用於治療痤瘡的方法

2023-05-30 09:02:11 1

專利名稱：：用於治療痤瘡的方法
技術領域：
：本發明涉及尋常痤皰的治療，一般簡單地稱作"痤瘡"。痤瘡是一種皮膚疾病，該皮膚的毛嚢皮脂腺樣結構發炎，導致形成粉刺、膿皰和結節。在一些嚴重的病例中痤瘡能夠導致永久性疤痕。
背景技術：
：通常認為，毛嚢皮脂腺樣結構的完全或部分過度角化阻塞了該結構的開口而引發痤瘡，導致產生了充滿皮脂、角蛋白，和痤瘡丙酸桿菌的粉刺。這些皮損一般定性為痤瘡。痤瘡丙酸桿菌天生地存在於正常皮膚內,但特別地和特徵性地存在於痤瘡皮損內。人們相信，位於毛嚢皮脂腺樣結構內的痤瘡丙酸桿菌產生的代謝副產物和廢物引起或促使痤瘡皮損的發炎。常規的痤瘡治療方法有許多形式。有時使用外用的角質層分離試劑，如水楊酸。認為角質層分離試劑促進被阻塞的毛嚢皮脂腺樣結構開放，因此減少了適於發炎的狀況。使用抗菌的過氧化苯曱醯是流行的和有效的治療方法。外用抗生素，如氯林可黴素，對痤齊丙酸桿菌是有效的,也被用於阻止該生物體新陳代謝副產物的生成。外用類維生素A如維甲酸也被用於治療痤瘡。在更嚴重的病例中，痤瘡的系統(即非表面的)治療包括使用口服抗生素。這些治療直接致力於減少皮膚內，特別是毛嚢皮脂腺樣結構內痤瘡丙酸桿菌的量，並且設法減輕由於這些生物體產生的廢物和新陳代謝副產物所引發的炎症。四環素類抗生素最普通地用於該目的。這些包括四環素、米諾環素和強力黴素。有時也使用紅黴素。用於兒科患者痤瘡治療的標準口服米諾環素療法要求施用4mg/kg的初始負荷量，以及此後每12小時的2mg/kg劑量。這樣的話，治療的第一天的劑量為6mg/kg以及此後每天的劑量為4nig/kg。對於成人，200mg的首次劑量並且此後每12小時的劑量為100mg。對於典型的患者，這樣導致在治療的第一天的劑量為大約4.5mg/kg,並且此後每天的劑量為3.0mg/kg。如果痤掩對口服抗生素治療沒有反應，有時使用口服的異維A酸。雖然有效，異維A酸也有強烈的致畸作用，並且當育齡婦女服用該藥物時要求使用多種避孕方法。口服的四環素類抗生素仍然是非常好的，並且被廣泛用於治療更嚴重的痤疳病例，但不是沒有副作用。前庭副作用，包括極度眩暈並伴有噁心，會如此嚴重以致於能導致終止使用四環素療法。長期使用有時能夠導致陰道念珠菌病、食管糜爛以及抗生素抗性感染。最近的一些研究已經表明，極低劑量的口服四環素即使因四環素的劑量太低而不具有抗生素作用，也能夠產生對痤瘉的一些改善。這樣的觀察結果已經被歸因於四環素化合物的消炎作用。已報告觀察到了這些作用，甚至在此使用沒有抗生素特性的化學上已被修飾的四環素。使用由於太低劑量而不具有抗生從未被任何藥物管理機構批准。
發明內容根據本發明，提供了治療痤瘡的方法，其中提供了口服四環素如米諾環素的抗生有效劑量。該劑量大約為1毫克每公斤體重(lmg/kg)，沒有抗生素的初始負荷量。已發現該抗生素給藥方案與包括顯著的初始負荷量和更高的隨後劑量的常規給藥方案有相同的療效。然而，本發明的劑量法產生更少得多的副作用。本發明的另一方面，提供的口服四環素以劑量間抗生素連續釋放的劑型提供，與藥物的速釋或幾乎速釋相反。具體實施例方式根據本發明，通過使用口服的四環素類抗生素治療尋常痤瘡，優選的為米諾環素。施用該抗生素的抗生有效量每天大約為1.Q毫克每公斤體重(1.0rag/kg/天)。這可以通過多次施用來實現，優選的是每日一次施用四環素類抗生素。該治療方案初始沒有負荷量，並且一直延續直到患者的痤痴消除或實質性消除。治療的過程典型地持續12至高達60周，但要求患者的醫療服務提供者根據每個患者的疾病狀況和其他醫學狀況，經一般的良好臨床判斷的實踐進行調整。採用對照，雙盲研究確定本發明的有效性。根據本發明，473位痤瘡患者接受治療。給239位患者提供安慰劑。本發明治療尋常痤瘡的有效性示於表l。表ltableseeoriginaldocumentpage7炎tableseeoriginaldocumentpage8雖然對於治療痤痴是有效的，與所觀察的施用安慰劑的人相比，這結果幾乎沒有產生副作用，示於表2。表2tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9—'/S打徑涖的,雙任數據相比較可見本發明的有效性，減少了總的痤瘡皮損數量並且減少了炎性皮損數量。參見,如H口Hersel&Gisslen,"MinocyclineinAcneVulgaris:ADoubleBlindStudy,"CurrentTherapeuticResearch,1976。在臨床實踐中由於體重上的差異，在本發明的實際實踐中並未實現對每個患者精確地提供1mg/kg/天的口服的四環素類抗生素。然而，儘管從0.7至1.3mg/kg/天是優選的並且1.0mg/kg/天是理想的，對患者提供0.5至1.5mg/kg/天的近似劑量是可以接受的。雖然在一天的期間裡分次提供口服的四環素類抗生素可能是有效的(例如一天兩次或三次)，但優選的是在一天的期間裡以緩慢釋放抗生素的劑型提供口服的四環素類抗生素，以便允許一天給藥一次。雖然緩釋劑型在本領域是已知的，它們的製劑還是遠不能預見的並且特殊緩釋製劑的選擇更應通過試差法而不應通過基於緩釋試劑的已知特性的數學預測來完成。到目前為止還沒有已知的可用於本發明的緩釋產品。已經發現，在核心小膠嚢內速溶載體與緩溶載體的比率是重要的，獲得的溶出曲線可以與本發明的一天一次的劑量相一致。將這些組分的比率保持在一定的範圍，可以獲得這樣的結果。速溶的載體是任何粘合劑、介質，或可快速溶於水樣生理介質如胃液的賦形劑，因此趨於快速釋放活性成分。乳糖，它的鹽和水合物是這類組分的好的實例。已經觀察到，有時一部分速溶材料成分以導致這些速溶材料的完全或部分的封裝膠嚢或包含或包衣在緩溶物質的顆粒內的方式配製。這些被封裝膠嚢材料被排除在上述速溶組分與緩溶組分比率的計算之外。緩溶載體是任何粘合劑、介質，或緩慢溶解需數小時並且可能為一天的過程的賦形劑，因此延緩了活性成分的釋放。這樣組分的實例是聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯，微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素，或者基於蠟質的或脂質的製片試劑如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。當計算上述比率時，外表的"腸溶"包衣被排除在外。不溶的載體是粘合劑、介質，或在生理性液體如胃液內實際不溶的賦形劑，並且包括化合物，如二氧化矽和滑石。雖然這些劑型的確切製劑能夠變化，但已觀察到以速溶載體與緩溶載體的比率從0.30至0.50,且優選的從0.35至0.45配製它們是有利的。大約0.36至0.40的比率是特別優選的。通過現在的清單，適於所預料的一天一次給藥方案的劑型如膠嚢、片劑，以及小膠嚢，在1小時內釋放25至52%的抗生素，2小時內53至89%,以及4小時內至少90%。更優選的，1小時內釋放30至52y。的抗生素，2小時內53至84%，以及4小時內至少85%。此外，口服的四環素抗生素可以以這樣的劑型用藥，以給藥後大約3.5小時(Tmax)達到抗生素的最大血液濃度(Cmax)的方式釋放抗生素。在本發明的實際操作中，施用後C腿x應該達到2.75和4.0之間，更優選的是給藥後達到3.0和3.75之間。作為這樣的一天一次製劑的實例，可以按照以下描述tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12這些組分的每一個均以常規的方式混合，在壓片裝置內壓縮，然後經過常規的合適的包衣方式後供應，如，但不限於，歐巴代II以及可選擇性的著色。權利要求1.一種治療尋常痤瘡的方法，包含步驟對患有尋常痤瘡的人給予用量為從大約0.5到大約1.5mg每公斤體重的口服四環素類抗生素，其中口服的四環素類抗生素包含於藥學上合適的給藥系統內。2.權利要求1的方法，其中口服四環素的量為從大約0.7到大約1.3mg每公斤體重。3.權利要求1或2的方法，其中口服的四環素類抗生素沒有以負荷量給藥。4.權利要求1或2的方法，其中口服的四環素類抗生素是米諾環素。5.權利要求3的方法，其中口服的四環素是米諾環素。6.權利要求4的方法，其中口服的四環素類抗生素的給藥是一天一次。7.權利要求5的方法，其中口服的四環素的給藥是一天一次。8.權利要求4的方法，其中給藥系統釋放口服的四環素類抗生素的速度為大約30至大約52%在大約1小時內大約53至大約84%在大約2小時內，和至少大約85%在大約4小時內。9.權利要求5的方法，其中給藥系統釋放口服的四環素類抗生素的速度為大約30至大約52%在大約1小時內大約53至大約84%在大約2小時內，和至少大約85%在大約4小時內。10.權利要求5的方法，其中給藥系統釋放口服的四環素類抗生素的速度為大約25至大約52%在大約1小時內大約53至大約89%在大約2小時內，和至少大約90%在大約4小時內。11.權利要求4的方法，其中給藥系統釋放口服的四環素類抗生素的速度為大約25至大約52%在大約1小時內大約53至大約89%在大約2小時內，和至少大約90%大約4小時內。12.權利要求5的方法，其中給藥系統以給藥後人血液內抗生素在大約2.75到大約4.0小時內達到Cmax的方式釋放口服的四環素類抗生素。13.權利要求12的方法，其中給藥後在大約3.0至大約3.75小時內達到Gmax。14.權利要求4的方法，其中給藥系統以給藥後人血液內抗生素在大約2.75到大約4.0小時內達到Cmax的方式釋放口服的四環素類抗生素。15.權利要求14的方法，其中給藥後在大約3.0至大約3.75小時內達到Gmax。16.權利要求5的方法，在給藥系統內速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.3至大約0.5。17.權利要求5的方法，其中在給藥系統內速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.35至大約0.45。18.權利要求5的方法，其中在給藥系統內速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.36至大約0.40。19.權利要求4的方法，其中在緩釋系統內速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.3至大約0.5。20.權利要求4的方法，其中在緩釋系統內速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.35至大約0.45。21.權利要求4的方法，其中在緩釋系統內緩溶載體與速溶載體的比率為大約0.36至大約0.40。22.權利要求6的方法，其中在給藥系統內速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.3至大約0.5。23.權利要求6的方法，其中在給藥系統內速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.35至大約0.45。24.權利要求6的方法，其中在給藥系統內速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.36至大約0.40。25.權利要求7的方法，其中在緩釋系統內速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.3至大約0.5。26.權利要求7的方法，其中在緩釋系統內速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.35至大約0.45。27.權利要求7的方法，其中在緩釋系統內緩溶載體與速溶載體的比率為大約0.36至大約0.40。全文摘要提供一種用四環素類藥物治療痤瘡的方法。使用較低的持續劑量並且沒有負荷量，可選一天一次的給藥方案。文檔編號A61K31/65GK101208097SQ200680022420公開日2008年6月25日申請日期2006年6月19日優先權日2005年6月24日發明者庫樂傑特·巴迪亞,託德·R·普洛特,比胡庫·佩特爾,米切爾·沃特日曼申請人:梅迪奇製藥有限公司