改進的醫療植入物的製作方法

2023-05-30 01:59:36 2

相關申請的交叉引用

本pct國際申請基於2014年7月25日提交的美國臨時申請序列號62/028,907，以及2014年11月17日提交的序列號62/080,584，以及2014年12月30日提交的美國非臨時申請序列號14/585,531並且要求它們的優先權，它們的全部內容由此通過引用確切併入。這些美國優先權申請和本pct國際申請由申請人robertw.adams共同且單獨擁有。

本國際申請涉及(i)用於哺乳動物的改進的皮下醫療植入物，(ii)皮下醫療植入物藥物輸送的改進方法，以及(iii)用於製造改進的皮下醫療植入物裝置的方法。更具體而言，本申請涉及現有藥物植入物中的問題，其中存在初始藥物"爆發"，其高於期望藥物輸送水平。儘管藥物輸送水平的一定靈活性是實際上所有植入物固有的，但顯著的問題存在。該"初始爆發"問題還可有害地影響藥物輸送的時間段。因此，本發明的目的在於提供以受控方式改進隨著時間的過去的一種或更多種藥物的持續釋放的植入物。

此外，關於植入物的另一個藥物輸送問題涉及凝結(例如，在植入裝置時和/或在藥物釋放期間)。具體而言，如果(多種)藥物的流由(多個)植入物通道中或附近和/或(多個)植入物開口中或附近的凝結阻擋，則可產生在期望的藥物材料最初輸送至患者方面的問題。另外，隨後的凝結可削弱後續的藥物輸送。此外，凝結可導致組織粘附，以便產生潛在的植入物除去問題。

在一方面，改進的植入物涉及將非隨機定位的可生物降解的材料用作含有藥物的基質(或芯部)的一部分，以消除和/或減輕非期望的藥物"爆發"。這些非隨機定位的可生物降解的材料還旨在有助於3,7,14,30天或更多天的時段內的藥物輸送的"平緩"和/或延長。

因此，例如，通過選擇這些可生物降解的材料和/或隔層的位置，有可能有意地產生藥物材料的微室，其設計成調節藥物材料至患者的輸送。產生非隨機定位的隔層的能力由3-d列印過程的使用加強。

更具體而言，這些可生物降解的材料可在植入物的期限期間調節藥物材料的輸送速率，以便按患者的需要調整藥物輸送水平。它們還可調節多於一種藥物材料至患者的輸送。

如將在實施例的描述中更完整闡釋的，本發明通過選擇非隨機定位的可生物降解隔層而尤其提供用以產生適合的(i)基質通道尺寸、(ii)基質中的(多種)藥物材料量以及(iii)藥物輸送速率的非常靈活的方式。

從非常廣泛的觀點看，這可(例如)通過經由將非隨機定位的可生物降解的材料用作基質的通道內的隔層而產生藥物材料的多個微室來實現。輸送藥物材料的通道的使用用於現有的植入物中。然而，由非隨機的可生物降解的隔層產生的通道內的非隨機定位的微室的構思認為是新穎的。

因此，在優選途徑中，改進的植入物在可生物降解的材料吸入身體中時連續地"解鎖"獨立的非隨機微室。在一定意義上，微室產生用於藥物材料的"延時釋放"機制，其可設計成滿足特定患者的特別需要。

此外，在另一方面，改進的植入物可使用抗凝材料的使用/釋放來避免或減輕凝結問題。將抗凝材料置於(i)塗層上和/或中，(ii)基質內和/或(iii)(多個)植入物開口上或中提供了用於解決凝結問題的新穎結構。凝結問題可尤其在植入物的開口區域中、附近或內有害。

這兩個方面(改進的藥物輸送和抗凝結)可單獨或一起使用。

在又一方面，改進的植入物可通過新穎的不可滲透的材料在(多個)塗層中和/或作為基質的一部分的使用來實現。這些新穎材料(下文描述)可單獨使用或與現有技術的不可滲透的材料組合使用。這些新穎材料尤其旨在提供較強和/或更耐濫用的塗層並且更好地確保適當的藥物釋放型式。

背景技術：

現有技術公開了用於哺乳動物的植入物的使用，該植入物具有(a)塗層，(b)基質(包含藥物材料以及有時其它材料)和(c)基質和/或塗層中的一個或更多個開口，藥物材料通過該一個或更多個開口到達身體。現有技術還教導了微小通道存在於基質/芯部中，藥物材料在植入之前保持在其中。例如，現有技術教導了藥物材料可與基質材料"混合"來產生那些通道。在植入之後，現有技術的基質(或溶解時的藥物和可生物降解的材料的混合物)中的通道導致藥物材料釋放至哺乳動物患者。

申請人是2013年3月12日提交的美國申請序列號13/796,875(現在是2014年4月10日公開的公開號us2014/0099351)以及(a)2013年10月4日提交的後續對應的pct申請和(b)2012年10月4日提交的較早的臨時申請序列號61/709,586中公開和要求權利的主題的發明人。所有這三個申請的公開通過引用併入本文中。然而，該申請並未要求其優先權，因為該臨時申請涉及不同的發明。

前述公開尤其在段落0002,0004,0005,0007,0008,0039和0056中識別了許多其它專利、申請、文章、材料和裝置。這些參考文獻描述可用於該改進的醫療植入物中的寬泛的多種材料。再次，這些參考文獻確切地併入本文中，但並未要求它們的優先權。

此外，axxiapharmacueticals獲得了美國專利號5,633,000、5,858,388和6,126,956，並且其關於某些植入物產品和用於製造那些產品的各種過程提交待決的美國序列號12/738,113、61/533,131、13/264,813和13/606,795。類似地，這些參考文獻確切地併入本文中，但並未要求它們的優先權。

重要地，這些參考文獻都未尤其描述或建議非隨機定位的可生物降解的材料和/或隔層在哺乳動物植入物中使用以產生旨在調節來自基質的藥物輸送的微室。同樣地，這些參考文獻都未尤其描述或建議抗凝材料出於抗凝結目的而用作植入物的一部分。最後，這些參考文獻都未公開用於在塗層和/或基質中使用的下文公開的新穎的不可滲透的材料。

技術實現要素：

本申請的大體意圖在於闡述一種用於哺乳動物的改進的醫療植入物裝置，其中含有藥物的基質中的可生物降解的材料的使用產生基質通道中的非隨機可生物降解的隔層和/或藥物微室，其具有減小或調節初始藥物"爆發"和/或在3天或更多天的時段期間使藥物輸送水平"平緩"(或另外"調整")的效果。本申請的另一個大體意圖在於闡述一種改進的藥物植入物，其中抗凝材料是植入物裝置的特徵，並且旨在通過減小和/或消除凝結來調節和/或保持藥物材料輸送的流。不必要的是兩個大體意圖在所有改進的植入物中實施。

藥物"爆發"現象的一個可疑原因是毛細作用。換言之，懷疑在初始/早期藥物輸送發生時，植入物裝置中的毛細作用最強。因此，本申請設想出了在基質通道內尤其使用非隨機定位的可生物降解的壁和/或微室，以調節和/或抑制初始藥物輸送期間和隨後藥物輸送期間的毛細活性。

此外，懷疑毛細作用可具有對藥物輸送的另一個不利影響。更具體而言，在藥物從植入物輸送至患者時，典型的是藥物輸送減慢或減少。因此，至少一定百分比的藥物典型地從未輸送至患者，而是改為保持鎖定在植入物內。

還懷疑該減慢和/或未輸送的原因涉及毛細作用。在該方面，正如初始毛細作用可吸出過多藥物那樣，毛細作用很可能在非可生物降解的基質通道排空並且空通道的長度變得更長時減小。

解決該問題的一個可能的方式在於在基質中使用兩種或更多種可生物降解的材料。最快降解的將典型地是基質隔層。在該情形中，一種或更多種較慢可生物降解的基質材料可用於在藥物從基質排空時加強毛細作用。作為備選，隔層和其它基質材料可為相同或非常類似的快速可生物降解的材料。

然而，必須理解的是，基質還可至少部分地由非可生物降解的材料形成，其中通道容納藥物材料和非隨機定位的可生物降解的隔層材料。在該情形中，人們可沿通道的整個長度產生單個可生物降解的隔層，其中隔層和藥物材料混合在一起。在該情形中，受控的釋放可例如由(a)可生物降解的材料的選擇和/或(b)該混合物中的藥物材料的%調整。在該情形中，這些調整可產生單獨的非隨機定位的隔層。然而，單獨的微室不需要總是由隔層產生。

儘管改進的醫療植入物和製造方法認為是在輸送麻醉劑或半麻醉劑的情況下尤其適用，但本發明還設想出了非麻醉劑藥物(如，需要相對長輸送時段(例如，3天、7天、14天、30天或更長)的避孕藥或其它非麻醉劑藥物)的輸送。

如上文闡釋的，改進的植入物產生這些通道內的非隨機定位的可生物降解的結構(隔層和/或微室)，以調節藥物材料的流。通道中的這些可生物降解的結構的使用可用於許多目的，例如(a)部分地消除和/或減輕初始的非期望藥物"爆發"；(b)有助於在3,7,14,30天或更多天的時段內的藥物輸送的"平緩"和/或延長；以及(c)以其它方式調節在植入物的使用壽命期間的藥物輸送的水平(上升或下降)。

一個或更多個特定快速可生物降解的材料的選擇將取決於藥物輸送的特定時段。顯然，針對14天輸送藥物材料的裝置將很可能利用與針對30或更多天輸送藥物材料的裝置不同的可生物降解的材料。然而，相信最好的結果將典型地需要使用至少一種或在許多情況下多於一種的可快速生物降解的材料。

本申請還設想出(但不需要)使用含有藥物的基質之上的不可滲透的塗層。該塗層旨在限制經由塗層材料中的一個或更多個開口至哺乳動物的藥物輸送。典型地(但並非總是)，不可滲透的塗層對提供針對藥物濫用或誤用的保護而言為重要的，尤其是在藥物材料是麻醉劑或半麻醉劑的情況下。

axxia的專利和申請(以上在現有技術部分中識別)闡述了各種不可滲透的塗層和基質材料。然而，現有技術中未教導的其它材料可實現和/或超過這些現有技術的材料的強度和其它益處。這些新穎材料可單獨使用，或者優選地相信，與現有技術的材料組合使用。新穎材料包括塗層和/或基質混合物，其除了別的以外包含：(i)碳纖維材料和/或碳纖維複合材料，(ii)相對小量的金屬，(iii)石墨烯，(iv)陶瓷和/或碳陶瓷材料，和/或(v)(i)至(iv)中的一些或所有的混合物。儘管可使用許多金屬，但鈦由於其強度而是優選金屬中的一種。

此外，為了避免藥物輸送問題，本申請還設想出了使用抗凝材料(具有或不具有以上描述的隔層結構)。這些抗凝材料可尤其(a)與植入物的外表面相關聯，如，局部施加在塗層的外部上和/或塗層的外層中產生的毛細管中，(b)在(多個)開口的表面上和/或在植入物內的開口側壁的表面上，(c)包括為一個或更多個基質隔層/材料的一部分，並且/或者(d)併入為藥物材料的一部分。

潛在的抗凝材料的實例尤其包括抗凝血酶和溶栓劑。抗凝材料的特定選擇可取決於如哺乳動物患者的總體類型、特定植入物患者、輸送的藥物材料等的因素。預期的是，在通常情形中，僅相對非常低水平的抗凝材料將為必要或合乎需要的。

典型地，僅一種藥物材料將包含在植入物的基質中。然而，本發明不旨在限於輸送僅一種藥物。例如，本申請還設想出了其中同時地和/或連續地完成多於一種藥物的輸送的情形。類似地，多種藥物可經由一個開口(同時地或連續地)或經由多於一個開口(單獨地、同時地或連續地)一起輸送。因此，例如，基質可加載，類似"多層"裝置。

此外，本申請設想出了基質的組分的靈活性。例如，基質可由(a)至少一種非可生物降解的材料和/或至少一種可生物降解的材料和(b)至少一種藥物材料的組合製成。

因此，例如，基質可由以下製成而沒有任何非可生物降解的材料：(a)兩種或更多種可生物降解的材料，(i)其中至少一種用於(多個)基質隔層，並且(ii)其中至少一種用於(多個)基質非隔層，以及(b)至少一種藥物材料。在該方面，非隔層可生物降解的材料通常將設計成以與隔層可生物降解的材料大致相同或比其略慢的速率溶解/降解。此外，如果多於兩種的可生物降解的材料用於基質中，則不同速率的溶解/降解可用於產生或調整期望的藥物輸送水平。最後，如果可生物降解的材料用作塗層，則優選(但並非總是必需)的是，其應當在比基質中的任何可生物降解的材料顯著更慢的速率下降解。

相對快速的醫療可生物降解的基質材料的實例尤其在"biodegradablepolymerimplantstotreatbraintumors,"journalofcontrolledrelease74(2001)63-67；"anintroductiontobiodegradablepolymersasimplantmaterials,"whitepaperfrominionoy(2005)；lendlein等人的"handbookofbiodegradablepolymers,"(2011)；以及caballero等人的"criticalevaluationofbiodegradablepolymersusedinnanodrugs,"internationaljournalofnanomedicine(august2013)中識別。

現有技術的非可生物降解的基質材料和現有技術的不可滲透的塗層材料的實例尤其包括eva、tpu、矽樹脂和本領域技術人員公知的其它材料。在本說明書中在上文教導了用於塗層和/或基質的新穎的不可滲透的材料(即，非可生物降解的材料)的實例。

這些新穎材料或現有技術的材料還可尤其用於在基質內產生一種或更多種納米管或納米結構用於輸送一種或更多種藥物。納米管/納米結構還可用於塗層中來輸送例如抗凝劑或其它藥物材料。在該方面，碳纖維(單獨或與金屬一起)、陶瓷材料和/或石墨烯是優選的納米管/納米結構材料。儘管3d列印是優選的技術，但其它方法可用於產生納米管和/或納米結構。

藥物材料的實例包括非麻醉劑以及麻醉劑藥物兩者。本質上，不存在對可用於改進的植入物中的藥物的類型的限制，只要大體上它們(i)能夠用於哺乳動物植入物裝置中和(ii)能夠在3天或更多天的時段內從此類植入物輸送。由於植入物尺寸約束，很可能的是從用於人的植入物的藥物輸送的最大期限為60到90天。然而，較大的哺乳動物可能夠接受具有更長藥物輸送時段的較大植入物裝置。相反，較小的動物將典型地接受具有較短藥物輸送時段的較小植入物。

麻醉劑藥物材料的實例尤其包括鴉片、類阿片、嗎啡、可待因、氫可酮、氧可酮、羥嗎啡酮、probuphine和芬太尼。對於麻醉劑藥物的部分列表，還見usp8,114,383。

相信(i)3d列印過程或(ii)與其它已知的(多個)植入物製造過程組合的3d列印過程是製造本文中公開的改進的植入物的最佳方法，因為例如3d列印過程可更容易用於產生通道/室。然而，本申請不限於僅由3d列印步驟製造的改進的植入物。

結果，本申請還設想出了經由除3d列印過程之外的過程和與3d列印過程組合的過程(例如，用以產生基質或塗層的擠制；以及用以產生塗層的收縮包裹)製造改進的植入物。在那些製造過程中，藥物材料和可生物降解的材料可(i)在基質的不同區域(例如，經由擠制)中按不同比例，或(ii)在也可在製造期間產生(例如，經由擠制)的、不包含藥物材料的非隨機定位的可生物降解的隔層部分中摻混/混合在一起。

如申請人的序列號13/796,875(現在是公開號us2014/0099351)中描述的，鑑於植入物中的材料和結構的更精確的放置和分布，存在關於3d列印過程的許多獨特優點。在該方面，3d列印過程優選產生非隨機定位的可生物降解的隔層，並且有效地使用關於植入物的抗凝材料。

然而，例如，產生(按照本發明)基質中的非隨機定位的可生物降解的隔層、基質通道中的微室和/或抗凝劑使用的能力對於改進的植入物的至少一些部分關於非3d列印過程存在，例如，層的擠制，接著層的一部分的除去，以及接著液體材料噴墨沉積到其中除去材料的區域中。

在申請人的序列號13/796,875(現在是公開號us2014/0099351)的審查期間，迄今引用了一個參考文獻。更具體而言，請見衛剛等人的"基於三維列印技術的藥物控釋植入物"武漢理工大學學報材料科學版，24期，6號，977-981頁(2009年12月)。然而，該參考文獻並未公開或建議本申請的發明。

附圖說明

圖1為示例性現有技術產品的透視圖。

圖2為沿線2-2的圖1中的產品的截面視圖。

圖3為具有經由圓18的近視圖的申請人的第一實施例的截面視圖。

圖4為具有經由圓18的近視圖的申請人的第二實施例的截面視圖。

圖5為具有經由圓18的近視圖的申請人的第三實施例的截面視圖。

圖6為具有經由圓18的近視圖的申請人的第四實施例的截面視圖。

圖7為具有經由圓18的近視圖的申請人的第五實施例的截面視圖。

具體實施方式

圖1示出了現有技術的皮下醫療植入物裝置的非常基本的結構。植入物盤2由頂部4、底部6和外壁8構成。其還具有用於藥物輸送的開口10。開口10的尺寸和開口的數量可變化。

線2-2將用於其餘圖中，以示出現有技術的植入物和本申請中公開的改進的植入物的各種內部結構。然而，請理解，這些圖不旨在涵蓋所有申請人的改進的植入物結構。

此外，例如，圖並未代表植入物中的材料的層數。另外，儘管基質材料示為規則形狀，但它們不需要具有此類規則形狀，例如，通道可具有彎曲或不規則形狀，並且其具有不同高度/寬度(如，開口附近較低/較窄，並且此後擴展/更寬，或反之亦然)。

在該方面，相信優選的3d列印過程尤其提供設計不同基質通道形狀、尺寸、設計等的能力和靈活性。如果非3d列印過程(如擠制)用於製作基質，則通道和隔層很可能更隨意地構造。然而，非3d過程(如熱熔鑄造、擠制和收縮包裹)可用於形成改進的植入物中的一些(或所有)。

圖1示出了大體上圓柱形植入物裝置。然而，該實施例(和所有其它實施例)中的植入物的形狀可修改成任何形狀都是合乎需要的。換言之，植入物的特定外部形狀對本申請的改進的植入物不是關鍵的。

觀看附圖，應當記住的是，結構並未按比例繪製。作為替代，它們以示出本申請的總體主題的方式繪製。因此，塗層、基質材料、基質通道、基質隔層材料、藥物材料、抗凝通道/材料等的相對尺寸/形狀/大小不旨在為實際的。

圖2示出了沿圖1的線2-2的現有技術植入物的非常基本的結構。更具體而言，不可滲透的塗層12大體上包繞基質14。在該方面，塗層必須在(a)阻止藥物材料流和(b)具有相對高破裂強度方面是不可滲透的。

開口10自始至終延伸穿過植入物2。結果，塗層和基質的邊緣產生開口的側壁16。

儘管在該實施例和所有其它實施例中的開口示為完全延伸穿過植入物，但這並非總是必要的。此外，應當理解的是，可存在完全或僅部分延伸穿過植入物的一個或更多個開口。

圖2中的圓18將用於示出圖3至7中的以下公開的申請人的實施例。圓18旨在產生改進的植入物的部分的略微微觀的視圖，以便有助於闡釋本申請的主題的結構、功能和目的中的一些。

更具體而言，在一個可能的情形中，基質由不可透過的塗層包繞。基質尤其包括至少一種(1)非隨機定位的可生物降解的隔層材料，(2)非可生物降解的材料，以及(2)藥物材料。此外，基質和塗層具有用於藥物輸送的至少一個開口。同樣地，基質應當具有一個或優選更多個通道用於藥物輸送。此外，還設想出藥物材料可或可不與隔層材料混合。下文論述了另外的設計選擇。

圖3示出了本申請的新穎方面中的一些。該圖的圓18示出了用於第一實施例的植入物裝置2的一個區段的代表性近視圖。

再次應當理解的是，基質中的(多個)通道的尺寸、形狀、位置和結構可按許多不同方式來構造，以確保期望的藥物輸送機制。因此，本發明旨在提供藥物輸送中的極大靈活性，尤其是在3d列印過程用於製造基質層中的一些或所有時。

更具體而言，圖3中的植入物2(部分示出)具有開口10(部分示出)、開口側壁16(部分示出)、不可透過的塗層12(部分示出)，以及基質14(部分示出)。在該方面，基質14包含若干元件。例如，在該實施例中，基質14包括具有包含至少兩種不同材料的通道20的不可生物降解的基質部分19。該實施例的通道中的不同材料是藥物材料22和可生物降解的隔層24。

用於該實施例(和至少一些其它實施例)的可生物降解的隔層材料24可與基質中的其它可生物降解的材料相同或不同。此外，確切設想出的是，隔層可由不同的可生物降解的材料製成，並且可具有不同厚度或其它大小。因此，例如，不同的可生物降解的材料和厚度可用於提供增強的藥物釋放定時選擇。

如圖3中所示，隔層24可置於藥物容納通道20內的各種位置。例如，一個或更多個可生物降解的隔層24可在開口側壁16處或附近產生，以緩解初始藥物爆發現象。隔層24還可置於通道20中的其它位置，以產生用於藥物材料的微室。如上文闡釋的，這些可生物降解的隔層是用於調節藥物釋放的時間和量的結構。

確切設想出(但不是必需)的是，隔層在各種通道中交錯，以使一個通道中的微室的初始爆發由從其它通道的微室的藥物輸送略微或大部分消除。該交錯的途徑可從藥物輸送的開始到結束使用。

此外，在優選實施例中，非隨機定位的可生物降解的隔層可在開口側壁處在每個通道的端部處產生。這將避免藥物材料在植入之前的任何過早釋放。

同樣地，藥物輸送可通過使用隔層的不同厚度來調節。作為備選或此外，隔層可由不同的可生物降解的材料製成，以使藥物輸送也可以該方式調節。最後，調節藥物輸送的另一個途徑在於將一些藥物材料併入到隔層中(尤其是在位於開口側壁處的隔層中)。

如先前論述的，藥物材料22可為一個或更多個不同類型的藥物。因此，例如，一個或更多個類型的藥物材料可用於第一組微通道中，並且其它類型的藥物材料可用於隨後的微室或不同通道中。作為備選，藥物材料的%可具體在微室/通道中變化。在不同微室/通道中靈活地使用各種藥物和各種藥物水平的能力被認為由3d列印過程來加強。

在第二實施例中，基質由不可透過的塗層包繞，並且基質尤其包括至少一種(1)非隨機定位的可生物降解的隔層材料，(2)用作非可生物降解的材料的塗層材料和(3)藥物材料。此外，基質和塗層具有用於藥物輸送的至少一個開口。再次，藥物材料可或可不與隔層材料混合。另外的設計選擇在本申請的別處論述。

圖4示出了本申請的其它新穎方面中的一些。該圖的圓18示出了用於第二實施例的植入物裝置2的一個區段的代表性近視圖。

更具體而言，植入物2(部分示出)具有開口110(部分示出)、開口側壁116(部分示出)、不可透過的塗層112(部分示出)，以及基質114(部分示出)。再次，基質114包含若干元件。例如，在該實施例中，基質114包括由與塗層112相同的不可透過的材料製成的非可生物降解的基質部分112'。此外，非可生物降解的基質材料112'具有包含不同材料的通道120。該實施例中的不同材料是藥物材料122和非隨機定位的可生物降解的隔層124。

如圖4中所示，隔層124可置於藥物容納通道120內的各種位置。例如，一個或更多個可生物降解的隔層124可在開口側壁116處或附近產生，以緩解初始藥物爆發現象。隔層124還可置於通道120中的其它位置，以產生用於藥物材料的微室。

如先前論述的，藥物材料122可為一個或更多個不同類型的藥物。

除以上構思外，基質中僅使用可生物降解的材料可有益於輸送藥物材料，因為其可在(a)藥物輸送大致完成時和/或(b)植入物除去時，減少仍在植入物裝置中的藥物材料的%。例如，藥物輸送方面的毛細作用效果可隨離(多個)開口的距離增大而減小。這可抑制植入物中的所有藥物材料輸送至患者。

因此，在第三實施例中，由不可透過的塗層和基質包繞的基質尤其包括(1)至少兩種不同的可生物降解的材料，以及(2)至少一種藥物材料。兩種可生物降解的材料典型地具有不同生物降解性速率，以便調節/控制藥物輸送。此外，基質和塗層具有用於藥物輸送的至少一個開口。如先前指示的，藥物材料可或可不與隔層材料混合。另外的設計選擇在本申請的別處論述。

例如，一個選擇是一種或更多種藥物材料與基質隔層中的可生物降解的材料和/或基質的可生物降解的材料混合。

此外，另一選擇在於由不同和/或多種可生物降解的材料形成隔層。這是藥物輸送可由非隨機定位的可生物降解的材料調節的又一種方式。

圖5示出了本申請的其它新穎方面中的一些。該圖的圓18示出了用於第三實施例的植入物裝置2的一個區段的代表性近視圖。

更具體而言，植入物2(部分示出)具有開口210(部分示出)、開口側壁216(部分示出)、不可透過的塗層212(部分示出)，以及基質214(部分示出)。在該方面，基質214包含若干元件。例如，該實施例中的基質包括至少兩種不同的可生物降解的材料218和224。基質還具有容納不同材料的通道220。該實施例中的不同材料是藥物材料222和可生物降解的隔層224。

如圖5中所示，非隨機定位的隔層224可置於藥物容納通道220內的各種位置。例如，一個或更多個可生物降解的隔層224可在開口側壁216處或附近產生，以緩解初始藥物爆發現象。隔層224還可置於通道220中的其它位置，以產生用於藥物材料的微室。

如先前論述的，藥物材料222可為一個或更多個不同類型的藥物。

在第四實施例中，基質不具有不可透過的塗層。作為替代，塗層也是可生物降解的。

在該情形中，基質尤其包括(1)至少兩種不同的可生物降解的材料和(2)至少一種藥物材料。基質中的兩種可生物降解的材料具有不同生物降解性速率，以便調節/控制藥物輸送。

此外，由於塗層是可生物降解的，故塗層優選應當具有遠低於/慢於基質中的可生物降解的材料的生物降解性速率，以使藥物輸送僅通過塗層中的一個或更多個原始開口保持。

如先前指示的，藥物材料可或可不與隔層材料混合。此外，基質和塗層具有用於藥物輸送的至少一個開口。

圖6示出了本申請的其它新穎方面中的一些。該圖的圓18示出了用於第四實施例的植入物裝置2的一個區段的代表性近視圖。

更具體而言，植入物2(部分示出)具有開口310(部分示出)、開口側壁316(部分示出)、可生物降解或半可生物降解的塗層312(部分示出)，以及基質314(部分示出)。在該方面，基質214包含若干元件。例如，基質314在該實施例中包括具有容納不同材料的通道320的可生物降解的基質部分318。該實施例中的不同材料是藥物材料322和可生物降解的隔層324。

如圖6中所示，隔層324可置於藥物容納通道320內的各種位置。例如，一個或更多個可生物降解的隔層324可在開口側壁316處或附近產生，以緩解初始藥物爆發現象。隔層324還可置於通道320中的其它位置，以產生用於藥物材料的微室。

如先前論述的，藥物材料322可為一個或更多個不同類型的藥物。

在第五實施例中，前四個實施例修改成以便還併入抗凝材料的使用來避免和/或限制在裝置植入時的凝血。抗凝材料可施加於植入物的各種部分。例如，抗凝材料可尤其(i)施加於塗層的各種區域如塗層的頂部或塗層的外部的一部分，(ii)施加於(多個)開口的一個或更多個表面，並且/或者(iii)與基質材料混合。

圖7中示出了第五實施例。在那裡，抗凝材料局部地施加於塗層412上的各種位置(如，位置428)。作為備選，抗凝材料可局部地施加於開口410的表面(如，開口側壁表面416)。並且/或者，抗凝材料可在基質414內與藥物材料422、基質材料418和/或隔層324混合。

在第六實施例(附圖中未示出)中，抗凝材料可併入在塗層的一部分內。在一種途徑中，抗凝材料可由3d列印方法(例如，經由塗層的表面上的非常小的通道開口)或由非3d列印方法(例如，經由位於塗層的外表面上的單獨的可生物降解的材料)併入到塗層的頂部中或在其上。

在第七實施例(圖中也未示出)中，基質形成為材料的混合物，即，不具有限定的通道。儘管可使用3d列印過程，但該基質結構也可由非3d列印過程獲得。

在該第七實施例情形中，預想出了材料(例如，成分和%混合物)將遍及基質變化，以便減小"初始爆發"，保持更高水平的藥物輸送(或作為備選，調整藥物的速率，以使在某些期望的時間處，藥物材料以更高或更低%輸送)，並且/或者提供抗凝材料。因此，這是另一種方式，其中不同基質材料成分的使用可形成(例如，通過擠制、部分材料除去和隨後液體沉積)，以便產生具有旨在調節藥物材料的輸送的不同成分的、所謂的非隨機定位的可生物降解的材料/隔層。(多種)塗層材料可隨後施加於基質(例如，經由收縮包裹)，並且此後，一個或更多個開口可在植入物中產生。

在另一種途徑中，可生物降解的材料的類型可變化，其中在一種途徑中，較慢溶解速率的可生物降解的材料接近開口，並且其中具有較快的溶解速率的不同可生物降解的材料離開口更遠。因此，藥物輸送的初始水平可建立，並且接著較高速率的藥物輸送在隨後的(多個)藥物輸送時段期間建立。

此外或作為備選，較低%的藥物材料可定位成更接近植入物開口，以避免/減輕初始藥物爆發。因此，本發明設想出了藥物材料的%可隨離開口的距離增大而變化(例如，增大和/或減小)。

此外，另外或作為又一備選，抗凝材料可僅在更接近開口的區域中位於基質混合物中，或者該材料可例如以較低、較高或相同的劑量包括在可生物降解的基質的別處。在該方面，可合乎需要的是具有在相對接近植入物的除去的時間處輸送的抗凝材料。

此外，本發明旨在提供改進的植入物，其中基質隔層材料和藥物材料在位置材料和%方面變化。可生物降解的材料和不同位置處的%濃度的準確選擇可例如取決於待輸送至患者的(多種)藥物材料來調整。

如上文指示的，本發明涵蓋了其中3d列印方法用於產生植入物裝置的全部或僅一部分(例如，至少僅3層或更多層的基質)的情形。然而，本發明還設想出了其中一層或更多層的基質和/或塗層由其它方法產生的情形。此外，本發明還預想出了沉積具有相同或不同厚度的層的過程。

第七實施例還可與如其它實施例中所示的不同壁和/或不同通道一起使用。換言之，改型和/或變型可容易對所有實施例作出，而不脫離我的發明的精神或範圍。

最後，在其中期望多於一種藥物材料的情形中，本發明還預想出了使用一個或更多個開口來在時間和位置方面單獨地、連續地或一起輸送這些不同藥物。

由以上非隨機定位的可生物降解的隔層和/或抗凝材料的使用導致的潛在優點中的一些包括至少以下：

1.非隨機定位的可生物降解的隔層結構的使用可容許植入物中的較高%的藥物材料輸送至患者；以及

2.非隨機定位的可生物降解的隔層結構的使用可容許更"平"或"穩定"的水平的藥物輸送；以及

3.凝血可通過將抗凝材料併入在植入物中或上來減少；以及

4.如果使用抗凝材料，則植入物的除去可更容易；以及

5.藥物輸送的正時和水平可通過使用具有不同成分和大小的可生物降解的隔層結構和/或其它可生物降解的基質材料來調整；以及

6.非隨機定位的可生物降解的隔層結構的使用可加強兩種或更多種藥物的定時輸送。

這些實施例和潛在優點旨在僅為實例。如醫療植入物領域的製造和設計中的技術人員可容易認識到的，本發明可按除本文中具體公開的之外的方式實踐。因此，儘管大體上且關於某些優選實施例描述本發明，但將理解的是，前述和其它改型和變型可作出，而不脫離我的發明的範圍或精神。