有機磷化合物及其用途的製作方法

2023-05-29 18:17:16

專利名稱：有機磷化合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及有機磷化合物及其鹽、酯和醯胺以及其製備用來治療和預防病毒、細菌、真菌和寄生蟲引起的人和動物感染的藥物組合物的用途，以及其作為植物的殺真菌劑、殺菌劑和除草劑的用途。根據本發明，有機磷化合物包括膦醯基衍生物、次膦酸衍生物和膦酸衍生物。
人們對提高人和動物的治療及植物的保護的製劑的提供，有著迫切的需要，該製劑不僅強效，而且與其它藥物組合物和植物保護劑不同，其副作用低且對環境的影響小，並因此對人類健康的危害更低。
因此，本發明的目的是提供一種可以普遍用於病毒、細菌、真菌和寄生蟲在人和動物中引起的感染並可以作為植物的殺真菌劑、殺菌劑和除草劑且滿足上述條件的物質。
通過權利要求1定義的組，以非常驚人的方式達到了該目的。該組物質對病毒、細菌、真菌、單細胞和多細胞寄生蟲顯示了抗感染作用以及在植物中的殺真菌、殺菌和除草作用。
根據本發明的有機磷化合物相應於通式(Ⅰ) 其中R1和R2相同或不同，選自由氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的醯基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、滷素、OX1和OX2組成的一組，其中X1和X2可以相同或不同，並選自由氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的醯基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基組成的一組，B選自，醚基團(Ⅱ) 其中A1和A2，其中A2也可以不存在，相同或不同，並選自由亞烷基、亞烯(alkenylene)基和羥基亞烷基組成的一組，酮基(Ⅲ) 其中A3和A4，其中一個或兩個可以存在，相同或不同，並選自由亞烷基、亞烯基和羥基亞烷基組成的一組，以及5和6元環，特別是雜環化合物，該雜環化合物除了碳原子外含有至少一個雜原子作為環的一員，其中該雜原子選自由氧原子和氮原子組成的一組，其中R3和R4相同或不同，並選自由氫原子、含多達26個碳原子的取代和未取代的烷基、含多達26個碳原子的取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的醯基、取代和未取代的芳烷基、含不超過26個碳原子的取代和未取代的鏈烯基、含多達26個碳原子的鏈炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、滷素、OX3或OX4組成的一組，其中X3和X4可以相同或不同，並選自由氫原子、含多達26個碳原子的取代和未取代的烷基、含多達26個碳原子的取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的醯基、取代和未取代的芳烷基、含多達26個碳原子的取代和未取代的鏈烯基、含多達26個碳原子的取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、甲矽烷基、有機或無機鹼的陽離子，特別是周期系的第1、第2或第3主族的金屬、銨離子、取代的銨和衍生自乙二胺或胺基酸的銨化合物組成的組。及它們的藥學可接受的鹽、酯和醯胺以及酯的鹽。
相應於式(Ⅳ)的化合物是特別優選的 其中R2選自由乙醯基和甲醯基組成的一組。A1選自由亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、羥基亞乙基、2-羥基亞丙基組成的一組，以及R3選自由氫原子、甲基、乙基、十六烷基、十八烷基和OX3組成的一組，且X3和X4選自由氫原子、鈉、鉀、甲基、乙基、十六烷基和十八烷基，且如果兩個都存在，可以相同或不同。
優選鏈-A1-O-C(ZY)-由一個氧原子和兩個或三個碳原子(不包括取代基)組成，特別優選兩個碳原子。
在醚化合物中，選自由((N-甲醯基-N-羥基氨基)-甲氧基)-甲基膦酸二鈉鹽、((N-乙醯基-N-羥基氨基)-甲氧基)-甲基膦酸二鈉鹽、(2-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-亞乙基氧基)-甲基膦酸二鈉鹽、(2-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-亞乙氧基)-甲基膦酸二鈉鹽、(3-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-2-羥基丙氧基)-甲基膦酸二鈉鹽、(3-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-2-羥基丙氧基)-甲基膦酸二鈉鹽組成的一組化合物是特別優選的。
另外，相應於式(Ⅴ)的化合物是優選的 其中R2選自由乙醯基和甲醯基組成的一組，A1選自由亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、羥基亞甲基、羥基亞乙基和2-羥基亞丙基組成的一組，A2不存在或者是亞甲基，R3選自由氫原子、甲基、乙基、十六烷基、十八烷基和OX3組成的一組，且X3和X4選自由氫原子、鈉、鉀、甲基、乙基、十六烷基和十八烷基組成的一組，如果兩個都存在，可以相同或不同。
優選鏈-A1-CO-A2-由2至4個碳原子(不包括取代基)組成，特別優選由3個碳原子組成。
在這些化合物中2-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-1-氧代乙基膦酸二鈉鹽、2-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-1-氧代乙基膦酸二鈉鹽、3-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-1-氧代丙基膦酸二鈉鹽、3-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-1-氧代丙基膦酸二鈉鹽、3-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-1-氧代-2-丙烯基膦酸二鈉鹽、3-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-1-氧代-2-丙烯基膦酸二鈉鹽、4-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-1-氧代-3-羥基丁基膦酸二鈉鹽、4-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-1-氧代-3-羥基丁基膦酸二鈉鹽、3-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-2-氧代丙基膦酸二鈉鹽、3-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-2-氧代丙基膦酸二鈉鹽、4-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-3-氧代-2-羥基-2-甲基丁基膦酸二鈉鹽、4-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-3-氧代-2-羥基甲基丁基膦酸二鈉鹽、4-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-3-氧代-2-羥基-2-(羥基甲基)丁基膦酸二鈉鹽、4-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-3-氧代-2-羥基-2-(羥基甲基)丁基膦酸二鈉鹽證實是特別優選的。
在環狀化合物中，氨基基團和亞磷原子可以與環上任選的碳原子結合。但是，它們結合於僅被一個另一原子分開的兩個碳原子的化合物是優選的。在雜環化合物中，兩個碳原子優選被一個雜原子分開。
下列化合物是特別優選的 上述定義的特定特徵和其適當的實施例在下面給出。
「醯基」是源於酸的取代基如有機羧酸、碳酸、氨基甲酸或相應於單個存在的酸的硫羰酸或亞氨酸，或有機磺酸，其中在各情況中這些酸在分子中包括脂族、芳族和/或雜環基團以及氨基甲醯基或carbamimidoyl。
這些醯基的適當例子如下源於脂肪酸的醯基定義為脂族醯基並包括烷醯基(如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基等)；烯醯基(如丙烯醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基等)；烷基硫代烷醯基(如甲基硫代乙醯基、乙基硫代乙醯基等)；烷磺醯基(如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基等)；烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基等)；烷基氨基甲醯基(如甲基氨基甲醯基等)；(N-烷基)-硫代氨基甲醯基(如(N-甲基)-硫代氨基甲醯基等)；烷基carbamimidoyl(如甲基carbamimidoyl等)；乙二酸一醯基；烷草醯基(如甲草醯基、乙草醯基、丙草醯基等)。
在脂族醯基基團的上述例子中，脂族烴部分，特別是烷基基團和烷基可以任選地含有一個或多個適當的取代基，如氨基、滷素(如氟、氯、溴等)、羥基、羥基亞氨基、羧基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、烷氧羰基、醯氨基(如苄氧羰基氨基等)、醯氧基(如乙醯氧基、苯甲醯氧基等)等。優選的帶有這些取代基的脂族醯基是，例如，被氨基、羧基、氨基以及羧基、滷素、醯氨基等取代的烷醯基。
源於帶有取代的或未取代的芳基基團的酸的醯基，其中芳基可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等，定義為芳族醯基。適當的例子如下芳醯基(如苯甲醯基、甲苯甲醯基、二甲苯醯基、萘醯基、鄰苯二甲醯等)；芳烷醯基(例如苯乙醯基等)；芳烯醯基(例如肉桂醯基等)；芳氧烷醯基(例如苯氧基乙醯基等)；芳基硫代烷醯基(例如苯基硫代乙醯基等)；芳基氨基烷醯基(例如N-苯基甘氨醯基等)；芳烴磺醯基(例如苯磺醯基、甲苯磺醯基bzm、甲苯磺醯、萘磺醯基等)；芳氧羰基(例如苯氧羰基、萘氧羰基等)；芳烷氧羰基(如苄氧羰基等)；芳基氨基甲醯基(如苯基氨基甲醯基、萘基氨基甲醯基等)；芳基乙醛醯基(如苯基乙醛醯基等)。
在芳族醯基的現有例子中，芳烴部分(特別是芳基)和/或脂族烴部分(特別是烷基)可以任選地含有一個或多個適當的取代基，如已提及的作為烷基基團和烷基的適當的取代基。具體地講並作為優選的帶有特定取代基的芳族醯基的例子，被滷素和羥基或者被滷素和醯氧基和醯氧基取代的芳醯基，以及被羥基、羥基亞氨基、二滷代烷醯氧基亞氨基取代的芳烷醯基，以及芳基硫代氨基甲醯基(例如苯基硫代氨基甲醯基等)，芳基carbamimidoyl(例如苯基carbamimidoyl等)被提及。
雜環醯基被理解為源自帶有雜環基團的酸的醯基。這包括雜環羰基，其中雜環基是芳族或脂族的5至6元雜環，且有至少一個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的一組的雜原子(例如硫代苯基、呋喃甲醯基、吡咯羰基、煙醯基等)；雜環烷醯基，其中雜環基團為5至6元，且有至少一個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的一組的雜原子(如硫代苯基-乙醯基、呋喃基乙醯基、咪唑基丙醯基、四唑基乙醯基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙醯基等)，等等。
在雜環醯基的上述例子中，雜環和/或脂族烴部分可以任選地含有一個或多個適當的取代基，如提及的與適合於烷基和烷基基團的那些相同的。
除非有其它定義，「烷基」為含多達9個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
除非有其他定義，「羥基烷基」為至少含一個羥基，優選1或2個羥基的、含多達9個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
除非有其它定義，「鏈烯基」包括含多達9個碳原子的直鏈或支鏈烯基，如乙烯基、丙烯基(例如1-丙烯基、2-丙烯基)、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、2-乙基丙烯基、戊烯基、己烯基。
除非有其它定義，「鏈炔基」包括含多達9個碳原子的直鏈或支鏈炔基。
環烷基優選表示被任選地取代的C3-C7環烷基；可能的取代基為，例如，烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、滷素(如氟、氯、溴等)、硝基等。
芳基是芳族烴基，如苯基、萘基等，其可以任選地含一個或多個適當的取代基如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、滷素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
「芳烷基」包括單、二、三苯基烷基如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等，其中芳族部分可以任選地含有一個或多個適當的取代基如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、滷素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
「亞烷基」包括含多達9個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，可以用式-(CnH2n)-表示，其中n是1至9的整數，如亞甲基、亞乙基、1,3-亞甲基、甲基亞乙基、1,4-亞丁基、1-甲基-1,3-亞丙基、2-乙基亞乙基、1,5-亞戊基、2-甲基-1,4-亞丁基、異丙基亞乙基、1,6-亞己基等。優選的亞甲基含多達4個碳原子，特別優選含3個碳原子，如1,3-亞丙基。
「亞烯基」包括含多達9個碳原子的直鏈或支鏈亞烯基團，可以用式-(CnH2n-2)-表示，其中n是2至9的整數，例如亞乙烯基、亞丙烯基(如1-亞丙烯基、2-亞丙烯基)、1-甲基亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、2-乙基亞丙烯基、亞戊烯基、亞己烯基等。亞烯基可以特別優選含多達5個碳原子，特別是3個碳原子，如1-亞丙烯基。氫原子也可以被取代基代替，如滷素基。
「羥基亞烷基」可以包括含多達9個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個或多個選定的碳原子被羥基基團取代。這些基團可以用式-(CnH2n-z)(OH)z-表示，其中n是1至9的整數而z是小於等於n的整數。這些羥基亞烷基基團的適當的例子包括羥基亞甲基、羥基亞乙基(例如1-羥基亞乙基和2-羥基亞乙基)、羥基1,3-亞丙基(例如1-羥基1,3-亞丙基、2-羥基1,3-亞丙基和3-羥基1,3-亞丙基)、羥基1,4-亞丁基(例如2-羥基1,4-亞丁基)、2-羥基-2-甲基1,3-亞丙基、羥基1,5-亞戊基(如2-羥基1,5-亞戊基)、羥基1,6-亞己基(如2-羥基1,6-亞己基)等。含多達4個碳原子的低級羥基亞烷基是特別優選的，特別是含3個碳原子的，例如2-羥基1,3-亞丙基。氫原子也可以被取代基代替如滷素基。
可以用B表示的5和6元環化合物，可以是芳族或脂族的，並可以被例如含多達7個碳原子的烷基基團和羥基取代。
可以用B表示並除碳原子外含至少一個雜原子作為環原子的5和6元雜環化合物可以是飽和或不飽和的。例子為azixane,diazixane,azixine,diazixine,azolane,diazolane,azol,diazol,oxolane,dioxolene,oxol,dioxol,oxixane,dioxixane,oxixine及dioxixine。它們可以是脂族或芳族的，並可以被例如含多達7個碳原子的烷基基團和羥基取代。
優選，基團X3和X4可以選擇為在膦醯基和膦基上形成酯的。相應於式(Ⅰ)、(Ⅳ)至(Ⅸ)的化合物的酯的適當的例子為適當的單和二酯，且這樣的酯的優選的例子包括烷基酯(例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、己基酯等)；芳烷基酯(例如苄基酯、苯乙基酯、二苯甲基酯、三苯甲基酯等)；芳基酯(如苄基酯、甲苯甲醯基酯、萘基酯等)；芳醯基烷基酯(如苯乙酮酯等)；及甲矽烷基酯(如三烷基滷代甲矽烷基、二烷基二滷代甲矽烷基、烷基三滷代甲矽烷基、二烷基芳基滷代甲矽烷基、三烷氧基滷代甲矽烷基、二烷基芳烷基滷代甲矽烷基、二烷氧基滷代甲矽烷基、三烷氧基滷代甲矽烷基等)等。
對於以上酯，烷和/或芳烴部分可以任選地含有至少一個適當的取代基如滷素、烷氧基、羥基、硝基等。
X3和X4優選為周期系的第1、第2或第3主族的金屬、銨、取代的銨或得自亞乙基二胺或胺基酸的銨化合物。換言之，有機磷化合物與有機或無機鹼形成了鹽化合物(例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、銨鹽、鎂鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、乙二胺鹽、N,N′-二苄基乙二胺鹽等)以及與胺基酸形成了鹽(如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽)等。
如式(Ⅰ)至(Ⅸ)的根據本發明的化合物可以以有機或無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等的銨鹽的質子化的形式存在。
如式(Ⅰ)、(Ⅳ)至(Ⅸ)的根據本發明的化合物允許例如含雙鍵或手性基團R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、A1、A2、A3、A4和雜環的基團的立體異構體的出現。根據本發明的化合物的用途包括所有的立體異構體，不論是純物質還是其混合物。
有機磷化合物特別適於治療和預防性治療由病毒、細菌、單細胞和多細胞寄生蟲以及真菌引起的人和動物的感染。
這些化合物對單細胞寄生蟲(原生動物)，特別是對瘧疾和昏睡病，以及恰加斯氏病、弓形體病、變形蟲痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、納歸蟲病、球蟲病、賈第鞭毛蟲病和lambliosis的病原體有效。
因此，它們特別適於瘧疾預防並作為昏睡病以及恰加斯氏病、弓形體病、變形蟲痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、肺囊蟲病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、納歸蟲病、球蟲病、賈第鞭毛蟲病和lambliosis的預防劑。
根據本發明的活性試劑可以特別用於抗下列細菌丙酸菌科細菌，特別是丙酸菌屬，特別是瘡皰丙酸桿菌；放線菌科細菌，特別是放線菌屬；棒狀桿菌屬細菌，特別是白喉棒狀桿菌和假結核棒狀桿菌；分枝桿菌科的細菌，特別是分枝桿菌屬，特別是麻風分枝桿菌、結核分枝桿菌、牛分枝桿菌和鳥分枝桿菌；噬幾丁質菌科的細菌，特別是砂眼衣原體和鸚鵡熱衣原體；利斯特氏菌屬，特別是單核細胞增生利斯特氏菌；豬紅斑丹毒絲菌的細菌；梭菌屬的細菌；耶爾森氏菌屬的細菌，特別是鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌；枝原體科的細菌，枝原體屬和尿枝原體屬，特別是肺炎枝原體；布魯氏菌屬；博代氏桿菌屬的細菌；奈瑟氏球菌科的細菌，特別是奈瑟氏球菌屬和莫拉氏菌屬，特別是腦膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌和牛莫拉氏菌；弧菌科的細菌，特別是弧菌屬，氣單胞菌屬，鄰單胞菌屬和發光桿菌屬特別是霍亂弧菌、鰻利斯頓氏菌和殺鮭氣單胞菌；彎曲桿菌屬的細菌，特別是空腸彎曲桿菌、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌；螺桿菌屬的細菌，特別是幽門螺桿菌；螺旋體科和鉤端螺旋體科的細菌，特別是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和細螺旋體屬，特別是布氏疏螺旋體；放線桿菌屬的細菌；軍團菌科、軍團菌屬的細菌；立克次氏體科和巴爾通氏體科的細菌；諾卡氏菌屬和紅球菌屬的細菌；嗜皮菌屬的細菌；假單胞菌科的細菌，特別是假單胞菌屬和黃單胞桿菌屬；腸桿菌科的細菌，特別是埃希氏桿菌屬、克雷白氏桿菌屬、變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬和志賀氏菌屬；巴斯德氏菌科，特別是嗜血桿菌屬；細球菌科的細菌，特別是細球菌屬和葡萄球菌屬；鏈球菌科的細菌，特別是鏈球菌屬和腸球菌屬以及芽孢桿菌科的細菌，特別是芽孢桿菌屬和梭菌屬。
因此，有機磷化合物適於治療動物的白喉、尋常痤瘡、李司忒氏菌病、丹毒，治療人和動物的產氣性壞疽，治療在人和動物中由敗毒梭菌引起的疾病，治療人和動物的肺結核，人和動物的麻風病以及分直桿菌病，動物的類結核，人和動物的鼠疫、腸繫膜淋巴腺炎和假結核病，人和動物的霍亂、軍團菌病、疏螺旋體病，人和動物的鉤端螺旋體病，人和動物的梅毒、腸彎曲桿菌病，動物的摩拉克氏菌屬角膜結膜炎和漿膜炎，動物和人的布魯氏菌病，人和動物的炭疽，人和動物的放線菌病，動物的鏈絲菌病、鸚鵡熱/鳥疫，Q-發熱，艾希氏體病(ehrlichiosis)。
此外，該用途在胃腸道潰瘍的消滅螺桿菌治療中是有優勢的。
此外，與其它抗生素結合也可以用於治療上述疾病。作為與其它抗感染劑特別是異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪醯胺、鏈黴素、丙硫異煙胺和氨苯碸的聯合製劑，適用於治療肺結核。
根據本發明的活性試劑還可以另外用於特別是下列病毒的感染細小病毒細小病毒、依賴病毒、濃核病毒；腺病毒科腺病毒、mastadeno病毒、禽腺病毒；乳多空病毒乳多空病毒病毒，特別是乳頭瘤病毒(所謂的瘤病毒)、多瘤病毒，特別是JC病毒、BK病毒，以及miopapova病毒；皰疹病毒所有皰疹病毒，特別是單純皰疹病毒、varizella-zoster病毒、人巨細胞病毒、Epstein-Barr病毒、所有人皰疹病毒病毒、人皰疹病毒6、人皰疹病毒7、人皰疹病毒8；痘病毒痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、軟疣觸染性病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒；所有主要嗜肝病毒、肝炎病毒A型肝炎病毒、B型肝炎B病毒、C型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒；嗜肝DNA病毒所有肝炎病毒、B型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；小RNA病毒微小RNA病毒、所有腸道病毒、所有脊髓灰質炎病毒、所有柯薩奇病毒、所有艾可病毒、所有鼻病毒、A型肝炎病毒、口瘡病毒；嗜鈣病毒戊型肝炎病毒；呼腸病毒呼腸病毒、環狀病毒、輪狀病毒；披膜病毒科披膜病毒、甲病毒、鏽紅病毒、鼠疫病毒、風疹病毒；黃病毒科黃病毒、ESME病毒、C型肝炎病毒；正粘病毒科所有流感病毒；副粘病毒科副粘病毒、麻疹病毒、肺病毒、風疹病毒、流行性腮腺炎病毒；棒狀病毒科棒狀病毒、狂犬病病毒、狂犬病病毒、粘(viscula)口腔炎病毒；冠形病毒科冠形病毒；布尼奧羅病毒科布尼奧羅病毒、納伊羅病毒、白蛉病毒、烏庫病毒、漢坦病毒；沙粒病毒沙粒病毒，淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒；逆轉錄病毒逆轉錄病毒、所有HTL病毒、人T細胞白血病病毒、致癌RNA病毒、spuma病毒、慢病毒、所有HI病毒；絲狀嗜菌體Marburg和Ebola病毒；慢病毒感染，朊病毒；腫瘤病毒，白血病病毒。
因此，根據本發明的有機磷化合物適於抗下列病毒感染消除乳頭瘤病毒以防止腫瘤，特別是在人的由乳頭瘤病毒引起的生殖器官腫瘤，消除JC病毒和BK病毒，消除皰疹病毒，消除人皰疹病毒8以治療卡波濟氏肉瘤，在移植前消除巨細胞病毒，在移植前消除Eppstein-Barr病毒並預防與Eppstein-Barr病毒有關的腫瘤，消除肝炎病毒以治療慢性肝疾病並預防肝臟的腫瘤和肝硬化，消除心肌病患者的柯薩奇病毒，消除糖尿病患者的柯薩奇病毒，消除人和動物免疫系統debilitating病毒，治療AIDS患者的二次感染，治療呼吸道病毒性感染(喉炎，hyberplasias，鼻炎，咽炎，支氣管炎，肺炎)、感覺器官病毒性感染(角膜結膜炎)、神經系統的病毒性感染(脊髓炎，腦膜炎，腦炎，亞急性硬化性全腦炎SSPE，進行性多病灶腦白質病，淋巴細胞脈絡叢腦膜炎)、胃腸道(口腔炎，齦口炎，食管炎，胃炎，腸胃炎，腹瀉引起的疾病)、肝膽膀胱系統病毒性感染(肝炎，膽管炎，肝細胞癌)、淋巴組織病毒性感染(單核細胞病，淋巴腺炎)，造血系統病毒性感染、性器官病毒性感染(流行性腮腺炎睪丸炎)、皮膚病毒性感染(疣，皮炎，唇皰疹，熱蠕動波，帶狀皰疹，帶狀皰疹(shingles))、黏膜病毒性感染(乳頭瘤，結膜乳頭瘤，增生，發育不良)、治療心臟/血管系統病毒性感染(動脈炎，心肌炎，心內膜炎，心包炎)、腎/尿道系統病毒性感染，性器官病毒性感染(肛生殖索損傷，疣，生殖器疣，急性溼疣，發育不良，乳頭瘤，子宮頸發育異常，溼疣，疣狀表皮發育不良)、運動器官病毒性感染(肌炎，肌痛)，治療裂蹄動物的足和口腔疾病、科羅拉多蜱熱、登革熱、出血熱、治療夏初腦膜腦炎(FSME)及黃熱病。
所述化合物，根據式(Ⅰ)、(Ⅳ)至(Ⅸ)的有機磷化合物及在膦醯基或膦基上形成的其酯和醯胺以及其鹽表現出對細菌、真菌、病毒、單細胞和單細胞寄生蟲的強的細胞毒作用。因此，根據本發明的化合物有助於治療人和動物的由病毒、細菌、寄生蟲和真菌引起的感染性疾病。這些化合物也適用於預防因病毒、細菌、寄生蟲和真菌引起的疾病，特別是用於預防瘧疾和昏睡病。
根據本發明的有機磷化合物，其一般包括其藥學可接受的鹽、醯胺、酯、這些酯的鹽或在應用時以代謝或分解產物形式提供本發明的化合物，也稱為「前藥」，都可以如已知的抗感染劑那樣以任何適當的方式(與無毒藥學可接受的載體混合)製備以給藥。
氨基氫膦酸衍生物的藥學可接受的鹽包括以其無機或有機酸，如鹽酸、硫酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、對甲苯磺酸的銨鹽的質子化形式形成式(Ⅰ)、(Ⅳ)至(Ⅸ)的化合物的鹽。
通過適當地選擇X3和X4形成的鹽是特別適用的，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、乙醇胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽以及胺基酸鹽如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽。
物質的活性在實驗系統中測定。該系統是基於測定對細菌、寄生蟲、病毒、真菌或植物在體外生長的抑制。最後，使用一些本領域技術人員已知的檢測過程。
為了測定抗瘧疾活性，例如，測定對瘧疾寄生蟲在血液培養物中生長的抑制。
抗菌活性的測定，例如，是基於測定對在培養基和液體培養基中細菌生長的抑制。
抗病毒活性的測定是基於對細胞培養物中病毒元素形成的抑制。
對殺真菌活性的測定是基於對細胞培養基和液體培養基中真菌生長的抑制。
一些應研究的微生物只能在動物模型中研究。在此情況下，我們將採用相應的模型。
在體外系統中顯效的物質將在體內模型中進一步研究。
抗寄生蟲、抗病毒或殺真菌活性將在適當的動物模型中進一步評價。
除草活性的篩選通過藻類系統測定，和在標準狀態下測定植物的異戊二烯散發來測定。
藥學有效製劑可以配製單位的藥物製劑的形式製備。就是說藥物製劑可以以獨立部分的形式存在，例如片劑、dragee、膠囊劑、丸劑、栓劑和安瓿，其活性組份的含量相當於單劑量的一部分或幾倍。例如，配製單位可以例如含1、2或4個單劑量或1/2、1/3或1/4個單劑量。單劑量優選含在一次應用期間給予的活性組分的量，且其通常相應於日劑量的全部、一半或3/4。
無毒的、惰性藥學適用的載體被理解為表示固體、半固體或液體稀釋劑、填充劑以及所有類型的製劑輔劑。
片劑、dragee、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、栓劑、溶液劑、混懸劑和乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠、霜劑、洗劑、粉劑和噴霧劑是優選的藥物製劑。除活性組份外，片劑、dragee、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可以含有常規的賦形劑，如(a)填充劑和稀釋劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和矽酸，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮，(c)保溼劑，例如甘油，(d)分粉劑，例如瓊脂，碳酸鈣和碳酸鈉，(e)溶液緩凝劑，例如石蠟和(f)吸收促進劑，例如季銨化合物，(g)溼潤劑，例如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯，(h)吸附劑，如高嶺土和皂土以及(i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂及固體聚乙二醇或(a)至(i)所列物質的混合物。
片劑、dragee、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可以含有常規的包衣及套，它們任選地包括不透明劑，也可以放在一起以使它們只在或優先在腸道的特定部分任選地以緩釋方式釋放一種或多種活性組份，例如，其中聚合物物質和蠟可以用作包埋化合物。
一種或多種活性組份還可以任選地和一種或多種上述賦形劑以微囊化的形式出現。
除了一種或多種活性組份外，栓劑還可以含有常規水溶性或水不溶性賦形劑，例如聚乙二醇、脂肪如可可脂和高級酯(如C14醇與C16脂肪酸形成的酯)或這些物質的混合物。
除了活性組份外，軟膏劑、糊劑、霜劑或凝膠中可以含有常規的賦形劑，例如動物和植物脂肪、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽氧烷、皂土、矽酸、滑石粉和氧化鋅或這些物質的混合物。
除了活性物質外，粉劑和噴霧劑可以含有常規的賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末或這些物質的混合物。噴霧劑可以另外含有常規噴射劑，例如氯氟烴。
除了活性組份外，溶液劑和乳劑可以含有常規賦形劑如溶劑、增溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油，特別是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯或這些物質的混合物。
溶液劑和乳劑還可以以滅菌和與血液等滲的形式存在以備非腸道使用。
除了活性組份外，混懸劑可以含有常規賦形劑如液體稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇，助懸劑例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯，微晶纖維素，aluminium metahydroxide，皂土，瓊脂和黃蓍或這些物質的混合物。
上述配方還可以含染料、防腐劑和芳香矯味劑，例如薄荷油和桉樹油以及甜味劑如糖精。
在以上列出的藥物製劑中式(Ⅰ)、(Ⅳ)至(Ⅸ)的活性劑優選應以佔總混合物重量的約0.1至99.5％，優選約0.5至95％的濃度存在。
除了式(Ⅰ)、(Ⅳ)至(Ⅸ)的化合物外，藥物製劑也可以含其它藥學試劑。
這些化合物可以與此前已描述的具有抗菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生蟲性質的物質一起使用。在治療中已經有所應用或者仍在被使用的化合物特別屬於這一組。列於Red List或Simon/Stille,Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis,9.Uaflage 1998 SchattauerVerlag，或者在英特網上http:/www.customs.treas.gov/imp-exp/rulings/harmoniz/hrm129.html的物質是特別適於此目的的。具體地說，可以使用青黴素的衍生物、苄基青黴素(青黴素G)、苯氧基青黴素、異惡唑基青黴素、氨基青黴素、氨苄青黴素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青黴素、替卡西林、它莫西林、醯氨基青黴素、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、美西林，頭孢菌素類，頭孢唑啉類，頭孢呋辛類，頭孢西丁類，頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢噻肟類、cefazidime，頭孢他啶類，頭孢他啶、頭孢比隆、cefepim，其餘的頭孢菌素類，頭孢黃啶、頭孢哌酮、頭孢氨苄類的口服頭孢菌素類，氯拉卡比、頭孢羅齊，新的廣譜口服頭孢菌素類，頭孢克肟、頭孢泊肟丙酯、頭孢呋肟酯、頭孢他美、頭孢替安己酯、頭孢地平、頭孢布坦，其它β-內醯胺抗生素類，carbapenem、亞胺培南/西司他丁、美羅倍南、比阿培南、氨曲南，β-內醯胺酶抑制劑，棒酸/阿可莫西林、棒酸/替卡西林、舒巴坦/氨苄青黴素、唑巴坦/哌拉西林，四環素類，四環素、硝酸吡甲四環素、多西環素、米諾環素、氯黴素、氨基苷類，慶大黴素、妥布黴素、奈替米星、丁胺卡那黴素、壯觀黴素，大環內酯類，紅黴素、克拉黴素、羅紅黴素、阿齊諾黴素、地紅黴素、螺旋黴素、交沙黴素，林可醯胺類，克林黴素、夫西地酸，糖肽抗生素類，萬古黴素、太可菌素，原始黴素衍生物類，磷黴素，抗菌葉酸拮抗劑，磺胺類，co-trimoxazole、甲氧苄啶，其它二氨基嘧啶磺胺聯合，硝基呋喃、硝基呋喃妥英、硝呋醛，迴旋酶抑制劑(喹諾酮類)，諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、西洛沙星、依諾沙星、氟羅沙星、培氟沙星、洛美沙星，Bay Y3118，硝基咪唑類，抗分支桿菌試劑，異煙肼、利福平、利福布丁、吡嗪醯胺、鏈黴素、纏黴素、丙硫異煙胺、苯環絲氨酸、達普宋、氯法齊明，局部用抗生素，桿菌肽、短桿菌素、多粘菌素、新黴素、卡那黴素、巴龍黴素、百多邦，抗病毒試劑，阿昔洛韋、更昔洛韋、疊氮胸苷、地達諾新、扎西他賓、噻胞苷、stavudin、利巴韋林、碘苷、曲氟尿苷、膦卡萘替、金剛烷胺、幹擾素類，tibol衍生物，蛋白酶抑制劑，抗真菌劑，聚烯類，兩性黴素B、制黴素、那他黴素，唑系，膿毒病治療的唑系，咪康唑、酮康唑、依他康唑、氟康唑、UK-109496，局部應用的唑系，克黴唑、益康唑、異康唑、奧昔康唑、聯苯苄唑、氟胞嘧啶、灰黃黴素、環吡酮胺、託萘酯、納夫替芬、特比萘芬、阿莫羅芬，蒽醌類，樺木酸、半蒽醌類，氧雜蒽酮類，萘醌類，芳氨基醇類，奎寧，喹寧丁類，甲氟喹、氯氟菲醇、氯奎、阿莫地喹、吖啶、苯並萘啶、麥帕克林、萘洛啶、胺苯碸，磺胺類，磺胺多辛、磺胺林、甲氧苄啶、氯胍、氯丙胍，二氨基嘧啶類，乙胺嘧啶、伯氨喹，氨基喹啉類，WR 238,605、四環素、多西環素、克林黴素、諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、青蒿素、二氫青蒿素、10b蒿甲醚、蒿甲醚、青蒿酯、阿託誇酮、蘇拉明、美拉胂醇、硝呋莫司、葡萄糖酸銻鈉、戊雙脒、兩性黴素B、甲硝唑、氯碘喹啉、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶、噻唑咪唑、二乙碳醯嗪、伊維菌素、硫二氯酚、羥氨喹、敵百蟲、驅蛔靈、雙羥萘酸鹽。
此外，有機磷化合物可以與以下磺胺、磺胺多辛、青蒿素、阿託誇酮、奎寧、氯奎、羥氯奎、甲氟喹、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、armesin、四環素、多西環素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯咪唑、噻嘧啶、噻唑咪唑、乙胺嗪、哌嗪、撲蟯靈、敵百蟲、羥氨喹、硫氯酚或蘇拉明或若干種這些物質結合存在於藥物製劑中。
以上列出的物製劑通過已知方法用常規方式製備，例如，通過將一種或多種活性組份與一種或多種賦形劑混合。
上述製劑可以通過口服、直腸、非腸道(靜脈內、肌肉內、皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(粉劑、軟膏劑、滴劑)用於人和動物，並用於治療腔、管口感染。適當的製劑為注射溶液劑、口服溶液劑和混懸劑、凝膠、輸液劑、乳劑、軟膏或滴劑。眼科和皮膚科製劑，銀及其它鹽，滴耳劑、眼用軟膏劑、粉劑或溶液劑可以用於局部治療。對於動物，吸收可以通過適當配方的食物或飲用水進行。另外，凝膠、粉劑、片劑、緩釋片劑、預混合物、濃縮物、顆粒劑、丸劑、片劑、boli、膠囊劑、氣霧劑、噴劑、吸入劑也可以用於人和動物。根據本發明的化合物還可以被摻入到其它載體中如整形材料(局部治療用整形鏈)、膠原或骨膠質。
總之，已證實在人和獸醫中給予總量約每24小時0.05至約600，優選0.5至200mg/kg體重的式(Ⅰ)、(Ⅳ)至(Ⅸ)的一種或多種活性組份是有利的，任選地可以若干個獨立的劑量的形式以便得到需要的結果。獨立的劑量優選含約1至約200，特別是1至60mg/kg體重的一種或多種活性組份。但是，可能需要偏離上述劑量，這依賴於所治療的患者的特徵和體重、疾病的本質和嚴重性、藥物組合物的本質和方法和應用以及給藥的時間或間隔。
因此，在一些情況下，可能使用小於上述量的活性組份就足夠了，而在另外一些情況下，必須超出上述活性組份的量。本領域技術人員根據其實踐經驗，可以確定各種情況下活性組份的最佳劑量和使用方法。
對於動物，根據本發明的化合物可以以常規的濃度和製劑形式與飼料或配方飼料或飲用水一起給予。
此外，對於植物，根據本發明的化合物可以用作極好的殺菌劑、殺真菌劑和除草劑。
大體上，本領域技術人員知道其必須選擇的、用於製備根據本發明的物質的合成路線。以下通過實施例給出了本發明化合物的一些合成路線。分子式如下的化合物的可能合成途徑 其中R= H或Na+X=-CH2- Y=無Y(5元環)實施例1=-CH2-(6元環) 實施例2-O-=無Y(5元環) 實施例3=-CH2-(6元環) 實施例4-NH- =無Y(5元環) 實施例5=-CH2-(6元環) 實施例6
(對比I.Mori,Y.Kimura,T.Nakano,S.Matsunaga,G.Iwasaki,A.Ogawa,K.Hayakawa,Tetrahedron Letters 1997,38,3543-46,R.G.Harvey,Tetrahedron 1996,22,2561-73和E-Ohler,E.Zbiral,Liebigs Ann.Chem.1991,229-36)3-(膦酸二乙基酯)-環戊酮肟1(b)將溶解於THF中的1.41mmol N,O-雙-(三甲基甲矽烷基)-羥胺加入到150mg 35％的氫化鉀的礦物油懸浮液中，也溶解於THF，並冷卻至-78℃。將此懸浮液在0℃下攪拌30分鐘。在-78℃下，向其中逐滴加入存在於THF中的1.34mmol 3-氧代戊基膦酸二乙基酯(a)。將反應混和物室溫下攪拌90分鐘，然後加入到40ml冰冷的10％氯化銨溶液中並分別用30ml二氯甲烷萃取3次。將合併的有機相用硫酸鎂乾燥並減壓下除去溶劑。肟1可以不經另外的純化進一步轉化。
(對比R.V.Hoffman,G.A.Buntain,Synthesis 1987,9,831-33或另一種製備方法T.Kawada,T.Tsushima,Heterocycles,1989,28,573-578)3-N-(羥胺)-環戊基膦酸二乙基酯1(c)將氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)不經純化直接使用。向溶解於少量甲醇的4mmol肟1(b)中加入2滴溴甲酚綠並向其中逐滴加入6N KOH直到觀察到顏色由黃變綠。加入3mmol的NaBH3CN,室溫下攪拌3小時,並逐滴加入甲醇/HCl直到觀察到顏色由綠變黃以停止反應。將此反應混和物加入到10ml水中並用6N KOH調節pH＞10。用氯化鈉將水相飽和後,分別用10ml氯仿將此溶液萃取5次，用硫酸鎂乾燥並減壓下除去溶劑。黃至紅色的粗產品可以經SiO2色譜純化。
(對比R.F.Borch,m.D.Bemstein,H.D.Durst,J Am Chem Soc1971,93,2897-904)3-N-(羥胺)-環戊基膦酸1(d)用冰冷卻下，將130ml濃鹽酸加入到0.06mol的酯1(c)中，並在劇烈攪拌下加熱回流6小時。冷卻後，黃棕色溶液減壓濃縮，溶於約30ml水中並用活性炭處理直到生成幾乎無色的溶液。再次減壓濃縮，溶於約30ml水中並用NaCO3將pH調節至4-5。濾出米黃色沉澱並可以用水/乙醇洗滌。形成0.037mol產物，收率61％。不需要重結晶。3-(N-甲醯基-N-羥胺)-環戊基膦酸單鈉鹽1(e)在0℃下，在5-10分鐘內，將2ml甲酸逐滴加入到4ml醋酸酐中，在相同溫度下攪拌10分鐘，並在室溫下攪拌15分鐘，並將溶液再次冷卻至0℃。在加熱到高達40-50℃期間，將0.02mol的3-N-(羥胺)環戊基膦酸(d)溶解於約6ml甲酸中，並在0℃下將其逐滴加入到上述溶液中，在環境溫度下攪拌1小時。然後，將其減壓濃縮為油狀物，溶於水中並減壓濃縮。將此方法重複3次。在水溶液中，用1N KOH將pH調節至4.5-5。將所得油狀物在異丙醇中萃取幾次，同時棄去醇相。將殘餘物溶於甲醇中直到其在加熱下全部溶解，產物用乙醇沉澱。過濾後，粗產品可以用甲醇/乙醇再次重結晶。
(對比I.Mori,Y.Kimura,T.Nakano,S.Matsunaga,G.Iwasaki,A.Ogawa,K.Hayakawa,Tetrahedron Letters 1997,38,3543-46)3-(膦酸二乙基酯)-環己酮肟2(b)2(b)可以通過類似於1(b)的方法合成。3-N-(羥胺)-環己基膦酸二乙基酯2(c)將氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)不經純化直接使用。向溶解於少量甲醇的4mmol肟2(b)中加入2滴溴甲酚綠並向其中逐滴加入6NKOH直到觀察到顏色由黃變綠。加入3mmol的NaBH3CN，室溫下攪拌3小時，並逐滴加入甲醇/HCl直到觀察到顏色由綠變黃以停止反應。將此反應混和物加入到10ml水中並用6NKOH調節pH大於10。用氯化鈉將水相飽和後，分別用10ml氯仿將此溶液萃取5次，用MgSO2乾燥並減壓下除去溶劑。可以在SiO2上將黃至紅色的粗產品進行色譜純化。3-N-(羥胺)-環己基膦酸2(d)2(d)可以用類似於用濃鹽酸水解1(c)的方法得到，收率大於50％。3-(N-甲醯基-N-羥胺)-環己基膦酸單鈉鹽2(e)2(e)的製備見1(e)。
(對比H.Gross,Chem.Ber 1962,95,83-90)5-氯四氫呋喃基-2-(膦酸二叔丁基酯)3(b)
0℃下，將溶解於90ml THF的31g(160mmol)二叔丁基亞磷酸酯逐滴加入到5.0g80％NaH(在礦物油中)在60ml純THF中的懸浮液中。在0℃攪拌30分鐘後，在相同溫度下逐滴加入溶解於120ml純THF中的135mmol 2,5-二-氯四氫呋喃。將反應溶液回流20小時，然後減壓濃縮。得到被離析物2,5-二氯四氫呋喃的分解產物汙染的油狀物，它可以經SiO2色譜分離。
(對比K.Baczko,W-Q.Liu,B.P.Roques,C.Garbay-Jauregiuiberry,Tetrahedron 1996,52,2021-30)5-氯四氫呋喃基-2-膦酸3(c)將0.9mmol叔丁基酯3(b)、10ml三氟乙酸、4.5mmol苯甲醚和10ml二氯甲烷在室溫下攪拌1小時。然後向其中逐滴加入10ml水，並濃縮至幹。所得油狀物可用甲醇和氯仿重結晶。
(對比T.R.Burk Jr.,Z-H.Li,J.B.Bolen,V.E.Marquez,J MedChem 1991,34,1577-81)叔丁基酯3(b)的水解也可通過加入三氟乙酸在苯中加熱回流來實現(對比Chem.Ber.1975,108,1732-44)或另外在純三氟乙酸中在室溫下來實現(對比Phosphorus sulfur and silicium and related elements1991,61,183-84)。甲醯羥胺酸3(d)按照Bernhard等，J.Am.Chem.Soc.1964,86,4406的方法，由鹽酸羥胺、氯化鉀和氫氧化鉀製備，它們都不經純化而使用。甲醯羥胺酸熔點74-77℃。O-三甲基甲矽烷基甲醯基羥胺酸3(e)向溶解於THF中的1當量甲醯羥胺酸中，攪拌下，加入三乙胺和1當量的三甲基氯矽烷，室溫下攪拌2天。得到低收率的O-三甲基甲矽烷甲醯基羥胺酸並可以通過柱色譜純化。5-(N-甲醯基-N-羥氨基)-四氫呋喃基-2-膦酸3(f)
在室溫下，在純二甲基甲醯胺中，將5-氯四氫呋喃基-2-膦酸與2倍過量的O-三甲基甲矽烷基甲醯羥胺酸攪拌4小時。用水停止反應後，將其減壓濃縮，溶於水中，再次濃縮，油狀物經纖維素色譜純化。
在-25℃，劇烈攪拌下，將乾燥的氫氯酸加入到溶解於700ml純二氯甲烷中的200g戊二醛中，同時將溫度保持在-15℃以下。將其在-40℃下放置8小時，隨後加熱至0℃並從水中分離。將有機相用NaSO4乾燥，減壓除去揮發性組分，最後餾出2,6-二氯四氫吡喃(a)(在0.01下沸點37-39℃)。
(對比K.Dimroth,W.Kinzebach,M.Soyka,Chem.Ber.1966,99,2351-60)6-(N-甲醯基-N-羥氨基)-四氫吡喃基-2-膦酸4(f)按照3中的描述，吡喃衍生物4可由2,6-二氯四氫吡喃製備。
(對比H.Behringer,H.Meier,Liebigs Ann.Chem 1957,607,67-91)5-(N-羥基氨基)-吡咯烷-2-膦酸二乙基酯5(d)按照1(c)的製備方法將肟5(c)還原為羥胺5(d)。此粗產品為紅色，該紅色可以通過用甲醇作為溶劑通過活性炭過濾除去。5-(N-羥基氨基)-吡咯烷-2-膦酸5(e)膦酸二乙基酯5(d)可以在多達2g的磷酸二脂酶的作用下水解，該酶塗敷在羧甲基纖維素上。
(對比I.A.Natchev,Liebigs Ann Chem 1988,861-867和I.A.Natchev,Tetrahedron 1988,44,1511-22)5-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-吡咯烷-2-膦酸5(f)對N-甲醯基-N-羥基胺5(e)在羥胺的氮原子上進行區域專一的甲醯化也得到雙甲醯化結果。作為甲醯基化試劑，使用1,3,5-三甲醯基-六氫-1,3,5-三嗪(由1,3,5,7-四氮雜金剛烷和甲酸製備；對比E.N.Gate，M.D.Threadgill,M.F.G.Stevens,D.Chubb,L.M.Vichers,JMed Chem 1986,29,1046-52)、N-甲醯基咪唑，也可以使用甲酸/醋酸酐。到目前為止，5(e)還不能通過色譜分離為純物質。實施例6哌啶-2-酮-6-膦酸二乙基酯(phosphonsurediethylester)6(a)6．當5-氨基-5-(二乙氧基膦醯基)戊酸加熱時，其環合為6(a)。
其它步驟類似於5-(N-羥基氨基)-吡咯烷-2-膦酸5(e)的製備。目前，6-(N-甲醯基N-羥基氨基)-哌啶-2-膦酸6也沒有得到純物質。
(類似地參見R.Karaman,A.Goldblum,E.Breuer,J.Chem SocPerkin TransI,1989,765-774；β-氯丙醯氯的製備參見T.Bruylants,Bull.Soc.Chim.Belg.1949,58,319)3-(N-羥基氨基)-丙醯基膦酸二甲基酯首先將0.8mol氫氧化鈉溶解於75ml水中，然後在冰浴冷卻下向0.8mol鹽酸羥胺在100ml水中的溶液中逐滴加入75ml甲醇，再逐滴加入0.1mol 3-氯丙醯基膦酸二甲基酯。在40℃下攪拌3小時後，減壓除去甲醇，將所得水溶液用NaHCO3飽和，通過用甲苯洗滌除去副產物，並將此產物在二氯甲烷中震搖，用硫酸鎂乾燥，過濾並在室溫下減壓除去溶劑。得到3-(N-羥基氨基)丙醯基膦酸二甲基酯。3-(N-羥基氨基)-丙醯基膦酸將0.2mol三甲基甲矽烷基溴緩慢加入到0.1mol 3-(N-羥基氨基)-丙醯基膦酸二甲酯在100ml純乙腈中的溶液中。室溫攪拌3小時後將此溶液濃縮並溶於50ml甲醇中。攪拌30分鐘後，將其再次濃縮。3-(N-羥基氨基)-丙醯基膦酸可以不經純化直接進一步轉化。
(類似參見R.Karaman,A.Goldblum,E.Breuer,J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I,1989,765-774)3-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-丙醯基膦酸單鈉鹽在0℃，將2ml甲酸逐滴加入到4ml醋酸酐中，在相同溫度下攪拌10分鐘，並在室溫下攪拌15分鐘，再次冷卻至0℃並在0℃下逐滴加入溶解於甲酸中的0.02mol 3-(N-羥基氨基)丙醯基膦酸。室溫下攪拌1小時後，將溶液減壓濃縮，將油狀物溶解於50ml甲醇中，加熱至60℃並加入乙醇/異丙醇的混合物。Ein白色固體沉澱而出，該固體可以再次溶解於甲醇中並從乙醇中通過再加入異丙醇重結晶。
作為選擇的，可以在其後進行下列合成路線將β-丙氨酸的醯氯用三乙基亞磷酸酯轉化成3-氨基丙醯基膦酸二乙基酯(對比B.A.arbuzov,M.V.Zolotova,Bull.Acad.Sci.USSRDiv.Chem.Sci(英譯本)，1964,1701-4)。隨後，將其用二甲基二氧雜環丙烷(dioxirane)甲醯化以將所得二級胺氧化為N-甲醯基-N-羥基氨基膦酸酯。水解可以按上述進行。
(對比文獻K.Eger,E.M.Klunder,M.Schm idt,J.Med.Chem.1994,37,3057-61；也可參見A.Holy,I.Rosenberg,Collect.Czech.Chem.Commun.1989,2190-210)(2-氨基乙氧基)甲基膦酸二乙基酯將溶解於5ml甲苯中的上述獲得的油狀物(24mmol)在30分鐘內逐滴加入到36mmol三苯基膦的35ml甲苯溶液中。室溫下攪拌1小時後，加入50ml水，劇烈攪拌15分鐘並進行相分離。將水相用乙醚洗滌幾次並濃縮。痕痕量的水藉助於甲醇除去。得到黃色油狀物。
(參見K.Eger,E.M.Klunder,Mo Schmidt,J.med.Chem.1994,37,3057-61)[2-(N-羥基氨基)乙氧基]甲基膦酸二乙基酯通過文獻中已知的相應氧化反應(oxidationsmitteln)(例如二甲基二氧雜環丙烷或過氧化苯甲酸)以很低的收率將(2-氨基乙氧基)甲基膦酸二乙基酯轉變為相應的羥胺。[2-(N-羥基氨基)乙氧基]甲基膦酸參照K-L.Yu,J.J.Bronson,H.Yang,A.Patick,M.Alam,ViBrankovan,R.Datema,J.M.J.Hitchcock,J.C.Martin,J.med.Chem.1992,35,2958-1969，在氬氣氛下，在0℃，將0.5mol[2-(N-羥基氨基)乙氧基]甲基膦酸二乙基酯和1mol 2,4,6-三甲基吡啶在5ml純二氯甲烷中攪拌1小時。室溫下放置16小時後，將此溶液真空濃縮，溶於含水丙酮中並攪拌14小時。隨後，溶於1N NaOH中並加熱至100℃，保持2小時。冷卻後，將其濃縮並通過色譜法純化粗產品。[2-(N-甲醯基N-羥基氨基)-乙氧基]甲基膦酸單鈉鹽甲醯基化可以按類似於實施例7a中的描述進行。
權利要求
1．通式(Ⅰ)的有機磷化合物 其中R1和R2相同或不同，選自由氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的醯基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、滷素、OX1和OX2組成的一組，其中X1和X2可以相同或不同，並選自由氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的醯基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基組成的一組，B選自，醚基團(Ⅱ) 其中A1和A2相同或不同，並選自由亞烷基、亞烯基和羥基亞烷基組成的一組，A2也可以不存在，酮基(Ⅲ) 其中A3和A4相同或不同，並選自由亞烷基、亞烯基和羥基亞烷基組成的一組，A3和A4中的一個或兩者均可不存在，以及5和6元環，特別是雜環化合物，該雜環化合物除了碳原子外含有至少一個雜原子作為環的一員，其中該雜原子選自由氧原子和氮原子組成的一組，R3和R4相同或不同，並選自由氫原子、含多達26個碳原子的取代和未取代的烷基、含多達26個碳原子的取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的醯基、取代和未取代的芳烷基、含多達26個碳原子的取代和未取代的鏈烯基、含多達26個碳原子的鏈炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、滷素、OX3或OX4組成的一組，其中X3和X4可以相同或不同，並選自由氫原子、含多達26個碳原子的取代和未取代的烷基、含多達26個碳原子的取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代芳基、取代和未取代的芳烷基、含多達26個碳原子的取代和未取代鏈烯基、含多達26個碳原子的鏈炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、甲矽烷基、有機或無機鹼的陽離子，特別是周期系的第1、第2或第3主族的金屬、銨、取代的銨和衍生自乙二胺或胺基酸的銨化合物組成的一組，及它們的藥學可接受的鹽、酯和醯胺以及酯的鹽。
2．根據權利要求1的化合物，特徵在於它們相應於式(Ⅳ) 其中R2選自由乙醯基和甲醯基組成的一組，A1選自由亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、2-羥基亞丙基、羥基亞乙基組成的一組，R3選自由氫原子、甲基、乙基、十六烷基、十八烷基和OX3組成的一組，且X3和X4選自由氫原子、鈉、鉀、甲基、乙基、十六烷基和十八烷基組成的一組，如果兩個都存在，可以相同或不同，
3．權利要求2的化合物，特徵在於它們選自由2-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-1-氧代乙基膦酸二鈉鹽、2-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-1-氧代乙基膦酸二鈉鹽、3-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-1-氧代丙基膦酸二鈉鹽、3-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-1-氧代丙基膦酸二鈉鹽、3-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-1-氧代-2-丙烯基膦酸二鈉鹽、3-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-1-氧代-2-丙烯基膦酸二鈉鹽、4-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-1-氧代-3-羥基丁基膦酸二鈉鹽、4-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-1-氧代-3-羥基丁基膦酸二鈉鹽、3-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-2-氧代丙基膦酸二鈉鹽、3-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-2-氧代丙基膦酸二鈉鹽、4-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-3-氧代-2-羥基-2-甲基丁基膦酸二鈉鹽、4-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-3-氧代-2-羥基-2-甲基丙基膦酸二鈉鹽、4-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-3-氧代-2-羥基-2-(羥基甲基)丁基膦酸二鈉鹽、4-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-3-氧代-2-羥基-2-(羥基甲基)丁基膦酸二鈉鹽組成的一組。
4．根據權利要求1的化合物，特徵在於它們相應於式(Ⅴ) 其中R2選自由乙醯基和甲醯基組成的一組，A3選自由亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、2-羥基亞丙基、羥基亞甲基和羥基亞乙基組成的一組，A4不存在或是亞甲基，且R3選自由氫原子、甲基、乙基、十六烷基、十八烷基和OX3組成的一組，而X3和X4選自由氫原子、鈉、鉀、甲基、乙基、十六烷基和十八烷基組成的一組，如果兩個都存在，它們可以相同或不同。
5．根據權利要求4的化合物，特徵在於它們選自由((N-甲醯基-N-羥基氨基)-甲氧基)-甲基膦酸二鈉鹽、((N-乙醯基-N-羥基氨基)-甲氧基)-甲基膦酸二鈉鹽、(2-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-亞氧乙烯基)-甲基膦酸二鈉鹽、(2-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-亞氧乙烯基)-甲基膦酸二鈉鹽、(3-(N-甲醯基-N-羥基氨基)-2-羥基丙氧基)-甲基膦酸二鈉鹽、(3-(N-乙醯基-N-羥基氨基)-2-羥基丙氧基)-甲基膦酸二鈉鹽組成的一組。
6．根據權利要求1的化合物，特徵在於B是環化合物，其中氨基和亞磷原子結合於兩個碳原子，這兩個碳原子只由一個其它原子分隔。
7．權利要求6的化合物，其特徵是B是雜環化合物，其中氨基和磷原子結合兩個碳原子，這兩個碳原子只由一個雜原子分隔。
8．根據權利要求7的化合物，特徵在於有機磷化合物選自由下列分子式的化合物組成的一組 其中X1表示H，R2選自由乙醯基和甲醯基組成的一組，且X3和X4相同或不同並選自由氫原子、鈉、鉀、甲基、乙基、十六烷基和十八烷基組成的一組。
9．藥物製劑，以有效量的根據權利要求1至8任一項所述的至少一種有機磷化合物和藥學可接受的賦形劑為特徵。
10．根據權利要求9的藥物製劑，以至少一種其它的藥物活性成份為特徵。
11．根據權利要求9或10的藥物製劑，以一種或多種選自由磺胺、磺胺多辛、青蒿素、阿託誇酮、奎寧、氯奎、羥氯奎、甲氟喹、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、armesin、四環素、多西環素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯咪唑、噻吩嘧啶、噻唑咪唑、乙胺嗪、哌嗪、撲蟯靈、敵百蟲、羥氨喹、硫二氯酚或蘇拉明組成的一組的組分為特徵。
12．根據權利要求10的藥物製劑，以一種或多種選自由青黴素、苄基青黴素(青黴素G)、苯氧基青黴素、異惡唑基青黴素、氨基青黴素、氨苄青黴素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青黴素、替卡西林、替莫西林、醯氨基青黴素、阿諾西林、硫苯咪唑青黴素、哌拉西林、阿帕西林、美西林，頭孢菌素類，頭孢唑啉類，頭孢氨呋肟類，頭孢西丁類，頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、拉他頭孢、頭孢佛英、頭孢氨噻類、cefazidime，頭孢他啶類，頭孢他啶、頭孢比隆、頭孢平，其餘的頭孢菌素類，頭孢黃啶、頭孢哌酮、頭孢氨苄類的口服頭孢菌素類，氯拉卡比、頭孢羅齊，新的廣譜口服頭孢菌素類，頭孢克肟、頭孢泊肟丙酯、頭孢呋肟酯、頭孢他美、頭孢替安己酯、頭孢地尼、頭孢布坦，其它β-內醯胺抗生素類，carbapenem、亞胺培南/西司他丁、美羅匹寧、比阿培南、氨曲南，β-內醯胺酶抑制劑，棒酸/阿莫西林、棒酸/替卡西林、青黴烷碸/氨苄青黴素、唑巴克坦/氧哌嗪青黴素，四環素類，土黴素、硝酸吡甲四環素、多西環素、米諾環素、氯黴素、氨基苷類，慶大黴素、妥布黴素、奈替米星、丁胺卡那黴素、壯觀黴素，大環內酯類，紅黴素、克拉黴素、羅紅黴素、阿齊黴素、地紅黴素、螺旋黴素、交沙黴素，林可醯胺類，氯克林黴素、褐黴酸，糖肽抗生素類，萬古黴素、太可菌素，原始黴素衍生物類，磷黴素，抗菌葉酸拮抗劑，磺胺類，co-trimoxazole、甲氧苄啶，其它二氨基嘧啶磺胺聯合，硝基呋喃、硝基呋喃妥英、呋喃西林，迴旋酶抑制劑(喹諾酮類)，諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、西洛沙星、依諾沙星、氟羅沙星、培氟沙星、洛美沙星，Bay Y3118，硝基咪唑類，抗分支桿菌劑，異煙肼、利福平、利福布丁、乙胺丁醇、吡嗪醯胺、鏈黴素、纏黴素、丙硫異煙胺、苯環絲氨酸、達普宋、氯法齊明，局部用抗生素，桿菌肽、短桿菌素、多粘菌素、新黴素、卡那黴素、巴龍黴素、百多邦，抗病毒試劑，阿昔洛韋、甘昔洛維、疊氮胸苷、地達諾新、扎西他賓、噻胞苷、stavudin、利巴韋林、碘苷、三氟尿苷、膦卡萘替、金剛烷胺、幹擾素類，tibol衍生物，蛋白酶抑制劑，抗真菌劑，多烯類，兩性黴素B、制黴素、納他黴素，吡咯類，膿毒治療的吡咯類，咪康唑、酮康唑、依他康唑、氟康唑、UK-109496，局部應用的吡咯類，克黴唑、益康唑、異康唑、奧昔康唑、聯苯苄唑、氟胞嘧啶、灰黃黴素、環吡酮胺、癬退、納夫替芬、特比萘芬、阿莫羅芬，蒽醌類，白樺脂酸、半蒽醌類，氧雜蒽酮類，萘醌類，芳氨基醇類，奎寧，喹寧丁類，甲氟喹、氯氟菲醇、氯奎、阿莫地喹、吖啶、苯並萘啶、奎納克林、咯萘啶、胺苯碸，磺胺類，磺胺多辛、磺胺甲氧吡嗪類、甲氧苄啶、氯胍、氯丙胍，二氨基嘧啶類，乙胺嘧啶、伯氨喹，氨基喹啉類，WR 238,605、四環素、多西環素、克林黴素、諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、青蒿素、二氫青蒿素、10b蒿甲醚、蒿甲醚、青蒿酯、阿託誇酮、蘇拉明、美拉胂醇、硝呋莫司、葡萄糖酸銻鈉、戊雙脒、兩性黴素B、甲硝唑、氯碘喹啉、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶、噻唑咪唑、二乙碳醯嗪、伊維菌素、硫二氯酚、羥氨喹、敵百蟲、驅蛔靈、雙羥萘酸鹽組成的一組的組分為特徵。
13．根據權利要求1至8任一項的有機磷化合物在製備治療因病毒、細菌、真菌或寄生蟲引起的人和動物感染的藥物組合物以及作為植物的殺真菌劑、殺菌劑或除草劑中的用途。
14．根據權利要求13的用途，用於製備治療因細菌、病毒、真菌或單細胞或多細胞寄生蟲引起的感染的藥物組合物。
15．根據權利要求13的用途，用於製備治療由選自丙酸菌科細菌，特別是丙酸菌屬，特別是瘡皰丙酸桿菌；放線菌科細菌，特別是放線菌屬；棒狀桿菌屬細菌，特別是白喉棒狀桿菌和假結核棒狀桿菌；分枝桿菌科的細菌，分枝桿菌屬，特別是麻風分枝桿菌、結核分枝桿菌、牛分枝桿菌和鳥分枝桿菌；噬幾丁質菌科的細菌，特別是砂眼衣原體和鸚鵡熱衣原體；利斯特氏菌屬，特別是單核細胞增生利斯特氏菌；豬紅斑丹毒絲菌的細菌；梭菌屬的細菌；耶爾森氏菌屬的細菌，鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌；枝原體科的細菌，枝原體屬和尿枝原體屬，特別是肺炎枝原體；布魯氏菌屬；博代氏桿菌屬的細菌；奈瑟氏球菌科的細菌，特別是奈瑟氏球菌屬和莫拉氏菌屬，特別是腦膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌和牛莫拉氏菌；弧菌科的細菌，特別是弧菌屬，氣單胞菌屬，鄰單胞菌屬和發光桿菌屬，特別是霍亂弧菌、鰻利斯頓氏菌和殺鮭氣單胞菌；彎曲桿菌屬的細菌，特別是空腸彎曲桿菌、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌；螺桿菌屬的細菌，特別是幽門螺桿菌；螺旋體科和鉤端螺旋體科的細菌，特別是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和細螺旋體屬，特別是布氏疏螺旋體；放線桿菌屬的細菌；軍團菌科，軍團菌屬的細菌；立克次氏體科和巴爾通氏體科的細菌；諾卡氏菌屬和紅球菌屬的細菌；嗜皮菌屬的細菌；假單胞菌科的細菌，特別是假單胞菌屬和黃單胞桿菌屬；腸桿菌科的細菌，特別是埃希氏桿菌屬、克雷白氏桿菌屬、變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬和志賀氏菌屬；巴斯德氏菌科，特別是嗜血桿菌屬；細球菌科的細菌，特別是細球菌屬和葡萄球菌屬；鏈球菌科的細菌，特別是鏈球菌屬和腸球菌屬以及芽孢桿菌科的細菌，特別是芽孢桿菌屬和梭菌屬，及在胃腸道潰瘍的治療中消除螺旋桿菌的細菌引起的感染的藥物組合物。
16．根據權利要求13的用途，用於製備治療由選自細小病毒屬，特別是細小病毒、依賴病毒、濃核病毒，腺病毒屬，特別是腺病毒、mastadeno病毒、禽腺病毒，乳多空病毒科，特別是乳多空病毒屬病毒，特別是乳頭瘤病毒(所謂的瘤病毒)多瘤病毒，特別是JC病毒、BK病毒和miopapova病毒，皰疹病毒屬，特別是單純皰疹病毒、人α皰疹病毒3、人巨細胞病毒、Epstein-Barr病毒、人皰疹病毒6、人皰疹病毒7、人皰疹病毒8，痘病毒屬，特別是痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、軟疣觸染性病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒，主要嗜肝病毒，特別是肝炎病毒，如A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒，嗜肝DNA病毒屬，特別是所有肝炎病毒，如B型肝炎病毒、丁型肝炎病毒，小RNA病毒屬，特別是微小RNA病毒，所有腸道病毒，所有脊髓灰質炎病毒，所有柯薩奇病毒，所有艾可病毒，所有鼻病毒，A型肝炎病毒，口瘡病毒，嗜肝病毒屬，特別是戊型肝炎病毒，呼腸病毒屬，特別是呼腸病毒、環狀病毒、輪狀病毒，披膜病毒屬，特別是披膜病毒、甲病毒、鏽紅病毒、鼠疫病毒、風疹病毒，黃病毒屬，特別是黃病毒、FSME病毒、C型肝炎病毒，正粘病毒屬，特別是流感病毒，副粘病毒屬，特別是副粘病毒、麻疹病毒、肺病毒、風疹病毒、流行性腮腺炎病毒，彈狀病毒屬，特別是彈狀病毒、狂犬病病毒、狂犬病病毒、粘(viscula)口腔炎病毒，冠形病毒屬，特別是冠形病毒，布尼奧羅病毒屬，特別是布尼奧羅病毒、納伊羅病毒、白蛉病毒、烏庫病毒、漢坦病毒，沙粒病毒屬，特別是沙粒病毒、淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒，逆轉錄病毒屬，特別是逆轉錄病毒、所有的HTL病毒、人T細胞白血病病毒、致癌RNA病毒、spuma病毒、慢病毒、所有的HⅠ病毒，線狀病毒屬，特別是Marburg和Ebola病毒，慢病毒，朊病毒，腫瘤病毒，白血病病毒的病毒引起的感染的藥物組合物。
17．根據權利要求13的用途，用於製備預防和治療由單細胞寄生蟲，即瘧疾、昏睡病、恰加斯氏病、弓形體病、變形蟲痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、肺囊蟲病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、納歸蟲病、球蟲病、賈第蟲病的病原體引起的感染的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及通式(Ⅰ)的有機磷化合物:其中B表示或者式(Ⅱ)的醚基團,或者式(Ⅲ)的酮基團,或者是5或6元環化合物。本發明還涉及這些化合物在製備治療或預防由於病毒、細菌、真菌和寄生蟲引起的人和動物感染的藥物組合物的用途,以及其作為植物的殺真菌劑、殺菌劑和除草劑的用途。
文檔編號A61P31/04GK1309659SQ99808659
公開日2001年8月22日 申請日期1999年7月9日 優先權日1998年7月15日
發明者哈桑·朱馬 申請人:哈桑·朱馬