酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法
2023-05-30 00:21:11 1
專利名稱:酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法
技術領域:
本發明屬於精細化工合成技術領域,具體涉及一種酒石酸衍生物用作手性配體催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳基酮的不對稱加成方法,該方法尤其適用於環丙乙炔鋅對 4-氯-2-(三氟乙醯基)苯胺的不對稱加成,該加成產物為抗HIV藥依法韋侖(Efavirenz) 的關鍵中間體。
背景技術:
手性叔醇是許多天然活性物質的結構單元或合成中間體,在有機合成中,構建這樣一種手性中心是一個嚴峻挑戰,一直以來對有機合成化學家有著獨特的吸引力。在合成手性叔醇的眾多方法中,最直觀簡潔的方法就是有機金屬試劑對酮的1,2 -不對稱加成反應。相比有機鋰、有機鎂等試劑而言,有機鋅試劑反應活性溫和,且能與其他一些活潑的官能團共存,因而通過有機鋅試劑對酮的不對稱加成從而構建光活性叔醇的方法,一直是業界討論與關注的熱點。Kitamura 和 Noyori 1989 年發表於 J. Am. Chem. Soc, 111,40 4036 的文獻中詳細闡明了有機鋅試劑對醛的不對稱加成反應機理。與醛相比,酮的反應活性低,空間位阻大,反應的立體選擇性難於控制,因而使得開發酮的不對稱加成的研究進展緩慢。1998 年,Dosa和Fu首次於J. Am. Chem. Soc, 120, 445 446報導了氨基醇配體( + )_DAIB可以催化二苯基鋅與酮的不對稱加成反應,同時指出在反應體系中加入一定量的甲醇,可以很好地提高產率及立體選擇性。自此以後,越來越多的手性配體被設計出來並應用於有機鋅對酮的不對稱加成反應中。端炔化合物中,炔氫的酸性較強,端炔鋅試劑作為特殊的一類有機鋅試劑,其製備方法比較多樣而容易得到。在已經公開的文獻當中,常用方法有端炔與烷基鋅試劑、烷氧基鋅試劑於惰性溶劑中直接反應生成;也可以通過端炔的鋰鹽、鈉鹽等在極性非質子溶劑中與無水氯化鋅、溴化鋅等作用得到;還可以通過端炔的格氏試劑直接與無水氯化鋅製備。Pier Giorgio Cozzi 禾口 Robert Hilgraf 等人於 Eur. J. Org. Chem, 2004, 4095 4105文獻中總結了端炔鋅在各種手性配體的作用下對醛、酮化合物的不對稱加成反應。在已經公開的手性配體當中,主要集中於β-氨基醇類、磺醯胺類、噁唑啉類、 BINOL類、手性Salen類及脯氨酸系列。人體免疫系統缺陷病毒(HIV, Human immunodeficiency virus)易發生突變,這會導致耐藥性的產生。眾所周知,已經有一些轉移酶抑制劑藥物被發現且用於HIV及類似病的治療,比如azidothymidine or AZT0 Efavirenz是第二代非核苷類轉移酶抑制劑且已在多個國家上市銷售使用。(S)-l_(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環丙基-2-丙炔-1-醇為合成 Efavirenz關鍵中間體,從結構可以看出,它具有光活性叔醇手性中心(結構式如下所示)。
發明內容
權利要求
1.酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法,其特徵在於所述的方法包括如下步驟1)所述的酒石酸衍生物手性配體為(2S,3S)_ (-)"酒石酸衍生物或(2R,3R)_ ( + )-酒石酸衍生物,如式(I)、式(II)所示,端炔鋅試劑、含氟烷基芳酮如式(III)、式(IV)所示(I)(II)(III)(IV)式中=R1A2為C1-C30的烷基或取代烷基,R3^R4為H、C1-C30的烷基或取代烷基,R5為含氟烷基,R6-R10為芳環上的取代基,可以是氫、滷素、烷基或任意不含羥基或烷基酮類的取代基,R11為氫或者任意不含羥基或烷基酮類的取代基;2)將如式(I)和式(II)所示的酒石酸衍生物手性配體與如式(III)所述的端炔鋅試劑加入非質子溶劑中,在-40-80°C保溫反應0. 5-24小時,所述的酒石酸衍生物手性配體與端炔鋅試劑的投料摩爾比為0. 05-3 1 ;3)向步驟2)的反應液中加入如式(IV)所示的含氟烷基芳酮底物,繼續在-40-80°C保溫反應0. 5-48小時至反應結束,所述的底物與端炔鋅試劑的投料摩爾比為0. 5-1. 1:1;4)步驟3)反應結束後,向反應液中加入質子源淬滅反應,通過有機溶劑萃取或者直接抽濾的方法得到產品粗品,粗品通過精餾或者重結晶、柱層析等方法加以分離純化,所述的質子源為氯化銨水溶液、水、鹽酸水溶液或者檸檬酸水溶液中的任意一種,有機溶劑為與水分層且對產品溶解性好的單一溶劑或者兩種及其以上的混合溶劑;5)本發明的工藝合成路線如下
2.根據權利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法,其特徵在於步驟1)所述的當為烷基時,推薦碳原子數目,1^ 為C6-C18的烷基或取代烷基,民、R4為Cl-ClO的烷基或取代烷基。
3.根據權利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法,其特徵在於步驟1)所述的當為烷基時,推薦碳原子數目,I^j2為C6-C10的烷基或取代烷基,民、R4為C1-C5的烷基或取代烷基。
4.根據權利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法,其特徵在於步驟1)所述的隊、R2、R3和R4中的取代基為烷氧基、矽氧基或環狀烷基。
5.根據權利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法,其特徵在於步驟2)所述的非質子溶液推薦為THF、甲苯、正庚烷或者石油醚中的一種或一種以上混合溶劑。
6.根據權利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法,其特徵在於步驟2)所述的酒石酸衍生物手性配體與端炔鋅試劑的投料摩爾比為 0. 1-1. 2 :1。
7.根據權利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法,其特徵在於步驟2)所述的反應溫度為-10-60°C,反應時間為2-4小時。
8.根據權利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法,其特徵在於步驟2)所述的底物與端炔鋅試劑的投料摩爾比為0. 8-1 :1。
9.根據權利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法,其特徵在於步驟2)所述的反應溫度為-10-30°C,反應時間為4-15小時。
10.根據權利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法,其特徵在於步驟4)所述的質子源與端炔鋅試劑投料摩爾比為1 10 :1。
全文摘要
酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對含氟烷基芳酮的不對稱加成方法,屬於精細化工合成技術領域。它由酒石酸衍生物手性配體與端炔鋅試劑在非質子溶劑中,在-40-80℃保溫反應0.5-24小時,再加含氟烷基芳酮底物,繼續在-40-80oC保溫反應0.5-48小時,抽濾得到產品粗品。粗品通過精餾或者重結晶、柱層析等方法加以分離純化。本發明提供的方法採用酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對羰基的不對稱加成不需要在超低溫下反應,在零度左右就能很好地完成,反應條件溫和,產物光學純度高達99.9%;且手性配體的回收利用很方便,能大幅度降低其工藝成本,具有十分廣闊的工業應用前景。
文檔編號C07C33/50GK102372533SQ20111033881
公開日2012年3月14日 申請日期2011年11月1日 優先權日2011年11月1日
發明者孔劍波, 張芳, 徐遠, 李斌, 王世輝 申請人:浙江新華製藥有限公司