一種高純度二酮哌嗪環肽的製備方法

2023-05-30 01:40:21

專利名稱：一種高純度二酮哌嗪環肽的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有生物活性的高純度二酮哌嗪環肽的製備方法，屬於藥物化學 合成領域。
背景技術：
二酮哌嗪環肽是通過內醯胺橋連方式形成的首尾成環的環二肽，其核心骨架具有 穩定的哌嗪二酮(Diketopipcrazine)六元環結構(式I)，而且不再有游離的氨基與羧基， 因此可以較好地耐受蛋白水解酶的降解作用。此外，二酮哌嗪結構具有較密集的氫鍵供體 及氫鍵受體，而氫鍵正是藥物分子與蛋白靶點相互作用的重要形式之一，因此二酮哌嗪結 構是一種非常重要的藥效基團。已經發現的天然產物中，不少具有二酮哌嗪環肽結構。在 新藥發現與研究中，二酮哌嗪環肽可作為先導化合物組合化學合成的模板。已報導的二酮哌嗪環肽的合成以固相合成法為主。但固相合成成本較高，只適用 於少量製備。本發明提出了一種簡單高效地製備二酮哌嗪環肽(式I)的方法，中間產物不需要 柱層析純化，操作簡單；環合反應用HPLC檢測，反應進程清晰可見；後處理方便易行，產品 純度達99 %。，可用於大量製備二酮哌嗪環肽產物。
權利要求
1.一種高純度二酮哌嗪環肽的製備方法，步驟如下1)N端用叔丁氧羰基保護的胺基酸與C端用甲酯保護的胺基酸反應，生成線性二肽。2)線性二肽只需經過萃取處理，便直接在酸性條件下脫去N端保護基。3)脫保護的線性二肽粗產品直接在鹼性條件下進行環化反應，通過研磨得到高純度的 二酮哌嗪環肽。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於保護胺基酸生成線性二肽的反應是在 1-羥基苯並三氮唑、N, N- 二異丙基乙胺、0-苯並三氮唑-N，N, N, N-四甲脲六氟磷酸酯的 作用下完成的，所用溶劑是二甲基甲醯胺。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於生成線性二肽的反應完成後，反應液用乙 酸乙酯萃取，有機相依次用lmol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用 無水硫酸鈉乾燥，濃縮，不需要柱層析純化，直接在酸性條件下脫去N端叔丁氧羰保護基。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於脫保護線性二肽的環合反應是在三乙胺 作用下完成的，反應溫度為25°C -70°C，所用溶劑是甲醇。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於環合反應用反相HPLC來監測。使用色譜 柱型號SinoChrom，0DS_BP，4. 6mm*200mm, 5 μ，ΙΟΟΑ，流動相為甲醇-水體系。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於環合反應濃縮後得到的粗產物是用甲醇 或者乙醚研磨的方法來得到高純產品，無需矽膠柱層析。
7.根據權利要求1-7任一所述的方法，其特徵在於所述二酮哌嗪環肽包括環 (L-酪-L-纈)，環(L-亮-L-纈)，環(L-異亮-L-纈)，(L-苯丙-L-纈)，環(L-苯 丙-L-脯)，環(L-亮-L-脯)。
全文摘要
本發明涉及一種在液相體系中大量製備高純度二酮哌嗪環肽分子的方法，核心技術方案包括以下步驟1)N-叔丁氧羰基保護的胺基酸與C端用甲酯保護的胺基酸反應，生成線性二肽；2)線性二肽只需經過萃取，便直接在酸性條件下脫去N端保護基；3)脫保護的線性二肽直接在鹼性條件下進行環化反應，粗產物經乙醚研磨，得到高純度的二酮哌嗪環肽；4)反應進程及終產物的純度用HPLC分析檢測。本發明用便宜易得的保護胺基酸為原料，操作簡單易行，後處理方便，產物純度可達99％。該工藝適合工業化生產，具有可觀的經濟實用價值，在藥物合成上有廣泛的應用前景。
文檔編號C07D487/04GK102146065SQ201110025008
公開日2011年8月10日 申請日期2011年1月24日 優先權日2011年1月24日
發明者朱佳, 聶菲璘, 蘇賢斌 申請人:南京工業大學