一種二氮喹喔啉類化合物的製備方法
2023-05-29 21:23:51
專利名稱：一種二氮喹喔啉類化合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種喹喔啉類化合物的製備方法，尤其涉及一種1，4-二氮喹喔啉類 化合物的新型製備方法，屬於精細化工及藥物化學領域。
背景技術：
1，4-二氮喹喔啉類化合物(式1)是一種目前應用普遍的抗菌劑、除草劑和動物生 長促進劑。該類化合物的先導化合物於二十世紀五十年代發現，七十年代國內外把這類化 合物用作動物生長促進劑研究，九十年代又將其用於醫藥抗癌活性的研究。大量研究資料 表明該類化合物是一類對人畜安全低毒、低殘留的化合物。
式1 以往1，4_ 二氮喹喔啉類化合物都是通過二羰基化合物與鄰苯二胺反應合成喹喔 啉，然後喹喔啉與過氧化物反應，在兩個氮原子上引入兩個氧原子。該過程反應步驟冗繁， 產率較低，已被淘汰。 1965年，黎巴嫩貝魯特的Handdin和Issidories發現二氮喹喔啉類化合物可以通 過苯並呋咱-N-氧化物與羰基化合物合成，這也是目前此類化合物合成的主要途徑。該過 程的主要方法是苯並呋咱-N-氧化物溶解在有機溶劑如甲醇中，在胺類化合物的催化下 與羰基化合物過夜反應得到1，4-二氮喹喔啉類化合物(式2)。但該反應存在以下明顯缺 點使用有機溶劑；反應時間長；分子能量較高的苯並呋咱_N_氧化物與作為催化劑的還原 性的胺類化合物在一起可能存在爆炸的風險。 式2 為了規避上述缺點，林樹坤等人曾在水相中嘗試如式2反應，但結果卻不理想轉 化率低(40%以下)，副產物眾多。
發明內容
針對現有技術的不足，本發明提供了一種1，4-二氮喹喔啉類化合物的新型製備 方法，即針對目前該化合物製備存在的在水相中不易反應問題，本發明提供了一種在水相中使用環糊精催化此反應的新方法，使反應時間大大縮短，轉化率提高，且催化劑可以重複 使用。 本發明所述1，4_ 二氮喹喔啉類化合物的製備方法，步驟是 (1)以環糊精為催化劑，並以環糊精的摩爾量計，取1 2g/mmo1環糊精量的氫氧 化鈉與環糊精溶解在50 60mL/mmo1環糊精量的水中，成均一相； (2)取與環糊精摩爾量一致量的苯並呋咱-N-氧化物溶於其溶解量的甲醇中至完 全溶解，然後在攪拌下滴加入到步驟(1)所述的溶液中； (3)攪拌步驟(2)製得的溶液半小時後，逐滴加入苯並呋咱-N-氧化物摩爾用量 2 3倍的羰基化合物，同時用薄層色譜檢測反應進度； (4)待測得原料消耗完全後，水層用乙酸乙酯萃取(20mlX3)，合併有機層，無水
硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，產物不經純化直接用高效液相色譜檢測純度；原反應液用鹽酸 中和至pH二 7，減壓除去大部分水分後析出有白色固體，過濾，得到白色固體即為環糊精，
回收的環糊精再循環用於上述反應。 其中步驟(4)所述產物用製備矽膠柱色譜進一步純化，洗脫液為乙酸乙酯石 油醚=10 : 1。 上述1，4-二氮喹喔啉類化合物的製備方法中所述氫氧化鈉用量優選為lg/mmo1 環糊精；水用量優選為50mL/mmo1環糊精；羰基化合物摩爾用量優選為苯並呋咱_N_氧化 物摩爾用量的2倍。 上述1，4-二氮喹喔啉類化合物的製備方法中所述環糊精優選P-環糊精。
上述1，4-二氮喹喔啉類化合物的製備方法中步驟(3)所述羰基化合物優選是丙 醛、正丁醛、2-庚酮、環己酮或乙醯丙酮。 本發明方法中引入了作為超分子催化劑的環糊精，規避了有機溶劑的大量使用和 潛在的爆炸風險，且克服了喹喔啉類化合物製備存在的在水相中不易反應問題；本發明方 法較目前方法反應時間大大縮短，轉化率提高，產率明顯提升，且所用催化劑實現重複使 用，是一個綠色環保的化學過程。
具體實施方式
實施例1 1. 13g |3 -環糊精、lg氫氧化鈉溶解在50mL水中成均一相，0. 14g苯並呋咱_N_氧 化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時後，逐滴加入 0. llg丙醛，用薄層色譜檢測反應進度。25分鐘後，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃取 (20ml X 3)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，產物不經純化直接用高效液相色 譜檢測純度為99%。 產物經製備矽膠柱色譜進一步純化，經核磁^ NMR、元素分析驗證為2-甲基_喹
喔啉-1，4_^氧化物。
產品為微黃色晶體/H畫R(400MHz， DMS0-d6) :8. 80(1H， s， CH) ，8. 48-8. 42 (2H， q， Ar-H) ， 7. 98-7. 89 (2H， m， Ar—H) ， 3. 15 (3H， t， CH3) ;Calcd for C9H8N202 :C， 61. 00 ;H， 4. 55 ;N， 15. 81. Found :C，60. 49 ;H，4. 80 ;N， 15. 51。
實施例2 將實施例1中反應液用5%的鹽酸緩慢中和至pH = 7，減壓除去大部分水分後有 白色固體析出，過濾，得到0.87g回收P-環糊精。 取O. 56g回收P-環糊精、0. 5g氫氧化鈉溶解在25mL水中成均一相，0.07g苯並 呋咱-N-氧化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時後，逐滴 加入0. 06g丙醛，用薄層色譜檢測反應進度。25分鐘後，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃 取(10mlX3)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，產物不經純化直接用高效液相 色譜檢測純度為94%。 產物經製備矽膠柱色譜進一步純化，按實施例1方法驗證為2-甲基-喹喔啉-1， 4-N-氧化物。
實施例3 1. 13gP-環糊精、lg氫氧化鈉溶解在50mL水中成均一相，0. 14g苯並呋咱_N_氧 化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時後，逐滴加入O. 14g 正丁醛，用薄層色譜檢測反應進度。35分鐘後，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃取 (20ml X 3)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，產物不經純化直接用高效液相色 譜檢測純度為93%。 產物經製備矽膠柱色譜進一步純化，經核磁^ NMR、元素分析及紅外光譜IR驗證 為2-乙基-喹喔啉_1，4-N-氧化物。 產品為微黃色晶體/H畫R(400MHz， DMS0-d6) : S 8. 69(1H， s， CH) ，8. 49-8. 42 (2H， m， Ar-H) ，7. 97—7. 91 (2H， m， Ar—H) ， 2. 90 (2H， q， CH2) ， 1. 26 (3H， t， CH3) ;IRvmax(KBr， cm—1): 3437，3072，3021，2973，2941，1636，1605，1537，1501，1453，1433，1367，1338，1267，1241， 1172， 1119， 1096， 1068，916，892，868，837，770，740，637，612，541 ;Calcd for C1(lH1(lN202 :C， 63. 14 ;H， 5. 30 ;N， 14. 73. Found :C， 62. 96 ;H， 5. 369 ;N， 14. 65。
實施例4 1. 13g P-環糊精、lg氫氧化鈉溶解在50mL水中成均-相，0. 14g苯並呋咱-N-氧 化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時後，逐滴加入 0. 23g2-庚酮，用薄層色譜檢測反應進度。40分鐘後，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃取(20ml X 3)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，產物不經純化直接用高效液相色 譜檢測純度為95%。 產物經製備矽膠柱色譜進一步純化，經核磁^ NMR方法驗證為2- 丁基_3_甲
基-喹喔啉-1，4_^氧化物。產品為白色晶體？H NMR (400MHz ， DMS0-d6) :8. 50-8. 46 (2H， m， Ar-H)， 7. 93-7. 88 (2H， m， Ar_H) ， 3. 10-3. 05 (2H， t， CH2) ， 2. 61 (3H， s， CH3-methy) ， 1. 65-1. 55 (2H， m， CH2) ， 1. 49-1. 40 (2H， m， CH2) ， 0. 96-0. 91 (3H， t， CH3_butyl)。
實施例5 1. 13gP-環糊精、lg氫氧化鈉溶解在50mL水中成均一相，0. 14g苯並呋咱_N_氧 化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時後，逐滴加入O. 20g 環己酮，用薄層色譜檢測反應進度。40分鐘後，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃取 (20ml X 3)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，產物不經純化直接用高效液相色 譜檢測純度為84%。 產物經製備矽膠柱色譜進一步純化，經核磁^ NMR、元素分析及紅外光譜IR驗證 為1，2，3，4-四氫取代吩嗪-5，10-N-二氧化物。 產品為黃色晶體/H NMR(400MHz， DMS0-d6) : S 8. 43 (2H， d， J = 3. 5Hz， Ar-H)， 7. 88 (2H， d， J = 3. 2Hz， Ar—H) ， 2. 93 (4H， s， CH2) ， 1. 83 (4H， s， CH2) ;IRvmax (KBr， cm—1) :3455， 3125,2943,2866，1987，1953，1737，1605，1516，1441，1422，1400，1357，1315，1277，1246， 1125，1089，1016，979，933，904，842，824，776，694，668，640，613，557，528，436 ;Calcd for C12H12N202 :C， 66. 65 ;H， 5. 59 ;N， 12. 96. Found :C， 66. 34 ;H， 5. 32 ;N， 12. 90。
實施例6 1. 13g |3 -環糊精、lg氫氧化鈉溶解在50mL水中成均一相，0. 14g苯並呋咱_N_氧 化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時後，逐滴加入O. 18g 乙醯丙酮，用薄層色譜檢測反應進度。40分鐘後，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃取 (20ml X 3)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，產物不經純化直接用高效液相色 譜檢測純度為82%。 產物經製備矽膠柱色譜進一步純化，經核磁^ NMR、元素分析及紅外光譜IR驗證 為2-乙醯基-喹喔啉-1， 4-N-氧化物。
6formula see original document page 7 產品為黃色晶體？H NMR (300MHz， DMS0-d6) : S 8. 51-8. 43 (2H， m， Ar_H)， 8. 04-7. 95(2H， m， Ar_H) ， 2. 66 (3H， s， CH3) ， 2. 37 (3H， s， CH3) ;IRvmax(KBr， cm—1) :3438， 1717，1635，1518，1419，1333，1280，1214，1098，1053，967，830，776，638，613，513. Calcdfor CuHk^Os :C， 60. 55 ;H， 2. 78 ;N， 12. 84. Found :C， 60. 35 ;H， 2. 89 ;N， 12. 18。
權利要求
一種1，4-二氮喹喔啉類化合物的製備方法，步驟是(1)以環糊精為催化劑，並以環糊精的摩爾量計，取1～2g/mmol環糊精量的氫氧化鈉與環糊精溶解在50～60mL/mmol環糊精量的水中，成均一相；(2)取與環糊精摩爾量一致量的苯並呋咱-N-氧化物溶於其溶解量的甲醇中至完全溶解，然後在攪拌下滴加入到步驟(1)所述的溶液中；(3)攪拌步驟(2)製得的溶液半小時後，逐滴加入苯並呋咱-N-氧化物摩爾用量2～3倍的羰基化合物，同時用薄層色譜檢測反應進度；(4)待測得原料消耗完全後，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，產物不經純化直接用高效液相色譜檢測純度；原反應液用鹽酸中和至pH＝7，減壓除去大部分水分後析出有白色固體，過濾，得到白色固體即為環糊精，回收的環糊精再循環用於上述反應。
2. 如權利要求1所述1，4_ 二氮喹喔啉類化合物的製備方法，其特徵在於步驟(4)所 述產物用製備矽膠柱色譜進一步純化，洗脫液為乙酸乙酯石油醚=10 : 1。
3. 如權利要求1所述1，4-二氮喹喔啉類化合物的製備方法，其特徵在於所述氫氧 化鈉用量為lg/mmo1環糊精；水用量為50mL/mmo1環糊精；羰基化合物摩爾用量為苯並呋 咱-N-氧化物摩爾用量的2倍。
4. 如權利要求1或3所述1，4- 二氮喹喔啉類化合物的製備方法，其特徵在於所述環 糊精是e-環糊精。
5. 如權利要求l或3所述l，4-二氮喹喔啉類化合物的製備方法，其特徵在於步驟(3) 所述羰基化合物是丙醛、正丁醛、2-庚酮、環己酮或乙醯丙酮。
全文摘要
本發明公開了一種二氮喹喔啉類化合物的製備方法，是將環糊精、氫氧化鈉溶解在水中成均一相，將苯並呋咱-N-氧化物溶解在甲醇中，然後在攪拌下加入到上述溶液中，攪拌半小時後，再逐滴加入羰基化合物，同時用薄層色譜檢測反應進度，待測得原料消耗完全後，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，產物用高效液相色譜檢測純度；原反應液用鹽酸中和至中性，減壓除去水分，過濾，得到析出的白色固體即為環糊精，回收的環糊精再循環用於上述反應。本發明方法中引入了作為超分子催化劑的環糊精，規避了有機溶劑的大量使用和潛在的爆炸風險，且產率明顯提升，並所用催化劑實現重複使用，是一個綠色環保的化學過程。
文檔編號C07D241/52GK101723908SQ200910230759
公開日2010年6月9日 申請日期2009年12月3日 優先權日2009年12月3日
發明者孫濤, 趙文靜, 郝愛友 申請人:山東大學