人參皂苷Rd或其腸溶製劑及用途

2023-05-30 06:10:11

人參皂苷Rd或其腸溶製劑及用途
【專利摘要】本發明涉及一種人參皂苷Rd或其製劑及用途。具體地，本發明公開了一種人參皂苷Rd或其製劑在預防和/或治療結腸腫瘤的藥物中的用途，具有施用劑量低、安全性高等優點。
【專利說明】人參皂苷Rd或其腸溶製劑及用途

【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥領域。具體地，本發明涉及人參皂苷Rd或其腸溶製劑及其在預防 和治療結腸癌中的用途。

【背景技術】
[0002] 結直腸癌（Colorectal cancer, CRC)是指結腸或直腸黏膜上皮在環境或遺傳等多 種致癌因素作用下發生的惡性病變。隨著社會生活水平的不斷提高，飲食習慣和飲食結構 的改變以及人口老齡化，結直腸癌的發病率和死亡率均保持上升趨勢，大多數患者發現時 已屬於中晚期，預後不良，死亡率較高。結直腸癌的病因尚未明確，可能與環境因素、遺傳因 素、大腸腺瘤、慢性大腸炎症等有關。近年來的研究認為其發展途徑為"正常黏膜一異常腺 窩病灶一腺瘤一腺癌"。結直腸癌的治療以手術切除癌腫為首選，輔之以放射治療、化療藥 物治療及中醫藥治療等。然而並沒有一種有效治療結腸癌的藥物。


【發明內容】

[0003] 本發明的目的之一提供人參皂苷Rd在預防和治療結腸腫瘤中的新用途。
[0004] 本發明的另一目的在於提供用於預防和治療結腸腫瘤的含有人參皂苷Rd的腸溶 性藥物組合物。
[0005] 在本發明的第一方面中，提供了人參皂苷Rd的用途，用於製備預防和/或治療結 腸腫瘤的腸溶性藥物。
[0006] 在另一優選例中，所述腸溶性藥物為選自下組的劑型：腸溶性口服製劑、腸道栓 齊U、灌腸製劑。
[0007] 在另一優選例中，所述腸溶性口服製劑選自下組：腸溶膠囊劑、腸溶片劑、腸溶微 囊劑、腸溶顆粒劑、腸溶滴丸劑。
[0008] 在另一優選例中，所述灌腸製劑包括：灌腸液。
[0009] 在另一優選例中，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物的單位劑量為l-150mg/劑；和/ 或
[0010] 按大鼠單位體重計算，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物的施用劑量為0. l-30mg/ kg ;和/或
[0011] 按患者單位體重計算，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物的施用劑量為 0. 016-2. 5mg/kg〇
[0012] 在另一優選例中，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物的單位劑量為25-50mg/劑。
[0013] 在另一優選例中，按小鼠單位體重計算，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物的施用劑 量為 0· l_15mg/kg 或 0· 2_30mg/kg ;較佳地，為 5-10mg/kg 或 2. 5_5mg/kg。
[0014] 在另一優選例中，按患者單位體重計算，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物的施用劑 量為 0· 4-0. 8mg/kg。
[0015] 在另一優選例中，所述腸溶性藥物還具有以下特性：
[0016] (1)抑制結腸腫瘤數的增加；和/或
[0017] (2)抑制結腸異常隱窩病灶數的增加。
[0018] 在另一優選例中，抑制結腸腫瘤數的抑制率> 40% ;較佳地> 50% ;更佳地 彡 60%。
[0019] 在另一優選例中，抑制異常隱窩病灶數的抑制率> 11% ;較佳地> 30% ;更佳地 彡 50%。
[0020] 在另一優選例中，所述腸溶性藥物還具有以下特性：
[0021] (a)減輕致癌物質引起的腹瀉症狀；和/或
[0022] (b)抑制致癌物質引起的大腸炎症。
[0023] 在另一優選例中，所述致癌物質包括：DMH (二甲基肼，1，2-Dimethylhydrazine dihydrochloride)、DMH+DSS (葡聚糖硫酸鈉）、氧化偶氮甲燒（azoxymethane，AOM)或 A0M+DSS。
[0024] 在本發明第二方面中，提供了一種用於預防和/或治療結腸腫瘤的腸溶性藥物組 合物，以人參皂苷Rd為活性成分。
[0025] 在另一優選例中，所述腸溶性藥物組合物為選自下組的劑型：腸溶性口服製劑、腸 道栓劑、灌腸製劑。
[0026] 在另一優選例中，所述腸溶性口服製劑選自下組：腸溶膠囊劑、腸溶片劑、腸溶微 囊劑、腸溶顆粒劑、腸溶滴丸劑。
[0027] 在另一優選例中，所述灌腸製劑包括：灌腸液。
[0028] 在另一優選例中，所述腸溶性藥物組合物還含有藥學上可接受的載體。
[0029] 在另一優選例中，所述藥學上可接受的載體包括：蟲膠、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、 纖維素類腸溶材料及其衍生物、丙烯酸樹脂類、可可豆脂、半合成甘油脂肪酸酯、甘油明膠、 聚乙二醇、澱粉。
[0030] 在另一優選例中，所述人參阜苷Rd或腸溶性藥物組合物的單位劑量為l-150mg/ 劑；和/或
[0031] 按大鼠單位體重計算，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物組合物的施用劑量為 0·l-30mg/kg ;和 / 或
[0032] 按患者單位體重計算，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物組合物的施用劑量為 0. 016-2. 5mg/kg〇
[0033] 在另一優選例中，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物組合物的單位劑量為25_50mg/ 劑。
[0034] 在另一優選例中，按小鼠單位體重計算，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物組合物的 施用劑量為 〇· l-15mg/kg 或 0· 2-30mg/kg ;較佳地，為 5-10mg/kg 或 2. 5-5mg/kg。
[0035] 在另一優選例中，按患者單位體重計算，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物組合物的 施用劑量為〇· 4-0. 8mg/kg。
[0036] 在另一優選例中，所述人參皂苷Rd為從三七中提取的人參皂苷Rd單體；所述人參 皂苷Rd單體的純度彡95%。
[0037] 在另一優選例中，所述從三七中提取的人參皂苷Rd單體還含有人參皂苷RbU人 參皂苷Rb2、人參皂苷Rc。
[0038] 在另一優選例中，所述人參阜苷Rd還可以是從五加科人參屬植物（如人參、西洋 參等）的根、花、葉、蘆頭、莖、果實中提取的人參皂苷Rd單體。
[0039] 在另一優選例中，所述腸溶性藥物組合物還含有其它的治療劑，所述其它的治療 劑包括：維生素 D及其衍生物、鹽酸二甲雙胍、葉酸、阿司匹林。
[0040] 在本發明第三方面中，提供了一種預防和/或治療結腸腫瘤的方法，包括步驟：給 需要預防和/或治療的對象施用安全有效量的人參皂苷Rd或本發明第二方面所述的腸溶 性藥物組合物。
[0041] 在另一優選例中，所述需要治療的對象為患有結腸腫瘤的哺乳動物或人。
[0042] 在另一優選例中，按大鼠單位體重計算，所述安全有效量為0. l_30mg/kg ;較佳 地，為 〇· l-15mg/kg 或 0· 2_30mg/kg ;更佳地，為 5-10mg/kg 或 2. 5_5mg/kg。
[0043] 在另一優選例中，按患者單位體重計算，所述安全有效量為0. 016-2. 5mg/kg ;較 佳地，〇· 16 - I. 6mg/kg 或 0· 4-0. 8mg/kg。
[0044] 應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在 此不再一一累述。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0045] 圖1為正常腺窩。
[0046] 圖 2 為 ACF(AC=I)。
[0047] 圖 3 為 ACF (AC=2)。
[0048] 圖 4 為 ACF (AC=3)。
[0049] 圖 5 為 ACF (AC 彡 4)。
[0050] 圖6為黏膜潰瘍。
[0051] 圖7為大腸黏膜（正常）。
[0052] 圖8為大腸黏膜（發生腫瘤）。

【具體實施方式】
[0053] 本發明人經過廣泛而深入的研究，意外地發現人參皂苷Rd具有優異的預防和治 療結腸腫瘤的作用，尤其是人參皂苷Rd腸溶性藥物組合物，其在較低的施用劑量下，即可 顯示出優異的預防和/或治療效果，因此毒副作用更低、藥物安全性更高。在此基礎上，發 明人完成了本發明。
[0054] 人參皂苷Rd單體
[0055] 人參皂苷Rd單體是從三七總皂苷中分離提取出來的單體，三七總皂苷是五加科 植物三七的有效成分。人參皂苷Rd單體佔總皂苷的4. 07%，是其中主要具有顯著藥理活性 成分的四種阜苷之一（Rgl、Rbl、Rl、Rd)。人參阜苷Rd單體還廣泛存在於五加科人參屬植 物的根、花、葉、蘆頭、莖、果實中。提取方法以梯度洗脫進行分離純化為主。
[0056] 人參阜苷Rd單體（Ginsenoside Rd)是四環三廠類衍生物，屬原人參二醇型阜苷。 它的中文化學名為20- (S)-原人參二醇-3 [0- β -D-批喃葡萄糖（1 - 2) - β -D-批喃葡萄糖 苷]-2〇-〇- β -D-批喃葡萄糖苷（20 (S) -Protopanaxadiol-3 [0- β -D-glucopyranosyl (1 - 2)-β -D-glucopyranosyl]-2〇-〇_P -D - glucopyranoside)，分子式：C48H82 018，相對分子量 947. 15 ;外觀為白色至微黃色粉末，無臭，易溶於甲醇、乙醇、丙二醇及正丁醇，溶於丙酮、氯 仿及熱水。主要理化常數為：熔點206-209°C，在甲醇介質中紫外吸收λ_ = 203ηπι。人參 皂苷Rd單體的結構見式1。
[0057]
[0058] 式 1

【權利要求】
1. 人參皂苷Rd的用途，其特徵在於，用於製備預防和/或治療結腸腫瘤的腸溶性藥物。
2. 如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述腸溶性藥物為選自下組的劑型：腸溶性 口服製劑、腸道栓劑、灌腸製劑。
3. 如權利要求1或2所述的用途，其特徵在於， 所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物的單位劑量為l-150mg/劑；和/或 按大鼠單位體重計算，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物的施用劑量為0. l-30mg/kg ;和/ 或 按患者單位體重計算，所述人參阜苷Rd或腸溶性藥物的施用劑量為0. 016-2. 5mg/kg。
4. 如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述腸溶性藥物還具有以下特性： ⑴抑制結腸腫瘤數的增加；和/或 (2)抑制結腸異常隱窩病灶數的增加。
5. 如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述腸溶性藥物還具有以下特性： (a) 減輕致癌物質引起的腹瀉症狀；和/或 (b) 抑制致癌物質引起的大腸炎症。
6. -種用於預防和/或治療結腸腫瘤的腸溶性藥物組合物，其特徵在於，以人參皂苷 Rd為活性成分。
7. 如權利要求6所述的腸溶性藥物組合物，其特徵在於，所述腸溶性藥物組合物為選 自下組的劑型：腸溶性口服製劑、腸道栓劑、灌腸製劑。
8. 如權利要求6所述的腸溶性藥物組合物，其特徵在於， 所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物組合物的單位劑量為l_150mg/劑；和/或 按大鼠單位體重計算，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物組合物的施用劑量為0. l-30mg/ kg ;和/或 按患者單位體重計算，所述人參皂苷Rd或腸溶性藥物組合物的施用劑量為 0. 016-2. 5mg/kg〇
9. 如權利要求6所述的腸溶性藥物組合物，其特徵在於，所述人參皂苷Rd為從三七中 提取的人參皂苷Rd單體；所述人參皂苷Rd單體的純度> 95%。
10. 如權利要求6所述的腸溶性藥物組合物，其特徵在於，所述腸溶性藥物組合物還含 有其它的治療劑，所述其它的治療劑包括：維生素D及其衍生物、鹽酸二甲雙胍、葉酸、阿司 匹林。
【文檔編號】A61P1/00GK104367585SQ201310352576
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年8月13日 優先權日:2013年8月13日
【發明者】範富林, 範子悠, 餘劍橋, 黃娟娟 申請人:廣東泰禾醫藥科技有限公司