鹽酸納美芬鼻腔給藥製劑的製作方法
2023-05-30 08:49:56
專利名稱：鹽酸納美芬鼻腔給藥製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及鼻腔給藥製劑，具體講涉及鹽酸納美芬鼻腔給藥製劑。
背景技術：
鹽酸納美芬(nalmefene hydrochloride)為阿片拮抗劑，由美國Ivax/Ohmeda公司創製，1995年在美國上市。是繼納絡酮(NALOXONE)和納曲酮(Naltrexone)之後合成的又一新的純阿片受體拮抗劑。它與阿片受體μ、κ、δ均能結合，其中與μ受體結合作用最強。
鹽酸納美芬為純阿片受體拮抗劑，是水溶性納曲酮的衍生物，其6位亞甲基的化學結構，使它表現出生理活性更強，更易穿透生物膜的特性。它的血漿清除半衰期(t1/2)為8.2-8.9h，與同類化合物納曲酮(F＝5％-20％，t1/2＝2-5h)和納曲酮(F＝0％-5％，t1/2＝1.5h)相比，其藥理作用時間長、作用強度大。毒副作用較低。雖在較大劑量時有輕微的頭痛、倦怠、視力模糊等，但無明顯不良反應，因此，越來越受到研究者的關注。1984年Katovich等人用納美芬在大鼠模型上對嗎啡所產生的依賴進行拮抗，結果表明，按每公斤0.001、0.005、0.01、0.02或0.1mg納美芬用量下均有顯著效果。1995年經美國FDA批准，納美芬可用於手術後逆轉阿片類藥物引起的不良反應如呼吸抑制、血壓降低等。
目前臨床上，含鹽酸納美芬的製劑為口服給藥的口服製劑及靜脈和肌肉給藥的注射劑。對1750例病人經注射給藥，臨床試驗表明未發現其導致疾病或死亡(personal communication，S Fein，Anaquest，Inc，May 1991)；口服納美芬25、50、100mg時，不產生嗎啡樣作用(瞳孔縮小、欣快感等)，沒有濫用潛能。實驗表明，鹽酸納美芬和納美芬具有作用時間長、生物利用度高、副作用少的特點，已用於拮抗麻醉性鎮痛劑引起的呼吸抑制和用於心力衰竭、休克、酒精中毒、成癮等的治療。
實踐還證明，臨床上使用的鹽酸納美芬劑注射劑和口服製劑雖有一定治療效果，但起效慢，給藥後30分鐘起效，tmax1.5小時以上。而經靜脈和肌肉注射給藥，又必須有專業醫護人員進行操作。對於要求在第一時間下及時方便給藥的危重和昏迷的病人，以及在家發病的患者而言，提供一種除注射、口服外的給藥途徑，或者說多提供一種可供選擇的給藥途徑無疑顯得十分必要。
發明內容
雖然US 4,880,813號美國專利披露了一種含納美芬的溶液經鼻腔給藥，但其中披露的是用以治療過敏性鼻煙，針對過敏性鼻炎的局部治療。此外，沒有記載進一步提高治療效果的諸如滲透壓調節劑、吸收促進劑、增稠劑一類助劑。或者說，由於未使用吸收促進劑，滲透壓調節劑等，局部治療，不能完全吸收到體內而全身發揮作用。
本發明的目的是克服已知鹽酸納美芬製劑的不足，開發新的鹽酸納美芬劑形，非注射途徑和口服途徑給藥，而全身發揮作用，有利益醫生，患者方便，用藥快速。本發明人已通過廣泛深入研究，現已發現將納美芬或其藥用鹽與吸收促進劑，滲透壓調節劑，增稠劑，防腐劑，或其它藥用輔料配成經鼻腔給藥，可有效地避免鹽酸納美芬口服生物利用度低，用藥劑量大，同時又避免了注射給藥的不順應性。
大量實驗表明，根據本發明的鼻腔給藥製劑通過鼻黏膜途徑，將藥物吸收，而進入血液循環發揮作用，具有性能穩定、質量可控、對鼻黏膜無刺激的優點。
本發明具有吸收迅速，生物利用度高，療效確切，使用方便的特點，每次用藥劑量可根據需要在0.1mg-40mg範圍內調整。
本發明提供的經鼻腔給藥的納美芬製劑包括鹽酸納美芬、納美芬游離鹼或醫藥上可接受的納美芬的其它藥用鹽和吸收促進劑。
本發明提供的第二納美芬製劑中包括滲透壓調節劑。
本發明提供第三的鼻腔給藥納美芬製劑中包括防腐劑、表面活性劑和PH調節劑。
本發明提供第四的鼻腔給藥納美芬製劑中的所述吸收促進劑選自下述(1)——(8)中的任一種物質(1)α、β、γ-環糊精的環糊精類，及烷基取代的環糊精類，如甲基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精；(2)膽酸鹽類如甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛黃膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、烏索去氧膽酸鹽；(3)飽和和不飽和脂肪酸及其酯類如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酯酸、葵酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯(4)醇類如二醇、異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚類聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚；(6)亞碸類如十二烷基甲基亞碸、二甲基亞碸；(7)內醯胺類如十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮；(8)離子型非離子型面活性劑如十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20或它們的兩種或兩種以上混合物；選自乳糖、葡萄糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇或其藥學上可接受的無機鹽的所述滲透壓調節劑；選自高分子化合物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波普所述增稠劑；選自尼泊金乙酯、對羥基苯甲酸酯、苯甲酸及其藥學上可接受的鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季銨化合物的陽離子表面活性劑所述防腐劑。
本發明提供第五的鼻腔給藥納美芬製劑，按百分重量計，所說製劑含0.2-80％的鹽酸納美芬、其游離鹼或醫藥上可接受的納美芬的其它鹽。
本發明提供第六的鼻腔給藥的100毫升所說製劑中含鹽酸納美芬80毫克，聚乙烯吡咯烷酮0.5克，月桂氮酮0.5毫升，丙二醇1.0克，尼泊金乙酯0.1克。
本發明提供第七的鼻腔給藥納美芬的100毫升所說製劑中包括鹽酸納美芬80毫克，羥丙基B-環糊精2.5克，尼泊金乙酯0.1克，甘露醇0.5克，聚乙二醇400 1.0毫升，純化水至100毫升。
本發明提供第八的鼻腔給藥納美芬的100毫升所說製劑中包括鹽酸納美芬160毫克，甲基B-環糊精5克，尼泊金乙酯0.1克，聚乙烯醇0.5克，甘露醇2-4克，純化水至100毫升。
本發明提供的鼻腔給藥的給藥納美芬製劑為鼻腔噴霧劑或鼻腔滴鼻劑。
本發明提供的鼻腔給藥製劑可用於抗休克、手術中的麻醉過量搶救、嗎啡類藥物中毒和毒品依賴者的診斷，急性酒精中毒，腦梗塞，新生兒窒息和藥物中毒等應激性疾病的預防或治療的經鼻給藥製劑。
根據本發明，鹽酸納美芬或納美芬其它藥用鹽在單位經鼻給藥製劑中的含量為0.1-160％(重量％)，優選0.2-80％(重量％)。
下面通過實施例對本發明做進一步說明，但其不意味著對本發明的保護範圍僅限於此。
實施例1鹽酸納美芬噴霧劑成份量鹽酸納美芬 80mg聚乙稀吡咯烷酮 0.5g月桂氮酮0.5ml丙二醇 1.0g尼泊金乙酯 0.1g蒸餾水 至100ml製法將上述量聚乙烯吡咯烷酮、鹽酸納美芬、丙二醇、月桂氮統計尼泊金乙酯充分攪勻使全部溶解，最後補加蒸餾水至100ml。所得溶液分裝於噴霧泵或定量滴泵中。
實施例2鹽酸納美芬噴霧劑成份量鹽酸納美芬 80mg羥丙基-β-環糊精2.5g尼泊金乙酯 0.1g甘露醇 0.5g聚乙二醇400 1.0ml蒸餾水 至100ml製法將上述量鹽酸納美芬、羥丙基-β-環糊精、尼泊金乙酯、甘露醇加蒸餾水振搖使溶解後，加入上述聚乙二醇400，最後補加蒸餾水至100ml。
實施例3鹽酸納美芬噴霧劑成份量鹽酸納美芬 160mg
甲基-β-環糊精 5g尼泊金乙酯 0.1g聚乙烯醇 0.5g甘露醇 2-4g蒸餾水 至100ml製法將上述量鹽酸納美芬、甲基-β-環糊精、尼泊金乙酯、聚乙烯醇加蒸餾水，振搖使全部溶解後，最後補加蒸餾水至100ml。
藥理學試驗實驗1實施利1 本發明提供的鹽酸納美芬鼻噴劑與鹽酸納美芬注射液給藥後在比格狗體內的血藥濃度比較試驗，結果見表1、表1鹽酸納美芬噴霧劑鼻和注射劑在比格犬體內的血藥濃度比較試驗時間 血藥濃度ng.ml-1(min) 納美芬注射液納美芬鼻噴劑8mg/條 8mg/條60 367.12 306.34120307.12 278.98180289.23 240.78240254.34 209.34300209.12 198.35360176.54 140.87420120.34 103.5648086.54 67.9854047.98 38.9860023.16 19.6766012.57 9.98
實驗2 鹽酸納美芬在比格狗體內絕對生物利用度表3表2鹽酸納美芬在比格犬體內的絕對生物利用度絕對生物利用度No(％) (X±SD)％1 89.092 96.983 90.8591.05±5.974 88.035 91.586 88.94實驗1和實驗2結果說明鹽酸納美芬鼻噴劑在體內代謝過程與鹽酸納美芬注射液在體內代謝過程一樣。
實驗3 本發明的鹽酸納美芬鼻噴劑對阿片類藥物中毒的解毒作用試驗表3鹽酸納美芬鼻噴劑對鹽酸雙氫埃託啡中毒(50ug/kg)的解毒作用試驗解毒時分組 N劑量結果間(min)對照組9 0 4-7 死亡注射機 恢復正10 0.8 4-20組 常鼻噴劑 恢復正10 0.8 4-27組 常以上結果說明將鹽酸納美芬鼻噴劑，通過鼻黏膜的吸收而發揮全身作用，起效快，藥效好，對阿片類藥物中毒有良好救治效果。
技術人員閱讀本專利申請說明書後可以進行種種變更和修改，但這些變更和修改均在申請待批的權利要求保護範圍之內。
權利要求
1.一種經鼻腔給藥的納美芬製劑，其特徵在於所說製劑包括鹽酸納美芬、納美芬游離鹼或醫藥上可接受的納美芬的其它藥用鹽和吸收促進劑。
2.根據權利要求1的經鼻腔給藥的納美芬製劑，其特徵在於所說製劑包括滲透壓調節劑。
3.根據權利要求2的鼻腔給藥納美芬製劑，其特徵在於所說製劑包括防腐劑、表面活性劑和PH調節劑。
4.根據上述任一權利要求的的鼻腔給藥納美芬製劑，其特徵在於所述吸收促進劑選自下述(1)——(8)中的任一種物質(1)甲基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精；(2)甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛黃膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、烏索去氧膽酸鹽；(3)月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酯酸、葵酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯(4)丙二醇、異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚；(6)十二烷基甲基亞碸、二甲基亞碸；(7)十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮；(8)十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20或它們的兩種或兩種以上混合物；選自乳糖、葡萄糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇或其藥學上可接受的無機鹽的所述滲透壓調節劑；選自高分子化合物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波普所述增稠劑；選自尼泊金乙酯、對羥基苯甲酸酯、苯甲酸及其藥學上可接受的鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季銨化合物的陽離子表面活性劑所述防腐劑。
5.根據權利要求4的鼻腔給藥的給藥納美芬製劑，其特徵在於按百分重量計，所說製劑含0.2-80％的鹽酸納美芬、其游離鹼或醫藥上可接受的納美芬的其它鹽。
6.權利要求5的鼻腔給藥的給藥納美芬製劑，其特徵在於100毫升所說製劑中含鹽酸納美芬80毫克，聚乙烯吡咯烷酮0.5克，月桂氮酮0.5毫升，丙二醇1.0克，尼泊金乙酯0.1克。
7.權利要求5的鼻腔給藥的給藥納美芬製劑，其特徵在於100毫升所說製劑中包括鹽酸納美芬80毫克，羥丙基B-環糊精2.5克，尼泊金乙酯0.1克，甘露醇0.5克，聚乙二醇400 1.0毫升，純化水至100毫升。
8.權利要求6的鼻腔給藥的給藥納美芬製劑，其特徵在於100毫升所說製劑中包括鹽酸納美芬160毫克，甲基B-環糊精5克，尼泊金乙酯0.1克，聚乙烯醇0.5克，甘露醇2-4克，純化水至100毫升。
9.根據上述任一權利要求的鼻腔給藥的給藥納美芬製劑，其特徵在於所說製劑為鼻腔噴霧劑或鼻腔滴鼻劑。
全文摘要
本發明提供的經鼻腔給藥的納美芬製劑包括鹽酸納美芬、納美芬游離鹼或醫藥上可接受的納美芬的其它藥用鹽和吸收促進劑劑。大量實驗表明，根據本發明的鼻腔給藥製劑通過鼻黏膜途徑，將藥物吸收，而進入血液循環發揮作用，具有性能穩定、質量可控、對鼻黏膜無刺激的優點。本發明提供的鼻腔給藥製劑可用於抗休克、手術中的麻醉過量搶救、嗎啡類藥物中毒和毒品依賴者的診斷，急性酒精中毒，腦梗塞，新生兒窒息和藥物中毒等應激性疾病的預防或治療的經鼻給藥製劑。
文檔編號A61P25/00GK1634062SQ20041008361
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月13日 優先權日2004年10月13日
發明者夏敏, 張同祥 申請人:北京國藥龍立生物醫藥新技術有限公司