調節激酶的化合物、含有它們的組合物及其用途
2023-05-30 07:48:21
調節激酶的化合物、含有它們的組合物及其用途
【專利摘要】本發明提供了調節激酶的式(I)所示化合物，其藥物組合物，以及預防或治療蛋白激酶介導的疾病或病症的方法。
【專利說明】調節激酶的化合物、含有它們的組合物及其用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及調節激酶的化合物、它們的藥物組合物，預防或治療蛋白激酶介導的疾病或病症的方法，以及在製備用於預防或治療疾病或病症的藥物或者藥物組合物中的應用。
【背景技術】 [0002]本文提供的信息僅為協助讀者理解，所提供的信息或引用的參考文獻並非本發明的現有技術。
[0003]蛋白激酶又稱蛋白質磷酸酶，其分布遍及核、線粒體、微粒體和細胞液。人類基因包含約500個蛋白激酶基因，其約佔人類所有基因的2 %。高達30 %的所有人類蛋白質由激酶功能進行調節，激酶調節大部分細胞通路，特別是那些參與信號轉導的通路。現已發現有超過400種人類疾病與蛋白激酶相關。
[0004]與蛋白激酶異常調節相關的具體疾病非限制性的例子包括:黑色素瘤、結直腸癌、腸癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、腦癌、睪丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、膠質瘤、肉瘤、甲狀腺髓樣癌、類癌、小細胞肺癌、白血病、神經纖維瘤、骨髓增生異常症候群、腫瘤血管生成、神經性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌症相關疼痛、偏頭痛、心力衰竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓形成、動脈粥樣硬化、多發梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、牛皮癬、關節炎、骨關節炎、纖維化病、類風溼性關節炎、炎性腸病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反應、移植物抗宿主病、糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽門螺旋桿菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、發熱、敗血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫症候群、肌肉萎縮症、運動神經元疾病、神經肌肉接頭疾病、內分泌異常疾病、周圍神經疾病、腺體疾病、身體和肌肉代謝疾病。
[0005]發明概述
[0006]本發明涉及對蛋白激酶有活性的化合物，一般而言，所述蛋白激酶包括但不限於:Ab 1、Akt 1、Ak12、Akt 3、ALK、AI k5、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、C-Raf-1、Csk、EGFR、EphAl、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak,FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Fl11、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn, Gsk3 a、Gsk3 β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKK β、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Ki t、LCK、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnkl、MLKl、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPKl、Piml、Pim2、Pim3、PKCa、PKCP ,PKC Θ、Plkl、Pyk2、Ret、R0CKl、R0CK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、Yes 和 / 或 Zap70，這些激酶的任何突變也包括在內。以及化合物在治療與激酶活性調節相關的疾病和病症中的應用。尤其是本發明涉及如下所述的式I化合物。因此，本發明提供了化合物在蛋白激酶調節的治療方法中的新應用，以及可用於蛋白激酶調節的治療方法中的新化合物。
[0007]—方面，本發明提供了由通式⑴表示的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥:[0008]
【權利要求】
1.式⑴表不的化合物:
2.P、Y和Z獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中所述基團任選地被一個或多個選自滷素、羥基、氨基和氰基的取代基取代； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥。如權利要求1的化合物，其中 R3 是-S( = 0)2R10 ； Rici選自龜*、滷素、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、-OH、-NH2，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:滷素、-OH、-NH2、低級烷基、滷素取代的低級烷基、環烷基、滷素取代的環烷基、低級烷氧基、滷素取代的低級烷氧基、低級燒硫基、滷素取代的低級燒硫基、單_烷基氣基、二 _烷基氣基、環烷基氨基和任選被一個或多個滷素、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基取代的芳基；或
R10 選自-(CR11R12) mR13 和-(CR11R12) m0R13 ； R11和R12獨立地選自氣、滷素、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、燒氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、-OH、-NH2，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:滷素、-OH、-NH2、低級烷基、滷素取代的低級烷基、環烷基、滷素取代的環烷基、低級烷氧基、滷素取代的低級烷氧基、低級燒硫基、滷素取代的低級燒硫基、單_烷基氣基、二_烷基氣基和環烷基氣基；或 R11和R12結合形成環烷基或者雜環烷基，其中環烷基和雜環烷基任選地被一種或多種下述取代基取代:滷素、-OH、-NH2、低級烷基、滷素取代的低級烷基、環烷基、滷素取代的環烷基、低級烷氧基、滷素取代的低級烷氧基、低級燒硫基、滷素取代的低級燒硫基、單_烷基氨基、二-烷基氨基、環烷基氨基和任選被一個或多個滷素、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基、低級燒硫基取代的芳基； R13選自龜*、滷素、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、-OH、-NH2，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:滷素、-OH、-NH2、低級烷基、滷素取代的低級烷基、環烷基、滷素取代的環烷基、低級烷氧基、滷素取代的低級烷氧基、低級燒硫基、滷素取代的低級燒硫基、單_烷基氣基二 _烷基氣基和環烷基氣基；
m 是 0、1、2、3、4、5 或者 6 ； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥。
3.式(A)表示的權利要求1或2所述的化合物:
4.如權利要求3所述的化合物，其中 R1選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環烷基、低級雜環烷基、低級烷氧基、低級烷硫基或滷素，所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:滷素、-OH和-NH2 ；
R3 是 _S( = 0)2R10，其中Rici選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環烷基、低級雜環烷基、單環芳基、單環雜芳基、低級烷氧基和低級烷硫基，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:滷素、-OH、-NH2、低級烷基、滷素取代的低級烷基、低級環烷基、滷素取代的低級環烷基、低級烷氧基、滷素取代的低級烷氧基、低級燒硫基、滷素取代的低級燒硫基、單_低級烷基氣基、二 -低級烷基氨基、低級環烷基氨基和任選被一個或多個滷素、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基和低級燒硫基取代的芳基； R4選自氫、滷素、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環烷基、低級雜環烷基、單環芳基、單環雜芳基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基羰基、氰基、-OH、-NHC( = O)-低級烷基、-S ( = 0)2-低級烷基、-S ( = 0)2-低級環烷基、-S ( = 0)2NH2、-S ( = 0)2ΝΗ-低級烷基、-N(低級烷基)-S( = 0)2-低級烷基、-C( = O)-低級烷基、-NO2、-NHS( = 0)2_低級烷基、-NHS ( = O) 2_低級環烷基、-NHS ( = O) 2_單環芳基、-NHS ( = O) 2_單環雜芳基、-S (=0)2N-(低級烷基)2、-C( = O)NH-低級烷基、-C( = O)N-(低級烷基)2、-S( = O)-低級烷基、-S( = O)-低級環烷基、-C( = O)NH2、三唑、四唑，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:滷素、-OH、-NH2、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級環烷基、滷素取代的低級烷基、滷素取代的低級烷氧基、滷素取代的低級烷硫基、滷素取代的低級環烷基、單-低級烷基氨基、二 -低級烷基氨基和低級環烷基氨基； X7是CR8或者N，且X8和X9獨立地選自CR8、N、NR9以形成六元的芳基或者雜芳基；其中 R8和R9獨立地選自氫、滷素、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環烷基、低級雜環烷基、單環芳基、單環雜芳基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基羰基、氰基、-OH、-NHC(=O)-低級烷基、-S ( = O) 2-低級烷基、-S ( = O) 2-低級環烷基、-S ( = O) 2NH2、-S (=o)2nh-低級烷基、-s ( = o)2n-(低級烷基)2、-n (低級烷基)-s( = o)2-烷基、-c ( = O)-低級烷基、-NO2, -NHS ( = 0)2-低級烷基、-NHS ( = 0)2_低級環烷基、-NHS ( = 0)2_單環芳基、-NHS ( = O) 2_單環雜芳基、-C ( = O) NH-低級烷基、-C ( = O) N-(低級烷基)2、-S (=O)-低級烷基、-S( = O)-低級環烷基、-C( = O)NH2、三唑、四唑，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代滷素、-OH、-NH2、低級烷基、滷索取代的低級烷基、低級環烷基、滷素取代的低級環烷基、低級烷氧基、滷素取代的低級烷氧基、低級烷硫基、滷素取代的低級燒硫基、單_低級烷基氣基、二 _低級烷基氣基和低級環烷基氣基； P、Y和Z獨立地選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環烷基、低級雜環烷基、單環芳基和單環雜芳基，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:滷素、羥基、氨基和氰1基； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥。
5.如權利要求3或4所述的化合物，其中P、Y和Z是氫； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥。
6.如權利要求3至5任意一項所述的化合物，其中 R1選自氫、低級烷基、低級環烷基、低級雜環烷基、低級烷氧基或滷素，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:滷素、-OH和-NH2 ;和/或
R3 是 -S( = 0)2R10，其中 Rici選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環烷基、低級雜環烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、單環或雙環芳基、單環或雙環雜芳基，其中上述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:?素、-OH、-NH2、低級烷基和任選被一個或多個滷素、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基和低級燒硫基取代的芳基； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥。
7.如權利要求3至6中任意一項所述的化合物，其中 R4選自氫、滷素、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環烷基、低級雜環烷基、低級烷氧基、氰基和-OH，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:滷素、-OH和-NH2 ； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥。
8.如權利要求3至7中任意一項所述的化合物，其中 X7是CR8或N，且X8和X9獨立地選自CR8、N、NR9以形成六元的芳基或者雜芳基；其中R8和R9獨立地選自氫、滷素、低級烷基、低級環烷基、低級雜環烷基和低級烷氧基；其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:滷素、-OH和-NH2 ； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥。
9.如權利要求1-8中任意一項所述的化合物，所述化合物由下式之一表示:
10.包含至少一種權利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
11.一種預防或治療患有蛋白激酶介導的疾病或病症的對象或處於蛋白激酶介導的疾病或病症的風險中的對象的方法，包括:給所述對象施用有效量的權利要求1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥或權利要求10所述的藥物組合物。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述對象為哺乳動物，例如人類。
13.如權利要求11或12所述的方法，其中所述疾病或病症選自黑色素瘤、結直腸癌、腸癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、腦癌、睪丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、膠質瘤、肉瘤、甲狀腺髓樣癌、類癌、小細胞肺癌、白血病、神經纖維瘤、骨髓增生異常症候群、腫瘤血管生成、神經性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌症相關疼痛、偏頭痛、心力衰竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓形成、動脈粥樣硬化、多發梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、牛皮癬、關節炎、骨關節炎、纖維化病、類風溼性關節炎、炎性腸病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反應、移植物抗宿主病、糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽門螺旋桿菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、發熱、敗血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫症候群、肌肉萎縮症、運動神經元疾病、神經肌肉接頭疾病、內分泌異常疾病、周圍神經疾病、腺體疾病、身體和肌肉代謝疾病。
14.權利要求1-9中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥在製備預防或治療患有蛋白激酶介導的疾病或病症的對象或處於蛋白激酶介導的疾病或病症的風險中的對象的藥物中的應用。
15.如權利要求14所述的應用，其中所述對象 為哺乳動物，例如人類。
16.如權利要求14或15所述的應用，其中所述疾病或病症選自黑色素瘤、結直腸癌、腸癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、腦癌、睪丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、膠質瘤、肉瘤、甲狀腺髓樣癌、類癌、小細胞肺癌、白血病、神經纖維瘤、骨髓增生異常症候群、腫瘤血管生成、神經性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌症相關疼痛、偏頭痛、心力衰竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓形成、動脈粥樣硬化、多發梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、牛皮癬、關節炎、骨關節炎、纖維化病、類風溼性關節炎、炎性腸病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反應、移植物抗宿主病、糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽門螺旋桿菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、發熱、敗血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫症候群、肌肉萎縮症、運動神經元疾病、神經肌肉接頭疾病、內分泌異常疾病、周圍神經疾病、腺體疾病、身體和肌肉代謝疾病。
17.包含權利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥或權利要求10所述的組合物的試劑盒。
18.權利要求17所述的試劑盒用於預防或治療患有蛋白激酶介導的疾病或病症的對象或處於蛋白激酶介導的疾病或病症的風險中的對象。
19.如權利要求17或18所述的試劑盒，其中所述疾病或病症選自黑色素瘤、結直腸癌、腸癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、腦癌、睪丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、膠質瘤、肉瘤、甲狀腺髓樣癌、類癌、小細胞肺癌、白血病、神經纖維瘤、骨髓增生異常症候群、腫瘤血管生成、神經性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌症相關疼痛、偏頭痛、心力衰竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓形成、動脈粥樣硬化、多發梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、牛皮癬、關節炎、骨關節炎、纖維化病、類風溼性關節炎、炎性腸病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反應、移植物抗宿主病、糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽門螺旋桿菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、發熱、敗血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫症候群、肌肉萎縮症、運動神經元疾病、神經肌肉接頭疾病、內分泌異常疾病、周圍神經疾病、腺體疾病、身體和肌肉代謝疾病。
【文檔編號】A61P35/00GK103974954SQ201280056019
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年11月14日 優先權日:2011年11月14日
【發明者】校登明, 李繼軍, 朱巖, 胡遠東, 王虎庭, 王哲, 王贊平, 魏永恆, 孫穎慧, 吳瓊, 張慧, 彭勇, 孔凡勝, 孫瑩, 羅鴻, 韓永信 申請人:北京賽林泰醫藥技術有限公司, 正大天晴藥業集團股份有限公司