用於眼內使用的非聚合親脂性藥物植入組合物的製作方法

2023-05-29 16:40:31 1

專利名稱：用於眼內使用的非聚合親脂性藥物植入組合物的製作方法
背景技術：
本發明涉及藥物植入組合物。具體地，本發明涉及低分子量的親脂性化合物在眼內使用的植入組合物中的用途。
公知各種固體和半固體藥物遞送植入物，包括非侵蝕性的、非降解的植入物如使用乙烯-醋酸乙烯製備的植入物，和易侵蝕和生物可降解的植入物如使用聚酐和聚交酯製備的植入物。藥物遞送植入物、尤其是眼科藥物遞送植入物通常的特徵是含有至少一種聚合物成分。在許多情況中，藥物遞送植入物含有一種以上聚合物成分。
例如，美國專利No.5,773,019公開了用於將藥物遞送至眼的可植入控釋裝置，其中該可植入裝置具有含有有效量的低溶解性藥物的內核，該內核被非生物可侵蝕的、低溶解性藥物可透過的聚合物包衣層覆蓋。
美國專利No.5,378,475公開了緩釋藥物遞送裝置，其具有包含藥物的內核或貯庫、基本上對藥物的通過不可滲透的第一包衣層和藥物可滲透的第二包衣層。第一包衣層覆蓋至少一部分內核但至少一小部分內核不被第一包衣層包衣。第二包衣層基本上完全覆蓋第一包衣層和內核的未包衣部分。
美國專利No.4,853,224公開了生物可降解的眼植入物，其包含微囊化藥物以植入眼前房和/或後房。聚合物包封劑或脂質包封劑是膠囊的主要成分。公開了許多類型的聚合物，但是沒有公開不含生物可降解聚合物的植入物。
美國專利No.5,164,188公開了生物可降解的植入物在眼脈絡膜中的用途。植入物通常被製成膠囊。該膠囊大部分是聚合物包封劑。也可使用能夠置於脈絡膜上的給定區域而不遷移的材料「如氧化纖維素、明膠、矽酮等」。
美國專利No.6,120,789公開了非聚合組合物用於在動物中原位形成固體基質的用途，和該組合物作為醫學裝置或作為生物活性劑的緩釋遞送系統的用途等。該組合物由生物相容的、非聚合物材料和藥學上可接受的有機溶劑組成。非聚合型組合物是生物可降解的和/或生物可侵蝕的，並且基本上不溶於水性液體或體液。有機溶劑溶解非聚合物材料，並且在水或其他水性介質中的溶解性為可混溶至可分散。當置於動物中的植入位點時，非聚合組合物最終轉化成固體結構。該植入物通過增強細胞生長和組織再生、傷口和器官修復、神經再生、軟組織和硬組織再生等而可用於治療組織缺陷。該組合物可包括生物學活性劑(生物活性劑)，例如抗炎劑、抗病毒劑、可用於治療和預防植入位點感染的抗菌劑或抗真菌劑、生長因子、激素等。所得植入物提供了向動物遞送生物學活性劑的系統。根據』789專利，適宜的有機溶劑為生物相容的、藥學上可接受的有機溶劑，並且將至少部分溶解非聚合物材料。有機溶劑在水中的溶解性為可混溶至可分散。溶劑能夠從組合物原位擴散、分散或浸出至植入位點的水性組織液如血清、淋巴、腦脊液(CSF)、唾液等中。根據』789專利，溶劑的Hildebrand(HLB)溶解度比值優選地為約9-13(cal/cm3)1/2並且優選溶劑的極性程度可有效提供至少約5％的水中溶解度。
易侵蝕的或生物可降解的植入物中的聚合物成分必須侵蝕或降解以轉運通過眼組織並清除。4000或更低的低分子量分子可以轉運通過眼組織並被清除，而無需生物降解或侵蝕。
發明概述本發明提供了眼內植入組合物，其包含一種或多種低分子量親脂化合物和藥物，但是不含聚合物成分和與水混溶或可分散於水中的有機溶劑。該組合物在≤37℃——平均人眼溫度的溫度下是固體或半固體。該植入物可置於眼的任何地方，包括結膜穹窿，但是特別適於植入眼內。
附圖簡述

圖1顯示了含有所示單酸甘油酯摻合物的植入組合物中地塞米松的釋放。
圖2顯示了含有所示單酸甘油酯的植入組合物中地塞米松的釋放。
圖3顯示了含有甘油單硬脂酸酯和不同量的表面活性劑的植入組合物中地塞米松的釋放。
發明詳述除非特別指出，所有以百分數表示的成分的量以％w/w給出。
如此處所用的「植入物」指含有一種或多種藥物的固體或半固體物質，並且包括但不限於珠、小丸(pellet)、棒劑、膜劑和微粒劑。微粒劑可懸浮於水性或非水性液態載體中。
本發明的植入組合物不含聚合物成分和與水混溶或可分散於水中的有機溶劑，包含藥物和一種或多種分子量為150-4000的親脂化合物，其中該親脂化合物具有下式 其中R1為-H、-OH、-COOH、-CnH2n+1-2m、-COOCnH2n+1-2m、-COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-CH2R3或 R2、R3和R4獨立地為-H、-OH、-COOH、-CnH2n+1-2m、-OOCCnH2n+1-2m、-COOCnH2n+1-2m、-COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-OOCCnH2n+1-2mCOOCn』H2n』+1-2m』、-COO-Na+、-COO-K+、-SO3H、-SO3-Na+、-SO3-K+、-NH2、-Cl、
或 n、n』和n」獨立地為0-50；且m、m』和m」獨立地為0-10。
優選地，用於本發明的親脂化合物的分子量≤2000、最優選≤1000。如果本發明的植入物僅含有一種式(I)的親脂化合物，則親脂化合物的熔點必須≥34℃、優選≥37℃。如果植入物含有兩種或多種式(I)的親脂化合物，則僅僅混合物的熔點必須≥34℃、優選≥37℃。親脂化合物在37℃下不溶於水(即在37℃下水中溶解度＜0.5mg/ml)。
優選式(I)的親脂化合物，其中R1為-CnH2n+1-2m、-COOCnH2n+1-2m、-COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-CH2R3或 R2、R3和R4獨立地為-H、-OH、-COOH、-CnH2n+1-2m、-OOCCnH2n+1-2m、-COOCnH2n+1-2m、-COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-CnH2n+1-2mCOO-(CH2CH2O)nCH2CH2OH或-OOCCnH2n+1-2mCOOCn』H2n』+1-2m』；n、n』和n」獨立地為0-40；且m、m』和m」獨立地為0-5。
最優選式(I)的親脂化合物，其中R1為
R2、R3和R4獨立地為-H、-OH、-COOH、-CnH2n+1-2m或-OOCCnH2n+1-2m；n、n』和n」獨立地為0-30；且m、m』和m」獨立地為0-3。
特別優選的式(I)親脂化合物為甘油單月桂酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油單棕櫚酸酯、甘油二棕櫚酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油單油酸酯、甘油二油酸酯、甘油單亞油酸酯、甘油二亞油酸酯、甘油單花生酸酯(glyceryl monoarachidate)、甘油二花生酸酯、甘油單山嵛酸酯和甘油二山嵛酸酯。
如此處所用的「與水混溶或可分散於水中的有機溶劑」指生物相容的、藥學上可接受的並且在水中溶解性為可混溶至可分散的有機溶劑。這些從本發明權利要求的組合物排除的有機溶劑和美國專利No.6,120,789中描述的組合物中必需的有機溶劑相同。
本發明的親脂化合物可通過本領域公知的方法製備並且許多這些化合物市售可得。例如，供應商包括NuChek Prep(Elysian，明尼蘇達)；QuestInternational(Hoffman Estates，伊利諾斯)，其生產商標為Myvaplex和Myvacet的這類化合物；和Gattefossa(Saint-Priest，法國)，其生產商標為Gelucire和Geleol的這類化合物。適宜的親脂化合物包括但不限於以下市售可得的產品。
二甘醇單硬脂酸酯(Hydrine；m.p.＝45.5-48.5℃)；丙二醇單和二硬脂酸和棕櫚酸酯(Monosteol；m.p.＝34.0-37.5℃；「單硬脂酸丙二醇酯)；甘油單硬脂酸酯(Geleol；m.p.＝70℃)；甘油單亞油酸酯(Maisine35-1；m.p.＝-6.5℃)；甘油單油酸酯(Peceol；m.p.＝16℃)；單酸甘油酯混合物，如所售的Myverol18-85(m.p.＝46℃)；甘油單硬脂酸酯(85-90％)和甘油單棕櫚酸酯(10-15％)的混合物(Myvaplex600P；m.p.＝69℃)；飽和C12-C18飽和脂肪酸的甘油酯(Gelucire43/01；m.p.＝42-46℃)；
飽和C8-C18飽和脂肪酸的甘油酯(Gelucire33/01；m.p.＝33-37℃)；和飽和C12-C18飽和脂肪酸的甘油酯(Gelucire39/01；m.p.＝37.5-41℃)。
本發明的植入組合物包含一種或多種式(I)親脂化合物，其總濃度為至少10％、優選至少30％、最優選至少50％。
本發明的植入組合物包含藥學有效量的眼科藥物。如果必須或需要，本發明的植入物可包括一種以上的藥物。公知許多類型的眼科藥物，包括但不限於抗青光眼劑如β-阻滯劑，包括噻嗎洛爾、倍他洛爾、左旋倍他洛爾、卡替洛爾，縮瞳藥，包括匹魯卡品，碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類似物、seretonergics、蕈毒鹼類藥物(muscarinics)、多巴胺能激動劑、腎上腺素能激動劑，包括阿拉可樂定和溴莫尼定；抗感染劑，包括喹諾酮類如環丙沙星，和氨基苷類如託普黴素和慶大黴素；非甾族和甾族抗炎劑如舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛酸、雙甲丙醯龍、地塞米松和四氫可的松；生長因子如VEGF；免疫抑制劑；神經保護劑；血管生成抑制劑和抗過敏劑，包括奧洛他定。眼科藥物可以以藥學上可接受的鹽形式存在，如噻嗎洛爾馬來酸鹽、溴莫尼定酒石酸鹽或雙氯芬酸鈉。本發明的組合物還可包含眼科藥物的組合，如(I)選自倍他洛爾和噻嗎洛爾的β-阻滯劑，和(ii)選自以下的前列腺素拉坦前列素、15-酮拉坦前列素、氟前列醇異丙酯(特別是1R-[1α(Z)，2β(1E，3R*)，3α，5α]-7-[3，5-二羥基-2-[3-羥基-4-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-1-丁烯基]環-戊基-]-5-庚烯酸1-甲基乙基酯)、[2R(1E，3R)，3S(4Z)，4R]-7-[四氫-2-[4-(3-氯苯氧基)3-羥基-1-丁烯基]-4-羥基-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯和(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五降-5-前列腺烯酸(prostenoic acid)異丙酯的組合。本發明植入組合物中所含藥物的總量優選不大於50％。
除了式(I)的親脂化合物和眼科藥物外，本發明的植入組合物任選包含一種或多種賦形劑。公知用於固體和半固體藥物組合物的許多賦形劑。適宜的賦形劑的實例包括但不限於表面活性劑、防腐劑和穩定劑。
適宜的表面活性劑包括泰洛沙泊、聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80表面活性劑。優選的表面活性劑為聚山梨酯80。
適宜的防腐劑包括季銨防腐劑如聚夸特寧-1(polyquaternium-1)和苯扎滷銨。優選的苯扎滷銨為苯扎氯銨(「BAC」)和苯扎溴銨。
適宜的穩定劑包括螯合劑如乙二胺四乙酸二鈉，和抗氧化劑如抗壞血酸和檸檬酸。
植入組合物可製成適於植入眼中的形狀。例如，這些形狀包括但不限於圓柱形、圓錐形和球形。備選地，植入組合物的形狀和大小可以使得它們可懸浮於液態載體中並被注射或存放在眼中。本發明植入物的大小和形狀將依賴於許多因素，包括所選藥物、目標疾病和所選植入位置。本發明的植入物可以植入眼的任何地方，包括結膜穹窿、淚點(punctum)和淚小管、眼前節和眼後節，以及眼球筋膜下(sub-Tenon’s)腔、脈絡膜上腔和結膜下腔。
儘管植入組合物優選作為固體和半固體施用，但是在一個實施方案中，該組合物被加溫並以半固體或液體狀態經插管施用。在施用位點冷卻至室溫後，組合物將形成半固體或固體植入物。
以下實施例旨在闡明但不限制本發明。
實施例1安慰劑小丸劑將0.25g聚山梨酯80和4.75g單酸甘油酯Myverol 18-35加入閃爍管中。通過在水浴中加熱將單酸甘油酯熔化。然後將聚山梨酯80和單酸甘油酯通過渦流混合。通過在圓柱形模子中冷卻溶液以製備小丸劑。以單酸甘油酯Myverol 18-50、Myverol 18-85和Myaplex 600P重複該步驟。
為了闡明所實施的材料和式(I)間的關係，Myverol 18-35、Myverol18-50和Myverol 18-85含有(根據其生產商)以下所示比例的以下成分
Myverol 18-35單酸甘油酯成分簡寫Wt.％甘油單月桂酸酯 C12.0 0.3甘油單肉豆蔻酸酯C14.0 1.1甘油單棕櫚酸酯 C16.0 44.1甘油單硬脂酸酯 C18.0 4.5甘油單油酸酯C18.1 39.3甘油單亞油酸酯 C18.2 10.2甘油單花生酸酯 C20.0 0.3Myverol 18-50單酸甘油酯成分簡寫Wt.％甘油單肉豆蔻酸酯C14.0 0.1甘油單棕櫚酸酯 C16.0 10.8甘油單硬脂酸酯 C18.0 12.6甘油單油酸酯C18.1 73.9甘油單亞油酸酯 C18.2 1.9甘油單花生酸酯 C20.0 0.3甘油單山嵛酸酯 C22.0 0.3Myverol 18-85單酸甘油酯成分簡寫Wt.％甘油單肉豆蔻酸酯C14.0 0.8甘油單棕櫚酸酯 C16.0 22.3甘油單硬脂酸酯 C18.0 2.5甘油單油酸酯C18.1 17.6甘油單亞油酸酯 C18.2 54.8甘油單花生酸酯 C20.0 0.3甘油單山嵛酸酯 C22.0 0.3C18.0代表化合物
C18.1代表化合物
C18.2代表化合物
實施例2含有地塞米松的植入組合物通過將所示成分在閃爍管中合併、在水浴中加熱熔化式(I)的親脂化合物、渦流混合、然後在圓柱形模子中冷卻所混合、熔化的配製物，由此製備以下表1中所示的1×3mm圓柱形小丸劑。
表1製劑
通過將一粒小丸劑置於含有1.5ml磷酸緩衝鹽水的2ml管形瓶中來測量表1所示每種製劑中地塞米松的釋放。磷酸緩衝鹽水(「PBS」)含有0.8％NaCl、0.12％Na2HPO4和0.06％NaH2PO4:H2O。然後將瓶置於37℃烘箱中。在每個時間點，將瓶輕輕倒轉兩次，從瓶中移取60μl PBS用於地塞米松的HPLC分析，將60μl新鮮PBS加入小瓶，並將小瓶放回到烘箱中直至下一時間點。每種製劑一式三份進行實驗。結果示於圖1-3。
實施例3配製成微粒懸浮於液體載體中的植入組合物將醋酸阿奈可他(anecortave)粉末、甘油單硬脂酸酯和聚山梨酯80的75∶20∶5混合物加熱以熔化甘油單硬脂酸酯並進行混合。然後將該混合物噴霧乾燥以製備微粒。然後將微粒懸浮於包含氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫納、羧甲基纖維素和泰洛沙泊的水性賦形劑中，以製備適於注射的組合物。
實施例4使用前加溫並通過插管注射的植入組合物將醋酸阿奈可他粉末、Gelucire 39/01(飽和C12-C18飽和脂肪酸甘油酯的50∶45∶5混合物加熱以熔化Gelucire 39/01並進行混合。注射前，將該組合物加熱至約41℃並吸入注射器中。然後經過眼球筋膜下腔插管注射。冷卻到37℃時，其形成固體蠟狀物質。
實施例5含有80μg前列腺素的植入組合物通過將前列腺素類似物(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五降-5-前列腺烯酸異丙酯和必需量的產品PrecirolATO 5(Gattefossa)在閃爍管中合併、在水浴中加熱熔化親脂化合物、渦流混合、然後在圓柱形模子中冷卻所混合、熔化的配製物，以製備兩粒各含80μg所述前列腺素類似物的1μl大小的圓柱形小丸。根據生產商，PrecirolATO 5由棕櫚硬脂酸(palmitostearic acid)的甘油單酯、二酯和三酯組成，其中主要是二酯成分。PrecirolATO 5通過用棕櫚硬脂酸酯化甘油而合成。
如下測量前列腺素類似物從小丸中的釋放稱重後，將小丸置於含有20ml PBS的閃爍管中。將各管保存在37℃烘箱中。在每個時間點，將管輕輕倒轉幾次(約5次)。然後從管中移取300μl溶解樣品並將管放回烘箱。樣品中所含前列腺素類似物的量通過HPLC分析確定。結果示於表2。
表2
*藥物可能在溶解介質中降解。
實施例6含有200μg前列腺素的植入組合物通過將前列腺素類似物(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五降-5-前列腺烯酸異丙酯和必需量的產品Compritol888 ATO(Gattefossa)在閃爍管中合併、在水浴中加熱熔化親脂化合物、渦流混合、然後在圓柱形模子中冷卻所混合、熔化的配製物，以製備兩粒各含有200μg所述前列腺素類似物的3μl大小的圓柱形小丸。根據生產商，Compritol888 ATO由山嵛酸的甘油單酯、二酯和三酯組成，其中主要是二酯成分。Compritol888 ATO通過用山嵛酸酯化甘油而合成。
如下測量前列腺素類似物從小丸中的釋放稱重後，將小丸劑置於含有20ml PBS的閃爍管中。將各管保存在37℃烘箱中。在每個時間點，將管輕微倒轉幾次(約5次)，然後從管中移取300μl溶解樣品並將管放回烘箱。樣品中所含前列腺素類似物的量通過HPLC分析確定。結果示於表3。
表3
本發明已參考一些優選的實施方案進行了描述；然而，應該理解其也可以以其他特定形式或者其變體實施，只要不背離其精神或基本特徵即可。因此，此處描述的實施方案在所有方面應認為是闡明性的而非限制性的，本發明的範圍由所附權利要求書而不是前述說明書指出。
權利要求
1.眼內植入組合物，其包含分子量為150-4000的親脂化合物和藥學有效量的藥物，但是不含聚合物成分和與水混溶或可分散於水中的有機溶劑，其中該組合物在≤37℃的溫度下是固體或半固體且該親脂化合物具有下式 其中R1為-H、-OH、-COOH、-CnH2n+1-2m、-COOCnH2n+1-2m、-COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-CH2R3或 R2、R3和R4獨立地為-H、-OH、-COOH、-CnH2n+1-2m、-OOCCnH2n+1-2m、-COOCnH2n+1-2m、-COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-OOCCnH2n+1-2mCOOCn』H2n』+1-2m』、-COO-Na+、-COO-K+、-SO3H、-SO3-Na+、-SO3-K+、-NH2、-Cl、 或 n、n』和n」獨立地為0-50；且m、m』和m」獨立地為0-10。
2.權利要求1的眼內植入組合物，其中該組合物在≤34℃的溫度下是固體或半固體。
3.權利要求1的眼內植入組合物，其中式(I)親脂化合物的分子量≤2000。
4.權利要求3的眼內植入組合物，其中式(I)親脂化合物的分子量≤1000。
5.權利要求1的眼內植入組合物，其中該組合物包含兩種或多種式(I)的親脂化合物的混合物。
6.權利要求1的眼內植入組合物，其中式(I)親脂化合物的熔點≥34℃。
7.權利要求5的眼內植入組合物，其中至少一種式(I)親脂化合物的熔點＜34℃，但混合物的熔點≥34℃。
8.權利要求1的眼內植入組合物，其中R1為-CnH2n+1-2m、-COOCnH2n+1-2m、-COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-CH2R3或 R2、R3和R4獨立地為-H、-OH、-COOH、-CnH2n+1-2m、-OOCCnH2n+1-2m、-COOCnH2n+1-2m、-COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH或-OOCCnH2n+1-2mCOOCn』H2n』+1-2m』；n、n』和n」獨立地為0-40；且m、m』和m」獨立地為0-5。
9.權利要求8的眼內植入組合物，其中R1為 R2、R3和R4獨立地為-H、-OH、-COOH、-CnH2n+1-2m或-OOCCnH2n+1-2m；n、n』和n」獨立地為0-30；且m、m』和m」獨立地為0-3。
10.權利要求1的眼內植入組合物，其中式(I)的親脂化合物選自二甘醇單硬脂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單亞油酸酯、甘油單油酸酯、甘油單棕櫚酸酯和它們的混合物。
11.權利要求1的眼內植入組合物，其中式(I)的親脂化合物選自甘油單月桂酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油單棕櫚酸酯、甘油二棕櫚酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油單油酸酯、甘油二油酸酯、甘油單亞油酸酯、甘油二亞油酸酯、甘油單花生酸酯、甘油二花生酸酯、甘油單山嵛酸酯和甘油二山嵛酸酯。
12.權利要求1的眼內植入組合物，其中該組合物包含至少10％(wt.)的式(I)親脂化合物。
13.權利要求12的眼內植入組合物，其中該組合物包含至少30％(wt.)的式(I)親脂化合物。
14.權利要求13的眼內植入組合物，其中該組合物包含至少50％(wt.)的式(I)親脂化合物。
15.權利要求1的眼內植入組合物，其中的藥物選自抗青光眼劑、抗感染劑、非甾族和甾族抗炎劑、生長因子、免疫抑制劑、神經保護劑、血管生成抑制劑和抗過敏劑。
16.權利要求1的眼內植入組合物，其中該組合物還包含一種或多種選自表面活性劑、防腐劑和穩定劑的賦形劑。
17.權利要求16的眼內植入組合物，其中該組合物包含選自泰洛沙泊、聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80的表面活性劑。
18.權利要求16的眼內植入組合物，其中該組合物包含選自季銨防腐劑的防腐劑。
19.權利要求16的眼內植入組合物，其中該組合物包含選自螯合劑和抗氧化劑的穩定劑。
20.權利要求1的眼內植入組合物，其中該組合物被製成圓柱形、圓錐形和球形。
21.將眼科可接受的藥物遞送至眼的方法，該方法包括以下步驟(a)製備包含分子量為150-4000的親脂化合物和藥學有效量的藥物、但是不含聚合物成分和與水混溶或可分散於水中的有機溶劑的眼內植入組合物，其中該組合物在≤34℃的溫度下是固體或半固體且該親脂化合物具有下式 其中R1為-H、-OH、-COOH、-CnH2n+1-2m、-COOCnH2n+1-2m、-COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-CH2R3或 R2、R3和R4獨立地為-H、-OH、-COOH、-CnH2n+1-2m、-OOCCnH2n+1-2m、-COOCnH2n+1-2m、-COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-OOCCnH2n+1-2mCOOCn』H2n』+1-2m』、-COO-Na+、-COO-K+、-SO3H、-SO3-Na+、-SO3-K+、-NH2、-Cl、 或 n、n』和n」獨立地為0-50；且m、m』和m」獨立地為0-10；和(b)將步驟(a)中所製備的組合物植入眼中。
22.權利要求21的方法，其中在步驟(b)中將步驟(a)中所製備的組合物植入選自以下的位點結膜穹窿、淚點、淚小管、眼前節、眼後節、眼球筋膜下腔、脈絡膜上腔和結膜下腔。
23.權利要求21的方法，其中將組合物加溫至高於室溫的溫度並通過插管施用。
24.權利要求21的方法，其中組合物作為固體或半固體施用。
25.權利要求21的方法，其中將步驟(a)的眼內植入組合物懸浮於液體載體中並在步驟(b)中經插管施用而植入眼中。
全文摘要
本發明公開了固體或半固體眼內植入組合物。該組合物含有親脂化合物但是不含聚合物成分。
文檔編號A61K47/14GK1668277SQ03816791
公開日2005年9月14日 申請日期2003年6月30日 優先權日2002年7月15日
發明者B·P·卡布拉, J·D·豪伊 申請人:愛爾康公司