莫達非尼的新藥物劑型的製作方法

2023-05-30 04:58:16 1

專利名稱：莫達非尼的新藥物劑型的製作方法
本申請是2003年9月11日提交的題目為「莫達非尼的新藥物劑型」的中國專利申請03821748.1(對應國際申請PCT/US2003/028528)的分案申請。
發明領域 本發明涉及莫達非尼組合物和製備該組合物的方法。本發明涉及包括莫達非尼和一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑的組合物。本發明還涉及通過用水將莫達非尼和賦形劑溼混合在一起而製備莫達非尼的固體劑型的方法。

背景技術：
莫達非尼，C15H15NO2S，也稱為2-(二苯甲基亞磺醯)乙醯胺，或2-[(二苯基甲基)亞磺醯]乙醯胺，是一種合成的乙醯胺衍生物，具有促進覺醒的活性，其結構已描述於法國專利7805510和美國專利4,177,290(』290)中，並且已經被美國食品和藥品管理局批准用於治療與發作性睡病相關的過度日間嗜睡。莫達非尼已經和多種藥劑包括阿樸嗎啡、安非他明、利血平、氧化震顫素、催眠藥、育亨賓、5-羥色氨酸、和單胺氧化酶抑制劑組合試驗，用於治療幾種行為病症，如所引用的專利所述。製備其外消旋混合物的方法描述於』290專利中，製備其左旋異構體的方法描述於美國專利4,927,855中(兩者均被引入本文以供參考)。據報導，其左旋異構體可用於治療睡眠過度、抑鬱、阿爾茨海默病，並對痴呆和失憶的症狀具有活性，尤其是對老年人。
莫達非尼主要的藥理活性是促進覺醒。莫達非尼可以促進鼠(Touret等人，1995；Edgar和Seidel，1997)、貓(Lin等人，1992)、犬(Shelton等人，1995)和非人類的靈長類動物(Hernant等人，1991)的覺醒，也可以促進模仿臨床情境的模型如睡眠呼吸暫停(英式喇叭狗睡眠障礙呼吸模型)(Panckeri等人，1996)和發作性睡病(發作性睡病犬)(Shelton等人，1995)的覺醒。
莫達非尼還被描述為對中樞神經系統具有活性的藥劑，並被描述為治療帕金森病(美國專利號5,180,745)；避免腦組織缺血(美國專利號5,391,576)；治療尿失禁和大便失禁(美國專利5,401,776)；和治療源於中樞的睡眠呼吸暫停和睡眠障礙(美國專利號5,612,379)的有用藥劑。美國專利號5,618,845描述了限定粒子尺寸小於約200微米的莫達非尼製劑。此外，莫達非尼可用於治療進食障礙，或用於促進體重增加或刺激人或動物的食慾(美國專利申請號09/640,824，被引入本文以供參考)，或用於治療注意缺陷/多動障礙(ADHD)，或用於治療疲勞、尤其是治療多發性硬化相關的疲勞(美國專利號6,346,548，被引入本文以供參考)。
已知在本領域中莫達非尼為治療包裝的形式，商品名為


是由Cephalon，Inc.of West Chesterr，PA生產的藥物產品，也由Cephalon，Inc出售。

作為包含100mg或200mg莫達非尼的片劑供應，該片劑含有幾種賦形劑，包括矽酸鎂和滑石。在商業用途中，含莫達非尼的治療包裝在現有技術中被標記，並另外顯示用於治療發作性睡病患者。
希望使莫達非尼的固體劑型的製劑和製備它們的方法在工業規模上最優化。尤其是，已經發現與

展現相當的穩定性、溶出速度、硬度、脆碎度、厚度、崩解度、尺寸和形狀、以及重量差異特性的莫達非尼新劑型。此外，已經發現在不包括矽酸鎂或滑石的情況下，可以製得與

性質相似的莫達非尼的固體劑型。
此外，新發現的製劑優選使用最少量的賦形劑，並且使用廉價、易得且利於在工業規模上進行成本有效的製備的藥用級別的賦形劑。
此外，需要改進莫達非尼片劑形式的製備方法。工業製備的改進包括使賦形劑的數量最小化、排除有機溶劑的使用、減少步驟的數量、和減少製備時間和費用。本發明涉及這些改進以及其他重要目的。
發明概述 本發明涉及莫達非尼的新型組合物和製備它們的方法。尤其是，莫達非尼與各種賦形劑混合以配製莫達非尼的固體劑量。在某些實施方案中，固體劑量為片劑形式，在其他實施方案中，它為膠囊形式。
本發明的附加方面包括製備莫達非尼劑型的方法。尤其是，該方法包括通過如下方法製備莫達非尼的固體劑型優選通過用水將莫達非尼和賦形劑溼混合，然後將粒狀混合物乾燥並研磨。
本發明的其它方面包括使用這些組合物治療有需要的患者的疾病或障礙，包括給患者施用治療有效量的本發明的組合物。
發明詳述 用於本文時，「約」是指一個特定值的±10％範圍的值。例如，「約20」包括20的±10％，或從18到22。
用於本文時，「莫達非尼」是指莫達非尼、其外消旋混合物、單獨的異構體、酸加成鹽、如莫達非尼的代謝酸、二苯甲基亞磺醯乙酸、及其碸形式、羥基化形式、多晶型形式、類似物、衍生物、同源物和其前藥。在本領域公知的前藥是可在患者體內被轉化為活性劑(莫達非尼)的化合物。
用於本文時，術語「可藥用的」是指如下那些化合物、材料、組合物、和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，它們適於接觸人類和動物的組織，而不會有過度的毒性、刺激性、過敏反應、或其它有問題的併發症，同時具有合理的收益/風險比。
用於本文時，術語「患者」是指溫血動物如哺乳動物，優選人或人類兒童，他患有、或可能會患有本文所述的一種或多種疾病和病症。
用於本文時，「治療有效量」是指一個量，該量可以有效地減少、消除、治療、防止或控制本文所述疾病和病症的症狀。術語「控制」意指所有過程，其中可能是減慢、中斷、阻止、或停止本文所述的疾病和病症的進展，但並不一定指完全消除所有疾病和病症的症狀，並且意圖包括預防性治療。
用於本文時，「單位劑量」是指一個能夠施用於患者的單劑量，它易於處理和包裝，同時仍保持為物理和化學上穩定的單位劑量，該單位劑量或者包括莫達非尼，或者包括含莫達非尼的可藥用組合物。
在一個實施方案中，本發明提供了不含矽酸鎂或滑石的莫達非尼組合物。其他實施方案包括莫達非尼和一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑的組合物。優選地，賦形劑符合國家處方集(「NF」)或美國藥典(「USP」)的標準。在一個具體實施方案中，提供了由莫達非尼和一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑組成的組合物。
在某些優選的實施方案中，組合物包括莫達非尼；一種或多種稀釋劑，其各自獨立地選自澱粉、乳糖一水合物或微晶纖維素；一種或多種崩解劑，其各自獨立地選自預膠化澱粉或交聯羧甲基纖維素鈉；粘合劑；和潤滑劑。在其他優選的實施方案中，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑為硬脂酸鎂。在某些更優選的實施方案中，稀釋劑為Fast

#316，第二種稀釋劑為

PH 102；崩解劑為Starch

第二種崩解劑為Ac-Di-

粘合劑為聚維酮K-29/32。在其他優選的實施方案中，稀釋劑為乳糖一水合物，NF；崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，NF或Ac-Di-

粘合劑為聚維酮(Povidone)，USP。
選擇賦形劑以確保用方便的單位劑型遞送恆定量的莫達非尼，並使製備過程的成本、方便性和可靠性最優化。所有的賦形劑必須是惰性的、感官可接受的、且與莫達非尼相容的。用於固體口服劑型的賦形劑通常包括填充劑或稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑、助流劑、潤溼和表面活性劑、著色劑和色素、矯味劑、甜味劑、吸附劑、和掩味劑。
稀釋劑典型地被加入到少量的活性藥物中以增加片劑的尺寸。最普通的稀釋劑為乳糖，它以兩種異構體形式存在，α-乳糖或β-乳糖，可以是晶體或者無定型。乳糖的各種類型包括噴霧乾燥的乳糖一水合物(如Super-TabTM)、α-乳糖一水合物(如Fast

)、無水α-乳糖、無水β-乳糖和團塊乳糖。其他稀釋劑包括蔗糖，如可壓縮蔗糖NF、右旋糖賦形劑NF、和葡萄糖結合劑NF。優選的稀釋劑為乳糖一水合物(如Fast

)。其他優選的稀釋劑包括微晶纖維素(如

PH，和CeolusTM)、和超細纖維素(如

)。
稀釋劑可以包括澱粉和澱粉衍生物。澱粉包括來自小麥、玉米、大米和土豆的天然澱粉。其他澱粉包括預膠化澱粉NF和澱粉羥乙酸鈉NF。澱粉和澱粉衍生物也可以用作崩解劑。其他稀釋劑包括無機鹽，如磷酸氫鈣USP(如Di-

和

)、正磷酸鈣NF(如Tri-

和Tri-

)、和硫酸鈣NF(如

)。這種多元醇如甘露醇USP、山梨醇NF、和木糖醇NF也可以用作稀釋劑。許多稀釋劑也可以用作崩解劑和粘合劑，在開發劑型時必須考慮這些附加的特性。
在片劑劑型中包括崩解劑可以使片劑破裂為活性藥物成分和賦形劑的粒子，這些粒子會促進活性成分的溶出並提高活性成分的生物利用度。澱粉和澱粉衍生物，包括澱粉的羧甲基醚的交聯鈉鹽(如澱粉羥乙酸鈉NF、

和

)是有用的崩解劑。優選的崩解劑為預膠化澱粉，如Starch

另一種優選的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉(如交聯羧甲基纖維素鈉NF、Ac-Di-

)。其他崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯烷酮(如Crospovidone NF)、微晶纖維素(如

PH)。
粘合劑被用作溼法制粒的賦形劑，以使活性藥物成分和其它賦形劑結塊。選擇粘合劑以改善粉末的流動性並改善緊密性。粘合劑包括纖維素衍生物如微晶纖維素NF、甲基纖維素USP、羧甲基纖維素鈉USP、羥丙基甲基纖維素USP、羥乙基纖維素NF、和羥丙基纖維素NF。其他粘合劑包括聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠NF、天然樹膠(如阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜爾樹膠、和果膠)、澱粉糊、預膠化澱粉NF、蔗糖NF、玉米糖漿、聚乙二醇、和藻酸鈉、藻酸銨鈣、矽酸鎂鋁、聚乙二醇。優選的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，尤其是聚維酮USP，並且優選聚維酮K-29/32。
在片劑劑型中使用潤滑劑以防止片劑粘至衝頭表面並減小在壓制步驟中的磨擦力。潤滑劑典型地包括植物油(如玉米油)、礦物油、聚乙二醇(如PEG-4000和PEG-6000)、硬脂酸的鹽(如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、和硬脂醯富馬酸鈉)、礦物鹽(如滑石)、無機鹽(如氯化鈉)、有機鹽(如苯甲酸鈉、醋酸鈉、和油酸鈉)和聚乙烯醇。優選的潤滑劑為硬脂酸鎂。
在固體劑型中使用助流劑以改善流動性，一般通過減少粒子間的磨擦來實現。通常使用的助流劑包括微晶纖維素(如

PH、和CeolusTM)、鹼性硬脂酸鹽(如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)、矽酸鹽(如矽酸鎂、三矽酸鎂、無水矽酸鎂、矽酸鈣)、澱粉、礦物鹽(如滑石)、和膠態二氧化矽(如Cab-O-



)。助流劑也可以用作稀釋劑、潤滑劑、和硬化劑。
在其他實施方案中，莫達非尼佔組合物重量的約30-50％。優選地，組合物包括一種稀釋劑，其為乳糖一水合物，第二種稀釋劑，其為微晶纖維素；一種崩解劑，其為預膠化澱粉，第二種崩解劑，其為交聯羧甲基纖維素鈉；粘合劑，其為聚乙烯吡咯烷酮，和潤滑劑，其為硬脂酸鎂。
在某些其他優選實施方案中，乳糖一水合物佔組合物重量的約25-40％；微晶纖維素佔約5-15％，預膠化澱粉佔約5-15％，交聯羧甲基纖維素鈉佔約1-10％，聚乙烯吡咯烷酮佔約1-10％，硬脂酸鎂佔約0.2-2.0％。在某些更優選的實施方案中，乳糖一水合物為Fast

#316；微晶纖維素為

PH 102；預膠化澱粉為Starch

交聯羧甲基纖維素鈉為Ac-Di-

聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32。
在一個特別優選的實施方案中，莫達非尼佔組合物重量的約40％，Fast

#316為約28.7％，

PH 102為約10.4％，Starch

為約10.9％，Ac-Di-

為約4.0％，聚維酮K-29/32為約5.2％，硬脂酸鎂為約0.8％。
在其他實施方案中，莫達非尼佔包括組合物重量的約70-80％。優選地，組合物包括稀釋劑如乳糖一水合物，其優選地佔組合物重量的約3-20％；崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉，優選地佔組合物重量的約2-10％；粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，優選地佔組合物重量的約2-10％；和潤滑劑如硬脂酸鎂，優選地佔組合物重量的約0.2-2.0％。在某些更優選的實施方案中，稀釋劑為乳糖一水合物，NF，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，NF，粘合劑為聚維酮，USP，潤滑劑為硬脂酸鎂，NF。
在還一個實施方案中，莫達非尼佔組合物重量的約80％，稀釋劑為乳糖一水合物，其佔組合物重量的約8-15％；崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，其佔組合物重量的約1-10％；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，其佔組合物重量的約1-10％；潤滑劑為硬脂酸鎂，其佔組合物重量的約0.2-2.0％。在某些更優選的實施方案中，稀釋劑為乳糖一水合物，NF，它可以佔組合物重量的約9.5％，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，NF，它可以佔組合物重量的約5％，粘合劑為聚維酮，USP，它可以佔組合物重量的約5％，潤滑劑為硬脂酸鎂，NF，它可以佔組合物重量的約0.5％。
在其他實施方案中，莫達非尼佔組合物重量的約90％。優選地，組合物包括稀釋劑如乳糖一水合物，其優選地佔組合物重量的約3-10％；崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉，其優選地佔組合物重量的約2-5％；粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，其優選地佔組合物重量的約2-5％；和潤滑劑如硬脂酸鎂，其優選地佔組合物重量的約0.2-2.0％。在某些更優選的實施方案中，稀釋劑為乳糖一水合物，NF，它可以佔組合物重量的約3.5％，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，NF，它可以佔組合物重量的約3％，粘合劑為聚維酮，USP，它可以佔組合物重量的約3％，潤滑劑為硬脂酸鎂，NF，它可以佔組合物重量的約1％。
在還一個實施方案中，本發明提供了含100或200mg莫達非尼的莫達非尼組合物，其中莫達非尼佔組合物重量的約45-90％。在其他實施方案中，莫達非尼佔組合物重量的約60-90％或約70-80％。
在另一個實施方案中，組合物包括一種或多種澱粉如玉米澱粉；乳糖一水合物；微晶纖維素；預膠化澱粉；交聯羧甲基纖維素鈉；澱粉的羧甲基醚的交聯鈉鹽；聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素；矽酸鹽如矽酸鎂；硬脂酸的鹽如硬脂酸鎂；和礦物鹽如滑石。
在一個附加實施方案中，組合物包括乳糖一水合物、玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鎂、滑石、和硬脂酸鎂。
在還一個實施方案中，組合物包括乳糖一水合物、微晶纖維素、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸鎂。
在另一個實施方案中，組合物包括乳糖一水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸鎂。
在某些優選的實施方案中，乳糖一水合物為乳糖一水合物，NF，或Fast

#316；微晶纖維素為微晶纖維素，NF，或

PH 102；預膠化澱粉為預膠化澱粉，NF，或Starch

交聯羧甲基纖維素鈉為交聯羧甲基纖維素鈉，NF，或Ac-Di-

聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32或聚維酮K90D，USP；硬脂酸鎂為硬脂酸鎂，NF。
在其他實施方案中，組合物包括至少一個單位劑量的莫達非尼。在還一個實施方案中，組合物包括一個單位劑量的莫達非尼。優選地，單位劑量為固體劑型，如片劑或膠囊，並且更優選為片劑。尤其是，片劑可以在250mg片中包括10、25、50和優選100mg的莫達非尼。在其他實施方案中，片劑可以在500mg片中包括200mg莫達非尼、在750mg片中包括300mg莫達非尼、和在1000mg片中包括400mg莫達非尼。在其他實施方案中，片劑可以在125mg片中包括100mg莫達非尼、在250mg片中包括200mg莫達非尼、在375mg片中包括300mg莫達非尼、和在500mg片中包括400mg莫達非尼。在其他實施方案中，片劑可以在112mg片中包括100mg莫達非尼、在224mg片中包括200mg莫達非尼、在336mg片中包括300mg莫達非尼、和在448mg片中包括400mg莫達非尼。類似地，膠囊可以在125mg膠囊中包含10、25、50、或100mg的莫達非尼，或在250mg膠囊中包含200mg莫達非尼。膠囊也可以在112mg膠囊中包含100mg莫達非尼、或在225mg膠囊中包含200mg莫達非尼。
在第二個實施方案中，本發明提供了通過用水將莫達非尼和各種賦形劑溼混合、乾燥並研磨粒狀混合物而製備莫達非尼固體劑型的方法。在某些實施方案中，最終的混合物被壓製成片劑。在其他實施方案中，最終的混合物被裝入膠囊。尤其是，該方法包括以下步驟 (a)將莫達非尼和一種或多種賦形劑幹摻合以形成幹混合物； (b)用水將幹混合物潤溼，優選用淨化水潤溼，以形成溼顆粒混合物； (c)乾燥溼顆粒混合物以形成幹顆粒混合物； (d)研磨幹顆粒混合物以形成磨碎的顆粒混合物； (e)將潤滑劑混合到磨碎的顆粒混合物中以得到最終摻合的混合物； (f)將最終摻合的混合物製成適於口服的固體劑型。
在某些優選的實施方案中，最終摻合的混合物被壓製成片劑。在其他優選的實施方案中，最終摻合的混合物被裝入膠囊中。
具體地，在步驟(a)中，莫達非尼與最終劑型中除了潤滑劑之外的所有賦形劑相摻合。尤其是，莫達非尼與稀釋劑、崩解劑和粘合劑被充分乾燥摻合，以形成均勻的幹混合物。適於大規模幹摻合的攪拌機包括雙壁攪拌機、雙錐攪拌機、和螺條混合器。螺條混合器具有可被用於連續生產程序的優勢。也可以使用高速、高剪切混合器，其可提供混合時間更短的優勢。如果必要，幹混合物也可以被製成顆粒，研磨成細粉，通過篩網，或微粉化。優選地，在高剪切制粒機中進行幹摻合。
然後在步驟(b)中，用潤溼劑將所得幹混合物潤溼以形成溼顆粒混合物。潤溼劑典型地在一段時間內加入，通常從約1至約15分鐘，同時進行連續混合。典型地，潤溼劑被加入到幹摻合步驟中所用的攪拌機中。優選在高速剪切制粒機中進行溼指制粒。在某些實施方案中，潤溼劑為水基溶液。優選地，潤溼劑為不加任何溶劑、尤其是不加有機溶劑的水。更優選地，水為淨化水。潤溼劑的類型和數量、加入潤溼劑的速率、和混合時間會影響顆粒的結構。可以調整顆粒的不同類型如鐘擺狀、索狀、毛細管狀等，以獲得所期望的顆粒的密度、孔隙率、結構和溶出模式，這些又會確定幹混合物的可壓縮性、硬度、崩解度和固結性質。
然後在步驟(c)中將溼顆粒混合物乾燥，以形成具有適當含水量的幹顆粒混合物。在某些實施方案中，乾燥工具包括流化床或盤式乾燥器。流化床乾燥產生較短的乾燥時間，在1至3小時的範圍內，而盤式乾燥的平均乾燥時間為10至13小時。優選地，溼顆粒混合物在流化床內乾燥，優選乾燥約1-3小時。流化床乾燥的額外優勢是更好的溫度控制和降低的費用。乾燥方法、乾燥時間、和含水量對避免幹混合物的分解、化學遷移、和其他不利的物理性質非常重要，這些會影響劑型的性能。
隨後在步驟(d)中研磨幹顆粒混合物以形成磨碎的顆粒混合物。減小幹顆粒混合物的粒子尺寸，以獲得適於後續步驟的粒子尺寸分布。在某些實施方案中，用高剪切衝擊研磨機(如Fitzpatrick)或低剪切篩分研磨機(如Comil)實現研磨。也可以將幹顆粒混合物過篩以選擇所期望的顆粒尺寸。
在下一步驟(e)中，將潤滑劑與幹顆粒混合物摻合以獲得最終摻合的混合物。在某些實施方案中，使用V型攪拌機或倉式攪拌機。優選的攪拌機為V型壁PK攪拌機。優選輕柔地攪拌，以使每個顆粒都被潤滑劑覆蓋，同時使顆粒的破碎最少化。顆粒的破碎增加會產生細粉、或「細屑」。高的細屑含量會導致在壓製成片時重量和密度的變化，並且會增加清潔壓片機械的需要。
然後將最終摻合的混合物製備成適於口服的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊、丸劑、錠劑、扁囊劑、及類似物。在一個實施方案中，最終摻合的混合物被壓製成片。壓片機械典型地在一個鋼模穴中包含兩個鋼衝頭。通過在穴中或小室中用衝頭向幹顆粒混合物上加壓而形成片劑。壓片機包括單衝壓片機、旋轉壓片機、重力進料機、和動力輔助(powder assisted)機。優選地，使用重力進料機或動力輔助機。適用於大規模生產的以高速操作的旋轉機包括雙旋轉機和單旋轉機。片劑也可以包括糖衣片、薄膜衣片、腸衣片、復壓片、控制釋放片、溶液片、泡騰片、或口含片和舌下片。
壓製片的特徵在於許多規格，包括直徑尺寸、形狀、厚度、重量、硬度、脆碎度、崩解時間、和溶出特性。本發明的組合物優選具有與

相似的特性。片劑優選具有符合USP標準的重量、脆碎度和溶出速率。各種尺寸片劑的優選硬度和厚度範圍示於下面的表1中 。
在另一個實施方案中，最終摻合的混合物被裝入膠囊，優選裝入硬明膠膠囊。硬明膠膠囊可從商業上獲得，通常從明膠、著色劑、任選的乳濁劑如二氧化鈦中製得，典型地包含12-16％的水。通過用最終摻合的混合物填充膠囊的長端，然後用mG2、Zanasi、或

和Karg(H&K)機將帽滑蓋在頂部上，從而可以製得硬明膠膠囊。
在可替換的實施方案中，本發明提供了通過將莫達非尼和賦形劑幹混合而製備莫達非尼固體劑型的方法。在某些實施方案中，混合物被壓製成片劑。在其他實施方案中，混合物被裝入膠囊。尤其是，該方法包括以下步驟 (a)將莫達非尼和一種或多種賦形劑幹摻合以形成幹混合物； (b)將潤滑劑混合在幹混合物中以獲得最終摻合的混合物； (c)將最終摻合的混合物製成適於口服的固體劑型。
在某些優選的實施方案中，最終摻合的混合物被壓製成片劑。在其他優選的實施方案中，最終摻合的混合物被裝入膠囊。
特別地，在步驟(a)中，將莫達非尼與最終劑型中除了潤滑劑之外的所有賦形劑相摻合。優選地，將莫達非尼與稀釋劑、崩解劑和粘合劑充分地乾燥摻合以形成均勻的幹混合物。適合用於大規模乾燥摻合的攪拌機包括雙壁攪拌機、雙錐攪拌機、V型攪拌機或倉式攪拌機。優選的攪拌機為V型壁PK攪拌機。也可以使用高速、高剪切混合器。如果必要，也可以將幹混合物制粒，研磨為細粉，通過篩網，或微粉化。
在下一步驟(b)中，將潤滑劑與幹混合物相摻合以獲得最終摻合的混合物。在某些實施方案中，使用了V型攪拌機或倉式攪拌機。優選的攪拌機為V型壁PK攪拌機。
然後將最終摻合的混合物製成適於口服的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊、丸劑、錠劑、扁囊劑、及類似物。在一個實施方案中，最終摻合的混合物被壓製成片劑。在另一個實施方案中，最終摻合的混合物被裝入膠囊，優選裝入硬明膠膠囊。
本發明的其他方面還包括使用這些組合物治療有需要的患者體內的疾病或障礙，包括給患者施用治療有效量的本發明組合物。尤其是，本組合物用於治療嗜睡、促進覺醒、治療帕金森病、腦缺血、腦卒中、睡眠呼吸暫停、進食障礙、刺激食慾和增加體重、治療注意缺陷/多動障礙和疲勞、和改善認知障礙。
實施例 本文中出現的材料、方法、和實施例是用於說明性的，不應被理解為限制本發明的範圍或內容。除非另有說明，所有的技術和科學術語均具有它們在本領域公認的意義。
實施例1100mg莫達非尼片劑的配方 實施例2200mg莫達非尼片劑的配方 實施例3大規模製備莫達非尼製劑(250kg) 步驟(a)幹混合物 將莫達非尼(100.00kg)、乳糖一水合物NF(71.75kg)、預膠化澱粉NF(27.25kg)、微晶纖維素NF(26.00kg)、交聯羧甲基纖維素鈉NF(10.00kg)和聚維酮K29/32 USP(13.00kg)通過10目的篩網。將過篩後的材料加入600升的Collette混合器中。在低速下不用切碎器混合10分鐘。
步驟(b)溼顆粒混合物 向一個不鏽鋼槽中加入淨化水USP(100.00kg)。在低速混合幹混合物的同時，以14kg/min的速度向Collette混合器中泵入淨化水。在加入水後，繼續以低速和低切碎器將溼顆粒混合物額外混合30秒。可能需要額外混合和/或額外的水以獲得所期望的稠度。將溼顆粒混合物從Collette碗中倒入合適的運輸容器中。
步驟(c)將溼顆粒混合物乾燥 將溼顆粒混合物平坦地、以不超過2英寸的厚度鋪展在兩個襯有40磅牛皮紙的乾燥架上。將乾燥架放入G&G蒸汽加熱烘箱中。將溼顆粒混合物在60℃±2℃下乾燥，直至達到L.O.D.為1.0-2.1％。
步驟(d)研磨幹顆粒混合物 將幹顆粒混合物通過螺旋進料

磨機(型號為DAS06)，用刮刀推進、以中速通過2A篩網。
步驟(e)混合潤滑劑 將來自前一步驟的幹顆粒混合物加入20立方英尺的V型壁PK攪拌機(型號為C266200)中。將硬脂酸鎂NF(2.00kg)通過10目的篩網進入一個適當準備好的容器中。將大約一半的硬脂酸鎂加入PK攪拌機的每一側並摻合5分鐘。
步驟(f)壓製成片 將來自前一步驟的摻合的顆粒混合物加入Kikusui壓片機中壓製成膠囊形狀的片劑。可以將壓片設備配備，以加工100mg片(0.496×0.218英寸)、200mg片(0.625×0.275英寸，分為二等份)、300mg片(0.715×0.315英寸)和400mg片(0.750×0.330英寸)。
可選擇的步驟(f)裝入膠囊 將來自前一步驟的摻合的顆粒混合物加入H&K 400機器中以填充適當尺寸的膠囊。
實施例4莫達非尼膠囊的配方
實施例5高劑量莫達非尼的配方
儘管以大量細節對本發明進行了描述，但是本領域的技術人員會理解可以對本發明的實施方案和優選實施方案進行各種變化和改變，並且這些變化和改變可以在不背離本發明精神的情況下進行。因此意圖用所附的權利要求書涵蓋落入本發明範圍之內的所有等價變化。
權利要求
1.一種包含莫達非尼的片劑，其中不含矽酸鎂和滑石，且莫達非尼佔片劑重量的90％。
2.權利要求1的片劑，其中片劑含有一種或多種稀釋劑，其各自獨立地選自澱粉、乳糖一水合物或微晶纖維素；一種或多種崩解劑，其各自獨立地選自預膠化澱粉或交聯羧甲基纖維素鈉；粘合劑；和潤滑劑。
3.權利要求2的片劑，其中稀釋劑為乳糖一水合物，其佔片劑重量的3-10％；崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，其佔片劑重量的2-5％；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，其佔片劑重量的2-5％；潤滑劑為硬脂酸鎂，其佔片劑重量的0.2-2.0％。
4.權利要求3的片劑，其中乳糖一水合物為乳糖一水合物NF；交聯羧甲基纖維素鈉為
聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32或聚維酮K90D；硬脂酸鎂為硬脂酸鎂，NF。
5.權利要求3的片劑在製備用於治療需要其的患者體內的疾病或障礙的藥物中的應用，其中所述疾病或障礙為嗜睡、帕金森病、腦缺血、腦卒中、睡眠呼吸暫停、進食障礙、注意缺陷多動障礙或疲勞或認知障礙。
6.權利要求1的片劑，其中片劑包括100或200mg的莫達非尼。
7.權利要求6的片劑，包括如下物質中的一種或多種澱粉、乳糖一水合物、微晶纖維素、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉的羧甲基醚的交聯鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鹽、和礦物鹽。
8.權利要求7的片劑，包括乳糖一水合物、玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸鎂。
9.權利要求7的片劑，包括乳糖一水合物、微晶纖維素、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸鎂。
10.權利要求9的片劑，其中乳糖一水合物為乳糖一水合物，NF、或Fast
#316；微晶纖維素為微晶纖維素，NF、或
PH 102；預膠化澱粉為預膠化澱粉，NF、或Starch
交聯羧甲基纖維素鈉為交聯羧甲基纖維素鈉，NF、或
聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32或聚維酮K90D，硬脂酸鎂為硬脂酸鎂，NF。
11.如權利要求7的片劑，包括乳糖一水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂。
12.權利要求11的片劑，其中乳糖一水合物為乳糖一水合物，NF、或Fast
#316；交聯羧甲基纖維素鈉為交聯羧甲基纖維素鈉，NF、或
聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32或聚維酮K90D，硬脂酸鎂為硬脂酸鎂，NF。
13.權利要求9或11的片劑在製備用於治療需要其的患者體內的疾病或障礙的藥物中的應用，其中所述疾病或障礙為嗜睡、帕金森病、腦缺血、腦卒中、睡眠呼吸暫停、進食障礙、注意缺陷多動障礙或疲勞或認知障礙。
14.一種包含莫達非尼的片劑，其中不含矽酸鎂和滑石，且莫達非尼佔片劑重量的70-80％。
15.權利要求14的片劑，其中所述片劑包含一種或多種稀釋劑，其各自獨立地選自澱粉、乳糖一水合物或微晶纖維素；一種或多種崩解劑，其各自獨立地選自預膠化澱粉或交聯羧甲基纖維素鈉；粘合劑；和潤滑劑。
16.權利要求15的片劑，其中稀釋劑為乳糖一水合物，其佔片劑重量的3-10％；崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，其佔片劑重量的2-5％；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，其佔片劑重量的2-5％；潤滑劑為硬脂酸鎂，其佔片劑重量的0.2-2.0％。
17.權利要求16的片劑，其中乳糖一水合物為乳糖一水合物NF；交聯羧甲基纖維素鈉為
聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32或聚維酮K90D；硬脂酸鎂為硬脂酸鎂，NF。
18.權利要求16的片劑在製備用於治療需要其的患者體內的疾病或障礙的藥物中的應用，其中所述疾病或障礙為嗜睡、帕金森病、腦缺血、腦卒中、睡眠呼吸暫停、進食障礙、注意缺陷多動障礙或疲勞或認知障礙。
19.權利要求14的片劑，其中片劑包括100或200mg的莫達非尼。
20.一種片劑，包括莫達非尼但不包括矽酸鎂或滑石，其中組分根據下表選擇
21.權利要求1、6、14或20的片劑，其中莫達非尼為左旋異構體。
22.權利要求5的應用，其中莫達非尼為左旋異構體。
23.權利要求13的應用，其中莫達非尼為左旋異構體。
全文摘要
本發明涉及莫達非尼組合物，包括莫達非尼和一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑的組合物，和製備它們的方法。
文檔編號A61K9/16GK101606915SQ200910140149
公開日2009年12月23日 申請日期2003年9月11日 優先權日2002年9月13日
發明者文森特·科爾瓦裡, 喬治·格蘭多爾菲, 阿爾帕·帕裡克 申請人:賽福倫公司