+環孢黴素A處理組，每組15隻小鼠。高脂飲食組和高脂飲食+環孢黴素A處理組給予高脂飲食餵養4個月。對照組給予正常飲食。從第5個月開始高脂飲食+環孢黴素A處理組小鼠腹腔注射2mg/kg/day環孢黴素A，持續I個月。其餘兩組腹腔注射相同體積的生理鹽水。第6個月，小鼠稱重，分離附睪脂肪組織並稱重。取血清，測定甘油三酯含量。每組一部分小鼠處死前半小時腹腔注射10U/kg胰島素，取脂肪組織，提取蛋白，測定蛋白激酶B的磷酸化。
[0037]培養3T3-L1前脂肪細胞，在其分化過程中加入不同濃度的環孢黴素A，在分化的第8天，固定細胞，油紅O染色，觀察脂肪細胞分化情況。
[0038]20隻C57小隨機分成2組:鏈脲佐菌素組和鏈脲佐菌素+環孢黴素A組。20隻小鼠在一周內給予兩次腹腔注射鏈脲佐菌素50mg/kg。鏈脲佐菌素+環孢黴素A小鼠給予腹腔注射2mg/kg/day環孢黴素A，持續3周。小鼠尾尖取血，測定血糖水平。
[0039]4.實驗結果
[0040]4.1如圖1所示，正常對照組小鼠體重為28.7± 1.2g,高脂組小鼠體重為34.8± 1.7g，高脂飲食+環孢黴素A處理組小鼠體重為31.7 ± 1.0g。可以看出，環孢黴素A顯著降低高脂飲食小鼠體重。
[0041]4.2如圖2所示，正常對照組小鼠附睪脂肪重為0.8±0.1g,高脂組小鼠附睪脂肪重為0.15±0.015g,高脂飲食+環孢黴素A處理組小鼠附睪脂肪重為0.13±0.0lg0可以看出，環孢黴素A顯著降低高脂飲食小鼠附睪脂肪重量。
[0042]4.3如圖3所示，正常對照組小鼠血清甘油三酯含量為0.62±0.12nnol/L,高脂組小鼠血清甘油三酯含量為1.07 ±0.2nnol/L，高脂飲食+環孢黴素A處理組小鼠血清甘油三酯含量為0.85±0.12nnol/L。可以看出，環孢黴素A能夠顯著降低高脂飲食小鼠甘油三酯含量。
[0043]4.4如圖4所示，可以看出，環孢黴素A可以明顯改善高脂飲食小鼠的胰島素信號傳導，顯著增強胰島素刺激的蛋白激酶B磷酸化水平。因此，環孢黴素A能夠顯著改善高脂飲食誘導的胰島素抵抗。
[0044]4.5如圖5所示，環孢黴素A處理使3T3-L1脂肪細胞油紅O染色明顯降低，抑制脂肪分化過程。
[0045]4.6如圖6所示，鏈脲佐菌素組小鼠空腹血糖為19.8±2.7g，鏈脲佐菌素+環孢黴素A處理組小鼠空腹血糖為16.3±1.2g。可以看出，環孢黴素A能夠顯著降低鏈脲佐菌素誘導糖尿病小鼠的血糖水平。
[0046]綜上所述，環孢黴素A能夠同時起到減肥、降血脂、降糖、改善胰島素抵抗等作用。將環孢黴素A與藥用輔料製成片劑、膠囊劑或注射劑；其中，每片或粒或支製劑中含有2?20mg的環孢黴素A。所述的藥用輔料包括穩定劑、增溶劑、潤滑劑或崩解劑中的一種或幾種。
【權利要求】
1.環孢黴素A在製備抗代謝症候群藥物和/或保健品中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述的抗代謝症候群藥物和/或保健品為抗肥胖症、抗糖尿病及抗脂質代謝紊亂症中的一種或幾種的藥物和/或保健品。
3.如權利要求2所述的應用，其特徵在於，所述的治療肥胖症的藥物和/或保健品為抑制脂肪細胞分化的藥物和/或保健品。
4.如權利要求2所述的應用，其特徵在於，所述的抗糖尿病的藥物和/或保健品為改善胰島素抵抗的藥物和/或保健品。
5.如權利要求4所述的應用，其特徵在於，所述的抗糖尿病的藥物和/或保健品為增強胰島素刺激蛋白激酶B的磷酸化的藥物和/或保健品。
6.如權利要求2所述的應用，其特徵在於，所述的抗脂質代謝紊亂症的藥物和/或保健品為降血脂藥物和/或保健品。
7.如權利要求6所述的應用，其特徵在於，所述的降血脂藥物和/或保健品為降甘油三酯的藥物和/或保健品。
8.一種抗代謝症候群的藥物，其特徵在於，將環孢黴素A與藥用輔料製成片劑、膠囊劑或注射劑；其中，每片或粒或支製劑中含有2?20mg的環孢黴素A。
9.根據權利要求8所述的抗代謝症候群的藥物，其特徵在於，所述的藥用輔料包括穩定劑、增溶劑、潤滑劑或崩解劑中的一種或幾種。
【文檔編號】A61P5/50GK104306957SQ201410572072
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月23日 優先權日:2014年10月23日
【發明者】王欣, 海春旭 申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學