凍幹藥物納米混懸劑的製作方法

2023-05-29 21:47:46 2

凍幹藥物納米混懸劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種凍幹(也稱為冷凍乾燥的)藥物納米混懸劑。在儲存期間，包括長期儲存，本凍幹藥物納米混懸劑組合物具有粒度分布的可接受的穩定性。
【專利說明】凍幹藥物納米混懸劑
[0001]本發明涉及凍幹(freeze-dried)(也稱為冷凍乾燥的(Iyophilized))藥物納米混懸劑。在儲存期間，包括長期儲存，本凍幹藥物納米混懸劑組合物具有粒度分布的可接受的穩定性。粒度分布的長期儲存穩定性包括對2周的時期的穩定性，特別是一個月的時期，更特別是兩個月的時期，甚至更特別是3個月的時期或6個月的時期，或至少6個月直至2年的時期。粒度分布的長期儲存穩定性是重要的特性，因為它是每個配製品開發程序的主要部分。
[0002]納米顆粒或納米混懸劑是現有技術已知的，例如已經描述於EP-A-0499299中。
[0003]是本發明的凍幹藥物納米混懸劑配製品的前體配製品的藥物納米混懸劑配製品是液體配製品，其中藥物以納米顆粒的形式懸浮。液體或分散介質優選是水性介質，例如水。
[0004]藥物納米混懸劑前體配製品典型地包括空間穩定劑，優選是表面活性劑(例如聚合物表面活性劑)或聚合物。空間穩定劑被吸附或附接到藥物納米顆粒表面，並且提供克服吸引的範德華力的大並且密的空間障礙，並且因此空間穩定劑減小聚結、附聚作用或甚至顆粒融合。該技術允許納米混懸劑的顯著高劑量負載(例如高達400mg藥物/ mL)。空間穩定劑優選是藥學上可接受的賦形劑。
[0005]藥物納米顆粒典型地具有低於I μ m的平均粒度和小於5 μ m的d99值。更特別地，d95值是0.9 μ m。(d99是X或d95是X是指按重量計(或按其他適合的測量技術例如按體積或數量)99%或95%的顆粒低於尺寸X)。
[0006]特別地，待凍幹的納米混懸劑或生成自凍幹藥物納米混懸劑的復水的納米混懸劑的納米顆粒的平均粒度低於約lOOOnm，或低於約500nm，或低於約400nm，或低於約300nm，或低於約200nm。優選地，平均粒度是約200nm或約400nm或約800nm，更優選地約200nm。
[0007]用來生產藥物納米混懸劑的可能的方法是通過溼珠研磨(wet bead milling)的在攪拌介質研磨機中的藥品粉碎。
[0008]藥物納米混懸劑可以改進溶解度、溶解速率、生物利用度。藥物納米混懸劑還可以用作持續或緩慢釋放(藥性持久的)配製品。此類配製品可以用於長期治療或長期預防，例如當腸胃外，例如肌內或皮下給予時。這意味著配製品能夠提供有效的血漿水平——高於最小治療濃度的血漿水平——持續某一時期，例如持續至少I周、或至少兩周、或至少I個月或至少兩個月或至少三個月。配製品還能夠提供低於產生副作用的閾值的血漿水平。該閾值是取決於實際藥物的，在相當長的時期(例如持續長於15分鐘)內的平均血漿水平，高於該水平患者會經歷不希望的副作用，或相反地，低於該水平的血漿水平值，正討論的配製品的系統容差仍是可接受的。該閾值並不短暫持續，短時段(取決於實際藥物持續小於15分鐘)內的高血漿水平，這是例如由於活性成分的意外突釋。
[0009]上述特徵這二者——高於最小治療濃度但是低於產生副作用的閾值的血漿水平——被認為是當代藥性持久配製品應滿足的基本要求，為了對目的患者而言是可接受的。限制藥物給予次數以及每次給予後不希望的副作用的出現將無疑改進患者對治療的順應性。然而，超越這些基本要求，可以鑑別多個另外的急需品，這將進一步改進患者的順應性，其中兩個最主要的是良好的局部耐受和易於給予。
[0010]對於注射劑，良好的局部耐受是指在注射部位的最小刺激和炎症，易於給予是指給予具體藥物配製品所需的針的尺寸和時間的長度。
[0011]液體藥物納米混懸劑的顯著缺點是它有限的長期穩定性。沉降和奧斯瓦爾德熟化效應是經常認識到的不穩定性問題。
[0012]因此，凍幹藥物納米混懸劑可以是吸引人的替代方案。以此方式，具有納米顆粒範圍內的藥物的配製品的保質期可以是增加的。優選地，凍幹藥物納米混懸劑自身具有可接受的長期穩定性，尤其是關係到平均粒度或粒度分布。在凍幹藥物納米混懸劑儲存後或復水時，平均粒度、粒度分布、d5°、d9°、d95或d99被保留或仍是可接受的。
[0013]這些凍幹藥物納米混懸劑可以臨時復水為可以然後給予的液體納米混懸劑。給予所述復水的納米混懸劑包括口服給予或腸胃外給予，例如像靜脈內、肌內或皮下給予。給予優選是腸胃外給予，例如像肌內或皮下給予。必須小心的是，復水的混懸劑保持均勻分散或在搖動時容易地可分散，使能夠均勻給予。
[0014]MM
[0015]圖1.:直接在凍幹後和在環境條件儲存3個月時(短劃線)，用50mg / mL克列莫佛EL穩定的藥物儲備納米混懸劑的粒度分布的比較。5 μ m邊界表示腸胃外藥物納米混懸劑的粒度上限。
[0016]圖2.:直接在凍幹後和在環境條件儲存3個月時(短劃線)，用50mg / mL泊洛沙姆338穩定的利匹韋林儲備納米混懸劑的粒度分布的比較。
`[0017]圖3.:在激進(aggressive)凍幹方法條件(實線，在初次乾燥期間擱置溫度為冷凍後直接增加至40°C )和保守(conservative)凍幹方法條件(短劃線，擱置溫度(TC )後，用50mg/mL克列莫佛EL穩定的藥物儲備納米混懸劑的粒度分布的比較。注意到，在兩個批次期間，測量產品溫度都遠高於CFT(關鍵配製品溫度，它表示為最大冷凍濃縮溶質的玻璃化轉變溫度Tg』，典型地通過差示掃描熱量法(DSC)評估((Pikal (皮卡爾)M J.2002.凍幹，在以下中:J.Swarbrick(斯沃布裡克)(編輯),Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology (製劑技術百科全書)，vol.2, Marcel Dekker 公司，紐約(2002) 1299-1326)。
[0018]圖4.:用克列莫佛EL(Cr EL)亦或泊洛沙姆338 (P338)穩定，在環境條件儲存3個月後，藥物儲備納米混懸劑的再分散性指數(RDI)的比較，為高或低剩餘含水量(R.M.)的函數。
[0019]圖5.:直接在凍幹後和在環境條件儲存3個月時，用50mg / mL克列莫佛EL和50mg / mL海藻糖作為凍幹保護劑穩定的藥物納米混懸劑的粒度分布的比較，為高或低剩餘含水量的函數。注意到，初始納米顆粒穩定性獨立於含水量(實線對比點線)，但是與含水量高於1% (短劃-點線)相比，儲存後，剩餘含水量低於1% (短劃線)揭示更好的顆粒穩定性。
[0020]圖6.:用50mg / mL泊洛沙姆338和50mg / mL PVP K15作為凍幹保護劑穩定的高度濃縮的藥物納米混懸劑的粒度分布的比較，示出在25°C (短劃線)連同在40°C (點線)儲存3個月後，凍幹後的原始粒度分布(實線)完全保留。
[0021]發明說明
[0022]因此，本發明涉及凍幹藥物納米混懸劑，是指一種包括藥物的凍幹納米混懸劑或者包括藥物並且正凍幹為固體組合物的水性納米混懸劑。
[0023]可以用於本發明的凍幹納米混懸劑的適合的藥物或活性藥物成分包括但不局限於:
[0024]-止痛的和抗炎性的藥物(NSAID、芬太尼、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、對乙醯氨基酚、吡羅昔康、曲馬多、C0X-2抑制劑例如塞來考昔和羅非考昔)；
[0025]-抗心律失常藥物(普魯卡因胺、奎尼丁、維拉帕米)；
[0026]-抗細菌和抗原蟲劑(阿莫西林、氨比西林、苄星青黴素、青黴素、頭孢克洛、頭孢羥氨苄、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯、頭孢氨苄、氯黴素、氯喹、環丙沙星、克拉仙黴素、克拉維酸、克林黴素、多西環素、紅黴素、氟氯西林鈉、滷泛群、異煙肼、硫酸卡那黴素、林可黴素、甲氟喹、米諾環素、萘夫西林鈉、萘啶酸、新黴素、諾氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、苯氧基甲基青黴素鉀、乙胺嘧啶-磺胺多辛、鏈黴素)；
[0027]-抗混凝劑(華法林)；
[0028]-抗抑鬱藥(阿米替林、氯氧平、布替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪、度琉平、多塞平、氟西汀、瑞波西汀、安咪奈丁、司來吉蘭、吉哌隆、丙米嗪、碳酸鋰、米安色林、米那普侖、去甲替林、帕羅西汀、舍曲林；3-[2-[3，4_二氫苯並呋喃[3，2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]_2_甲基-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮)；
[0029]-抗糖尿病藥物(格列本脲、二甲雙胍)；
[0030]-抗癲癇藥物(卡馬西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、噻加賓、託吡酯、丙戊醯胺、氨己烯酸)；
[0031]-抗真菌劑(兩性黴素、克黴唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃黴素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制黴菌素、特比萘芬、伏立康唑)；
[0032]-抗組胺藥(阿司咪唑、桂利嗪、賽庚啶、去羧乙氧基氯雷他定、非索非那定、氟桂利嗪、左卡巴斯汀、氯雷他定、諾司咪唑、奧沙米特、普魯米近、特非那定)；
[0033]-抗高血壓藥物(卡託普利、恩納普利、酮色林、賴諾普利、米諾地爾、哌唑嗪、雷米普利、利血平、特拉唑嗪)；
[0034]-抗蕈毒鹼劑(硫酸阿託品、東莨菪鹼)；
[0035]-抗腫瘤劑和抗代謝藥(鉬化合物，例如順鉬、卡鉬；紫杉烷，例如紫杉醇、多西他賽；帝肯(tecan)，例如喜樹鹼、伊立替康、託泊特坎；長春花生物鹼，例如長春鹼、vindecine、長春新鹼、長春瑞賓；核苷衍生物和葉酸拮抗劑,例如5-氟尿喃唳、卡培他濱、吉西他濱、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱、甲氨蝶呤；烷化劑，例如氮芥(nitiOgenmustard),例如環磷醯胺、苯丁酸氮芥、氮芥(chlormethine)、異環磷醯胺、美法侖,或亞硝基脲，例如卡莫司汀、洛莫司汀、或其他烷化劑，例如白消安、達卡巴嗪、丙卡巴肼、噻替派；抗生素，例如柔紅黴素、阿黴素、伊達比星、表柔比星、博來黴素、更生黴素、絲裂黴素；HER2抗體，例如曲妥珠單抗；鬼臼素衍生物，例如依託泊苷、替尼泊苷；法尼基轉移酶抑制劑；蒽醌衍生物，例如米託蒽醌、阿比特龍或它們的酯，例如乙酸阿比特龍)；
`[0036]-抗偏頭痛藥物(阿尼地坦、那拉曲坦、舒馬普坦)；
[0037]-抗帕金森氏症候群藥物(甲磺酸溴隱亭、左旋多巴、司來吉蘭)；
[0038]-抗緊張劑、催眠劑和鎮靜劑(阿普唑侖、丁螺環酮、氯地庚波、冬眠靈、氯氮平、地西泮、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、9-羥基利培酮、蘿拉西泮、馬扎哌汀、奧氮平、奧沙西泮、匹莫齊特、匹泮哌隆、吡拉西坦、丙嗪、利哌利酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、替沃噻噸、三唑侖、三氟哌多、齊拉西酮、唑吡坦)；
[0039]-抗中風劑(蘆貝魯唑、氧化蘆貝魯唑、利魯唑、阿替加奈、依利羅地、瑞馬西胺)；
[0040]-鎮咳藥(右美沙芬、左羥丙哌嗪);
[0041]-抗病毒劑(阿昔洛韋、更昔洛韋、洛韋胺、替韋拉平、疊氮胸苷、拉米夫定、疊氮胸苷+拉米夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、格爾德黴素、洛匹那韋、氨普那韋、奈韋拉平、依法韋侖、地拉韋啶、茚地那韋、奈非那韋、利託那韋、沙奎那韋、阿德福韋、羥基脲、依曲韋林、達匹韋林、利匹韋林、地瑞納韋、替諾福韋或替諾福韋富馬酸酷、恩曲他濱)；
[0042]腎上腺素受體阻斷劑(阿替洛爾、卡維地洛、美託洛爾、奈必洛爾、乙醯甲醇)；
[0043]-心臟收縮劑(氨吡酮、洋地黃毒甙、地高辛、米力農)；
[0044]-皮質類固醇(二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍)；
[0045]-消毒劑(洗必太)；
[0046]-利尿劑(乙醯唑胺、呋塞米、氫氯噻嗪、異山梨醇)；
[0047]-精油(茴香腦 、茴香油、藏茴香、小豆蘧、肉桂油、桉樹腦、桂皮油、丁香油、芫荽油、薄荷精油、蒔蘿油、桉葉油、桉油精、姜精油、梓檬油、芥子油、橙花油、肉豆蘧油、橙油、薄荷油、鼠尾草精油、薄荷、松油醇、百裡香)；
[0048]-胃腸病劑(西眯替丁、西沙必利、氯波必利、地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、蘭索拉唑、洛哌丁胺、氧洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、去甲西沙必利、奧沙拉秦、奧美拉唑、泮託拉唑、吡帕拉唑、普卡必利、雷貝拉唑、雷尼替丁、立杜格雷、磺醯水楊嗪)；
[0049]-止血劑(氨基己酸)；
[0050]-脂肪調節劑(阿託伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普羅布考、辛伐他汀)；
[0051]-局部麻醉劑(苯佐卡因、利多卡因)；
[0052]-阿片類止痛劑(丁丙諾啡、可待因、右嗎拉胺、雙氫可待因、氫可酮、羥考酮、嗎啡);
[0053]-擬副交感神經藥和抗痴呆藥物(ΑΙΤ-082、依斯的明、加蘭他敏、美曲磷酯、米拉美林、新斯的明、毒扁豆鹼、他克林、多奈哌齊、利凡斯的明、沙可美林、他沙利定、咕諾美林、美金剛、拉扎貝胺)；
[0054]-性激素(雌激素:結合雌激素、炔雌醇、美雌醇、雌留二醇、雌三醇、雌酮；孕激素；乙酸氯地孕酮、乙酸環丙孕酮、17-去乙醯基諾孕酯、去氧孕烯、地諾孕素、地屈孕酮、雙乙酸炔諾醇、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔諾孕酮、利奈孕酮、乙酸甲羥孕酮、甲地孕酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、諾塞留酮、乙酸諾塞留酮、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、黃體酮、乙酸奎孕醇)；
[0055]-刺激劑(西地那非)；
[0056]-血管舒張劑(氨氯地平、丁咯地爾、亞硝酸異戊酯、地爾硫卓、潘生丁、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、利多氟嗪、嗎多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可鹼、戊四硝酯)；包括它們的立體化學同分異構形式；[0057]它們的N-氧化物，它們的藥學上可接受的酸或鹼加成鹽或它們的溶劑化物。
[0058]藥學上可接受的酸加成鹽包括可以通過用適當有機和非有機酸處理活性成分的鹼形式方便地獲得的酸加成鹽形式，這些酸例如是氫齒酸，例如鹽酸、氫溴酸等；硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基-丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環己基氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。相反地，可以通過用鹼處理將鹽形式轉化為游離鹼形式。
[0059]通過用適當有機和無機鹼處理，包含酸性質子的活性成分可以被轉化為它們的治療活性非毒性金屬或胺加成鹽形式。適當鹼形式包括例如銨鹽、鹼和鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼的鹽，例如伯、仲、叔脂肪族的和芳香族的胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、批咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環定、吡啶、喹啉和異喹啉，苄星青黴素G，N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(輕甲基)-1，3-丙二醇,海巴明(hydrabamine)鹽，以及與胺基酸的鹽，例如像精氨酸、賴氨酸等。相反地，可以通過用酸處理將鹽形式轉化為游離酸形式。
[0060]術語溶劑化物包括它們的活性成分或藥學上可接受的鹽能夠形成的水合物和溶劑加成形式。此類形式的實例是例如水合物、醇化物等。
[0061]這些活性成分的N-氧化物形式包括其中一個或若干個叔氮原子被氧化為所謂N-氧化物的那些活性成分。
[0062]術語「立體化學同分異構形式」定義了活性成分可以擁有的所有可能的立體異構形式。更特別地，立構中心可以具有R-或S-構型，並且包含一個或多個雙鍵的活性成分可以具有E-或Z-構型。
[0063]在一個實施例中，藥物或活性藥物成分是抗真菌劑，例如像伊曲康唑，或抗病毒劑，特別是抗Hiv劑，更特別地是非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)，例如像達匹韋林、依曲韋林或利匹韋林。
[0064]待凍幹的納米混懸劑中的藥物濃度可以範圍在I和500mg / ml之間或I和400mg / ml之間或50和200mg/ml之間或50和IOOmg / ml之間或10和IOOmg / ml之間或10和75mg / ml之間或10和50mg / ml之間或20和50mg / ml之間或是約200mg /ml 或是約 300mg/ml。
[0065]高納米顆粒濃度改進了凍幹餅的機械穩定性。
[0066]凍幹藥物納米混懸劑可以復水為具有與凍幹的納米混懸劑中相同的藥物濃度的液體藥物納米混懸劑，或具有不同藥物濃度(更濃或更稀)。
[0067]在一個實施例中，本發明涉及凍幹藥物納米混懸劑，其中根據USP33，一般注意事項，5.專著部分，藥物是微溶的，非常微溶的或幾乎不溶的。特別地，微溶的、非常微溶的或幾乎不溶的藥物選自以上清單列出的微溶的、非常微溶的或幾乎不溶的藥物。優選的藥物選自伊曲康唑、依曲韋林、達 匹韋林、利匹韋林。藥物優選是小化學分子活性藥物成分(不同於大分子，例如像肽或蛋白或DNA / RNA序列)。
[0068]在一個實施例中，本發明涉及凍幹納米混懸劑，該納米混懸劑包括藥物，特別是微溶的、非常微溶的或幾乎不溶的藥物，並且另外包括空間穩定劑。在一個實施例中，該空間穩定劑在室溫下是固體。
[0069]在一個實施例中，該空間穩定劑在室溫下是結晶固體，特別地，該空間穩定劑在室溫下是結晶固體並且具有等於或高於30°C的熔點，或等於或高於50°C的熔點，或等於或高於75°C的熔點，或等於或高於90°C的熔點。
[0070]在一個實施例中，該空間穩定劑在室溫下是無定形固體，特別地，該空間穩定劑在室溫下是無定形固體並且具有等於或高於30°C的玻璃化轉變溫度(Tg)，或等於或高於50°C的Tg，或等於或高於75°C的Tg，或等於或高於90°C的Tg。
[0071]在凍幹藥物納米混懸劑儲存期間，包括長期儲存，該空間穩定劑提供了粒度分布的可接受的穩定性。發現凍結速度不是用來保留凍幹藥物納米混懸劑中的納米顆粒的原始粒度分布的關鍵因素。
[0072]可以直接在凍幹後(TO)以及在儲存時期後，例如I或2或3個月的儲存後(Tl、T2、T3)，通過計算再分散性指數(RDI)，或通過確定d5°或d9°或d99值，來實現確定凍幹藥物納米混懸劑的粒度分布穩定性。RDI被定義為％/D，其中Dtl是凍幹後在Ttl的體積稱重平均粒度，並且D是儲存時期後，例如3個月的儲存後的對應值。因此，100%的RDI將意味著儲存的凍幹藥物納米混懸劑可以完全轉化為在再水合後的Ttl的原始粒度。如果在25°C 3個月後的RDI為至少90 %，特別是至少92 %或94 %或96 %或98 %，則凍幹藥物納米混懸劑具有可接受的粒度儲存穩定性。特別地，如果在40°C 3個月後的RDI為至少90%，特別是至少92%或94%或96%或98%，則凍幹藥物納米混懸劑具有可接受的粒度儲存穩定性。
[0073]在一個實施例中，空間穩定劑在室溫下是固體、結晶或無定形的，並且是聚合物或表面活性劑(例如聚合物表面活性劑)O在一個優選實施例中，空間穩定劑是泊洛沙姆338，尤其是在用於腸胃外配製品的凍幹納米混懸劑中。在一個優選實施例中，空間穩定劑是羥丙基甲基纖維素，尤其是在用於口服給予的凍幹納米混懸劑中。
`[0074]待凍幹的納米混懸劑中的空間穩定劑的濃度範圍可以是I和200mg / ml之間或10和IOOmg / ml之間或10和75mg/ml之間或10和50mg / ml之間或20和50mg / ml之間或是約33.3mg / ml或約50mg / ml。
[0075]在一個實施例中，本發明涉及凍幹藥物納米混懸劑，該納米混懸劑包括如在任何以上實施例中所述的空間穩定劑，並且另外包括冷凍保護劑或凍幹保護劑。冷凍保護劑是在凍結步驟期間穩定待凍幹的組分的化合物。凍幹保護劑是在脫水步驟期間穩定待凍幹的組分的化合物。很多賦形劑可以用作冷凍保護劑和凍幹保護劑這二者。
[0076]在一個實施例中，冷凍保護劑和凍幹保護劑是糖，特別是單糖或二糖，例如像蔗糖、海藻糖或甘露醇。
[0077]在一個實施例中，冷凍保護劑或凍幹保護劑是聚合物，例如像聚乙烯吡咯烷酮，例如 PVP K12、PVP K15 或 PVP K17、PVP K15，並且 PVP K17 是優選的。
[0078]在一個實施例中，冷凍保護劑或凍幹保護劑是糖和聚合物的混合物，例如PVP和海藻糖的混合物。
[0079]在凍幹藥物納米混懸劑儲存期間，包括長期儲存，冷凍保護劑或凍幹保護劑可以進一步改進粒度分布的穩定性。
[0080]待凍幹的納米混懸劑中的冷凍保護劑或凍幹保護劑的濃度範圍可以是I和200mg / ml之間或10和IOOmg / ml之間或10和75mg / ml之間或10和50mg / ml之間或 20 和 50mg / ml 之間或是約 12.5mg / ml 或約 25mg / ml 或約 50mg/ml 或約 75mg/ml。[0081 ] 在一個優選實施例中，冷凍保護劑或凍幹保護劑濃度儘可能低以防止凍幹餅的收縮或崩潰，但是足夠高以確保納米顆粒的穩定化，並且空間穩定劑的濃度是一個最小濃度，該最小濃度典型地高於以下的最小濃度:達到就在研磨後的初始納米顆粒穩定性，從而獲得納米混懸劑。
[0082]在一個實施例中，如在任何以上實施例中所述的凍幹藥物納米混懸劑具有等於或低於2% w / w或等於或低於1% w / w或等於或低於0.5% w / w的剩餘含水量。在凍幹藥物納米混懸劑儲存期間，包括長期儲存，這有限的剩餘含水量進一步改進粒度分布的穩定性。
[0083]在一個實施例中，本發明涉及如在任何以上實施例中所述的凍幹藥物納米混懸劑，用於在製備藥劑中使用，特別是液體藥物納米混懸劑，更特別是水性藥物納米混懸劑，用於口服或腸胃外給予，特別是腸胃外給予，更特別是皮下或肌內給予。
[0084]本發明還涉及通過用液體或分散介質，特別是水性分散介質，例如水或注射用水，復水如以上或以下所述的凍幹藥物納米混懸劑而獲得的水性納米混懸劑。
[0085]本發明還涉及用於製備液體納米混懸劑，特別是水性納米混懸劑的方法，其特徵在於用液體或分散介質，特別是用水性分散介質復水如以上或以下所述的凍幹藥物納米混懸劑。
[0086]本發明的凍幹藥物納米混懸劑還可以另外包括藥學上可接受的成分。後者包括用於在可注射配製品中或在混懸劑配製品中或在口服配製品中使用的任何成分。這些成分可以選自一種或多種助懸劑、緩衝劑、PH調節劑、防腐劑、等滲劑、等成分。在一個實施例中，所述成分選自一種或多種助懸劑、緩衝劑、PH調節劑，以及任選地，防腐劑和等滲劑。具體成分可以同時充當兩種或更多種這些試劑，例如行為像防腐劑和緩衝劑，或行為像緩衝劑和等滲劑。
[0087]將在以下進一步描述藥學上可接受的成分的實例。
[0088]在一個實施例中，本發明涉及如在任何以上實施例中所述的凍幹納米混懸劑，其中藥物是抗HIV藥物，特別是非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)，例如像達匹韋林、依曲韋林或利匹韋林，特別是利匹韋林。所述納米混懸劑可以用於在製備藥劑中使用，特別是抗HIV劑的液體納米混懸劑，更特別地是抗HIV藥物的水性納米混懸劑，用於腸胃外給予，特別是皮下或肌內給予，特別是用於長期預防或長期治療HIV感染。
[0089]因為它們的藥物代謝動力學特性和需要保持血漿水平高於最低水平，所以目前使用的抗HIV藥物需要較高劑量的頻繁給予。需要給予的劑型的次數和/或體積通常稱為「藥丸負擔」。出於很多原因，高藥丸負擔是不希望的，例如攝入頻率，通常結合以下不便:必須吞咽大劑型，連同需要儲存或運輸大量的或大體積的藥丸。高藥丸負擔增加了患者不服用它們的完整劑量的風險，由此不能遵守規定的劑量方案。連同減小了治療的有效性，這還導致出現病毒抗性。與高藥丸負擔關聯的問題在抗HIV治療中是突出的，其中患者必須服用大量不同的抗HIV劑。
[0090]因此，會希望提供減小藥丸負擔的HIV抑制療法，其中這涉及給予較小尺寸的劑型並且另外不需要頻繁給藥。會有吸引力的是，提供抗HIV療法，該治療涉及按長時間間隔，例如一周或更長、或甚至一個月或更長給予劑型。[0091]目前，HIV不能完全被根除，使得感染HIV的人具有感染其他疾病的持續風險。在初始感染後，在AIDS的第一症狀爆發前有很長時間。人可以在感染但不經歷它的任何作用的情況下存活數年，由此不知道進一步將病毒傳給其他人的風險。因此防止HIV傳播是重要的。預防目前關注避免通過性接觸傳播，特別是通過在具有感染風險的人群中使用保險套，關注小心監控存在HIV的血樣，並且關注避免接觸可能感染的受試者的血液。
[0092]雖然採取了這些措施，但是總是存在接觸HIV感染者的個體被感染的迫近風險。這特別是在給感染患者或有感染風險的患者提供醫療護理的那些人的情況下，例如醫師、護士或牙醫。
[0093]因此對提供針對HIV傳播的預防措施的另外手段存在需要。對易於應用的有效預防手段存在具體需要。提供此類預防手段是本發明的另一目標。
[0094]本發明的一個實施例因此是如在抗HIV藥物4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)_2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苯基氰或其立體異構形式的、或者其藥學上可接受的鹽的任何以上實施例中所述的凍幹納米混懸劑。
[0095]本發明一個實施例是如所述的凍幹納米混懸劑，只要可能，在任何以上實施例中，是抗HIV藥物4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苯基氰或其立體異構形式的、或者其藥學上可接受的鹽的凍幹納米混懸劑，所述凍幹納米混懸劑進一步包括空間穩定劑，特別是泊洛沙姆338，並且另外任選地包括冷凍保護劑，特別是聚乙烯吡咯酮，更特別地是PVP K15或PVP K17。對於抗HIV藥物的濃度，待凍幹以獲得這一凍幹納米混懸劑的納米混懸劑中空間穩定劑和冷凍保護劑參考以上相關段落。
[0096]通過用水性分散介質，特別是水或注射用水稀釋，所述凍幹納米混懸劑可以復水為水性納米混懸劑。所 述復水納米混懸劑可以用作藥性持久配製品，特別是用作可注射藥性持久配製品，這可以在治療HIV感染連同在防止HIV傳播中發現用途。
[0097]這些復水納米混懸劑可以按導致足可以抑制HIV生長(複製)的血漿水平的一周或更長的時間間隔間歇給予。這允許減少給予次數，由此在患者的藥丸負擔和藥物順應性方面是有益的。本發明的4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立體異構形式的、或者其藥學上可接受的鹽的納米顆粒配製品因此可以在HIV感染的長期治療中是有用的。
[0098]4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯基氰或其立體異構形式的、或者其藥學上可接受的鹽的復水納米混懸劑的間歇給予(時間間隔是一周或更長)另外導致足可以提供防止HIV傳播的血漿水平。還在此實例中，需要減少次數的給予，這在具有感染風險的個體的藥丸負擔或藥物順應性方面也是有利的。本發明的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立體異構形式的、或者其藥學上可接受的鹽的納米顆粒配製品因此可以在HIV感染的長期預防中是有用的。
[0099]在一個實施例中，本發明涉及用於通過肌內或皮下注射給予的藥用組合物，該藥用組合物包括治療有效量的4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立體異構形式、或者其藥學上可接受的鹽，該藥用組合物按以下形式存在:4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立體異構形式、或者其藥學上可接受的鹽在藥學上可接受的水性載體中的復水納米混懸劑，其中該納米混懸劑復水自凍幹納米混懸劑，該凍幹納米混懸劑包括:
[0100](a) 4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立體異構形式、或者其藥學上可接受的鹽；以及
[0101](b)室溫下是固體的空間穩定劑；以及
[0102](C)任選地冷凍保護劑或凍幹保護劑。
[0103]在一個實施例中，在以上復水納米混懸劑中的空間穩定劑在室溫下是結晶固體，特別地，該空間穩定劑在室溫下是結晶固體並且具有等於或高於30°C的熔點，或等於或高於50°C的熔點，或等於或高於75°C的熔點，或等於或高於90°C的熔點。
[0104]在一個實施例中，在以上復水納米混懸劑中的空間穩定劑在室溫下是無定形固體，特別地，該空間穩定劑在室溫下是無定形固體並且具有等於或高於30°C的玻璃化轉變溫度(Tg)，或等於或高於50°C的Tg，或等於或高於75°C的Tg，或等於或高於90°C的Tg。
[0105]在一個實施例中，在以上復水納米混懸劑中的空間穩定劑是泊洛沙姆338。
[0106]在一個實施例中，以上復水納米混懸劑進一步包括冷凍保護劑或凍幹保護劑，例如像聚乙烯吡咯烷酮，例如PVP K12、PVP K15或PVP K17或PVP和糖(例如像海藻糖)的混合物。
[0107]本發明進一步涉及治療感染HIV的受試者的方法，所述方法包括給予，特別是通過肌內或皮下注射如以上或以下詳細說明的藥用組合物。或者，可替代地，本發明涉及如以上或以下詳細說明的藥用組合物的用途，用於製造用於治療HIV感染的藥劑。或者，可替代地，本發明涉及如以上或以下詳細說明的藥用組合物，用於在治療HIV感染中使用。
[0108]在另一方面，提供了用於長期治療HIV感染的方法，所述方法包括給予感染HIV的受試者一個有效量的如以上或以下`詳細說明的藥用組合物，通過肌內或皮下注射；其中給予或間歇給予該組合物，時間間隔的範圍是一周至一年，或一周至兩年。或者，可替代地，本發明涉及如以上或以下詳細說明的藥用組合物的用途，用於製造用於長期治療HIV感染並且用於通過肌內或皮下注射給予的藥劑，其中給予或間歇給予該藥劑，時間間隔的範圍是一周至一年，或一周至兩年。或者，可替代地，本發明涉及如以上或以下詳細說明的藥用組合物，用於長期治療HIV感染，其中該組合物用於通過肌內或皮下注射給予，並且其中給予或間歇給予該組合物，時間間隔的範圍是一周至一年，或一周至兩年。
[0109]本發明進一步涉及用於在具有感染HIV風險的受試者中預防HIV感染的方法，所述方法包括給予一個有效量(在預防HIV感染中有效)的如以上或以下詳細說明的藥用組合物至所述受試者。或者可替代地，本發明涉及如以上或以下詳細說明的藥用組合物的用途，用於製造用於在具有感染HIV風險的受試者中預防HIV感染的藥劑。或者，可替代地，本發明涉及如以上或以下詳細說明的藥用組合物，用於在具有感染HIV風險的受試者中預防HIV感染。
[0110]本發明的另一方面涉及用於在具有感染HIV風險的受試者中長期預防HIV感染的方法，所述方法包括給予所述受試者一個有效量(有效預防HIV感染)的如以上或以下詳細說明的藥用組合物，通過肌內或皮下注射；其中給予或間歇給予該組合物，時間間隔的範圍是一周至一年，或一周至兩年。或者可替代地，本發明涉及如以上或以下詳細說明的藥用組合物的用途，用於製造用於在具有感染HIV風險的受試者中長期預防HIV感染並且用於通過肌內或皮下注射給予的藥劑，其中給予或間歇給予該藥劑，時間間隔的範圍是一周至一年，或一周至兩年。或者可替代地，本發明涉及如以上或以下詳細說明的藥用組合物，用於在具有感染HIV風險的受試者中長期預防HIV感染，其中該組合物用於通過肌內或皮下注射給予，並且其中給予或間歇給予該組合物，時間間隔的範圍是一周至一年，或一周至兩年。
[0111]在一個實施例中，本發明涉及一種用途或一種方法或一種用於如在此詳細說明使用的藥用組合物，其中給予或間歇給予該藥用組合物，時間間隔的範圍是一周至一個月，或範圍是一個月至三個月，或範圍是三個月至六個月，或範圍是六個月至十二個月，或範圍是12個月至24個月。
[0112]在另一實施例中，本發明涉及一種用途或一種方法或一種用於如在此詳細說明使用的藥用組合物，其中給予或每兩周一次、或每個月一次、或每三個月一次給予該藥用組合物。
[0113]可以按鹼形式或如適合的藥學上可接受的加成鹽形式，例如酸加成鹽形式使用4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6- 二甲基苯基]氨基]_2_嘧唳基]氨基]苯基氰。藥學上可接受的加成鹽是指包括治療活性的非毒性鹽形式。可以通過用適當酸處理鹼形式獲得酸加成鹽形式，這些酸如無機酸，例如是氫齒酸，例如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸，例 如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基-丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環己基氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。用於在本發明中使用的優選形式是以其喊形式存在的4_[ [4_[ [4- (2-氰基乙基)-2,6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧唳基]氨基]苯基氰活性成分。
[0114]4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯基氰以立體異構形式，更特別地如E-和Z-同分異構形式出現。在本發明中可以使這兩種異構體。只要在此提到4-[ [4-[ [4-(2-氰基乙基)-2,6- 二甲基苯基]氨基]_2_嘧唳基]氨基的]苯基氰，就旨在包括E-或Z-形式連同這兩種形式任何混合物。用於在本發明中使用的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的優選形式是E-異構體，即(E) -4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]_氨基]_2_嘧啶基]-氨基]-苯基氰，尤其是處於鹼形式的E-異構體，它可以稱為利匹韋林。也可以使用4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的Z-異構體，即(Z) -4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苯基氰。
[0115]只要在此提到4-[[4-[[4-(2氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯基氰的E-形式，就是意在包括純E-異構體或E-和Z-形式的任何同分異構混合物，其中主要以E-形式存在，即包含大於50%或特別是大於80%的E-形式、或甚至大於90%的E-形式的同分異構混合物。特別感興趣的是E-形式基本上無Z-形式。在本上下文中基本上無是指E-Z-混合物無或幾乎無Z-形式，例如包含多到90%、特別是95%或甚至98%或99%的E-形式的同分異構混合物。同樣地，只要在此提到4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的Z-形式，就是意在包括純Z-異構體或Z-和E-形式的任何同分異構混合物，其中主要以Z-形式存在，即包含大於50%或特別是大於80%的Z-形式、或甚至大於90%的Z-形式的同分異構混合物。還可以使用基本上無E-形式的Z-形式。在本上下文中基本上無是指E-Z-混合物無或幾乎無E-形式，例如包含多到90 %、特別是95 %或甚至98 %或99 %的Z-形式的同分異構混合物。在一個實施例中，以E-形式使用4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰活性成分，特別是4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧唳基]氨基]_苯基氰鹼的E-形式。
[0116]對用於在本發明中使用還旨在包括的是4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的立體異構形式的鹽，特別是4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的Z或E同分異構形式的上述鹽，例如像E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯基氰的鹽酸鹽。
[0117]只要在以下使用，4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯基氰還包括其立體異構形式、或者其藥學上可接受的鹽，除非另外指明。 [0118]已經發現，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯基氰的物理-化學特性允許製造具有獨特藥物代謝動力學特性的納米混懸劑，其中它們可以用於長期治療HIV感染連同用於長期預防HIV感染，並且在此意義上，僅需要有限次數的藥物給予。這在藥丸負擔連同與規定的劑量方案的患者順應性方面都是有益的。
[0119]如在此使用，術語「治療HIV感染」涉及治療感染HIV的受試者。術語「治療HIV感染」還涉及治療與HIV感染關聯的疾病，例如AIDS，或與HIV感染關聯的其他病症，包括血小板減少、卡波西氏肉瘤以及特徵在於進展性(progressive)脫髓鞘的中樞神經系統感染，導致痴呆和症狀的與HIV感染關聯的其他病症，例如進展性發音困難、共濟失調和定向障礙，以及另外的病症，其中HIV感染已經與以下疾病關聯，例如周圍神經病變、進展性全身性淋巴結腫大(PGL)、以及AIDS相關症候群(ARC)。
[0120]術語「預防HIV感染」涉及防止或避免受試者感染HIV。感染源可以是不同的，包含HIV的材料，特別是包含HIV的體液，例如血液或精液，或感染HIV的另一受試者。預防HIV感染涉及防止病毒從包含HIV的材料或從HIV感染個體傳播至未感染者，或涉及防止病毒進入未感染者體內。HIV病毒的傳播可以通過HIV轉移的任何已知原因，例如通過性傳播或通過接觸感染受試者的血液，例如醫務人員給感染受試者提供護理。還可以通過接觸HIV感染血液發生HIV轉移，例如當處理血樣時或進行輸血時。還可以通過接觸感染細胞，例如當進行使用HIV感染細胞的實驗室實驗時。
[0121]術語「治療HIV感染」、「抗HIV療法」連同類似術語是指通過它使HIV的病毒載量(表示為在規定體積的血清中病毒RNA的拷貝數)下降的治療。治療越有效，病毒載量就越低。優選地，病毒載量應減少至儘可能低的水平，例如低於約200拷貝/ ml，特別是低於約100拷貝/ ml，更特別低於50拷貝/ ml，如果可能，低於病毒的檢測限。一個、兩個、或甚至三個數量級的病毒載量減少(例如在數量級上約10至約IO2的減少，或更大，例如約IO3)是治療有效性的指示。測量抗HIV治療的有效性的另一參數是CD4計數，這在正常成年人體內範圍是每μ I從500至1500個細胞。降低的⑶4計數是HIV感染的指示，並且一旦低於每μ I約200個細胞，AIDS就可能發展。⑶4計數的增加，例如每μ I具有約50、100、200或更多個細胞，也是抗HIV治療有效性的指示。特別地，⑶4計數應增加至高於每μ I約200個細胞，或高於每μ I約350個細胞的水平。病毒載量或CD4計數，或二者，可以用於診斷HIV感染的程度。
[0122]術語「有效治療HIV」和類似術語是指如以上所述，降低病毒載量，或增加CD4計數，或同時做到這二者的治療。術語「有效預防HIV」和類似術語是指以下情況，其中接觸HIV感染源(例如包含HIV的材料、或感染HIV受試者)的人群中新感染受試者的相對數量下降。可以例如通過以下來測量有效預防:測量當比較用本發明的藥用組合物治療的未感染個體與未治療的未感染個體時，新感染個體的相對數量是否下降。可以通過在給定人群中，對感染和未感染個體隨時間進行統計分析，測量該疾病。
[0123]術語「治療有效量」、「有效量」、「一個量，有效預防HIV感染」、以及類似術語是指導致有效血漿水平的活性成分4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的量。其中「有效血漿水平」是指提供HIV感染的有效治療或有效預防的HIV抑制劑4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯基氰的那些血漿水平。
[0124]術語「受試者」特別涉及人類。
[0125]待凍幹的納米混懸劑或生成自凍幹藥物納米混懸劑的復水的納米混懸劑的納米顆粒的平均粒度低於約lOOOnm，或低於約500nm，或低於約400nm，或低於約300nm，或低於約200nm。優選地，平均粒度是約200nm或約400nm或約800nm，更優選地約200nm。
[0126]如在此使用，術語平均粒度具有其如本領域普通技術人員已知的常規含義，並且可以通過本領域已知的粒度測量技術，例如像沉降場流份化、光子相關譜、雷射衍射或圓盤離心，測量平均粒度。在此提到的平均粒度可以涉及這些顆粒的體積分布。在那個實例中，「小於約50 μ m的平均粒度」它是指這些顆粒的至少50%體積具有小於約50 μ m的粒度，並且同樣應用於提到的其他粒度。以類似方式，平均粒度可以涉及這些顆粒的重量分布。在那個實例中，「小於約50 μ m的平均粒度」它是指這些顆粒的至少50%重量具有小於約50 μ m的粒度，並且同樣應用於提到的其他粒度。對於平均粒度，通常體積和重量分布導致相同或大致相同的值。`
[0127]本發明的藥用組合物提供了活性成分4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)_2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰隨延長時段的釋放，並且因此還可以稱為持續或緩慢釋放組合物。給予後，本發明的組合物留在體內並且穩定地釋放4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，在患者系統內保持活性成分的此類水平，持續一個延長的時段，由此在所述時期提供了抗HIV治療或預防HIV感染。由於以下事實:本發明的藥用組合物留在體內並且穩定地釋放4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)_2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，所以它們可以稱為適合作為藥性持久配製品的藥用組合物。
[0128]如在此使用，其中術語「延長的時段」是指一個期限(或時段)，範圍可以是一周上至一年或上至兩年，或一個期限，範圍是一至兩周，或兩至三周，或三至四周，或一個期限，範圍是一至兩個月，或兩至三個月，或三至四個月，或三至六個月，或六個月至12個月，或12個月至24個月，或一個期限，範圍是若干天，例如7、10或12天，或若干周，例如2、3或4周，或一個月，或若干個月，例如2、3、4、5或六個月或甚至更長，例如7、8、9或12個月。
[0129]本發明的藥用組合物可以應用於長期治療或長期預防HIV感染，或換言之，它們可以用於在一個延長的時段內治療HIV感染，或用於預防HIV感染。在抗HIV療法或在預防HIV感染中，本發明的組合物有效持續一個延長的時段，例如持續至少約一周或更長，或持續約I個月或更長。表述「有效持續至少約一周或更長」，是指活性成分，4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平應高於閾值。在治療應用的情況下，所述閾值是4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰提供有效治療HIV感染的最低血漿水平。在預防HIV感染的應用的情況下，所述閾值是4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰有效預防HIV感染傳播的最低血漿水平。
[0130]其中「長期」，例如涉及「長期預防HIV感染」或「長期治療HIV感染」、或類似術語時使用，是指以下的期限:範圍可以是一周上至一年或上至兩年，或更長，例如五或10年。特別是在治療HIV感染的情況下，此類期限將很長，在一年至若干年的級別。此類期限還可以較短，特別是在預防的情況下。更短期限是若干天的那些，例如7、10或12天，或若干周，例如2、3或4周，或一個月，或若干個月，例如2、3、4、5或六個月或甚至更長，例如7、8、9或12個月。在一個實施例中，根據本發明的方法和用途被用於在一個月、或若干個月，例如2、
3、4、5或六個月或甚至更長、例如7、8、9或12個月期間預防HIV感染。在一個實施例中，根據本發明的方法和用途被用於在一個月、或若干個月，例如2、3、4、5或六個月或甚至更長、例如7、8、9或12個月期間治療HIV感染。
[0131]可以按不同時間間隔給予本發明的藥用組合物。當用於預防HIV感染時，可以僅一次或有限次，例如兩次、三次、四次、五次或六次、或更多次給予本發明的藥用組合物。在有限時段期間，例如其中存在感染風險的時期，需要預防的情況下，這可以是可推薦的。
[0132]可以按上述時間間隔，例如按範圍是一周至一個月、或範圍是一個月至三個月、或範圍是三個月至六 個月、或範圍是六個月至十二個月的時間間隔給予本發明的藥用組合物。在一個實施例中，可以每兩周一次、或每個月一次、或每三個月一次給予藥用組合物。在另一實施例中，時間間隔範圍是一至兩周，或兩至三周，或三至四周，或時間間隔範圍是一至兩個月，或兩至三個月，或三至四個月，或三至六個月，或六個月至12個月，或12個月至24個月。時間間隔可以是至少一周，但是還可以是若干周，例如2、3、4、5或6周，或時間是一個月，或是若干個月，例如2、3、4、5或6個月或甚至更長，例如7、8、9或12個月。在一個實施例中，本發明的藥用組合物是按一個、兩個或三個月的時間間隔給予。本發明的藥用組合物的每次給予之間的這些更長時期提供了在藥丸負擔和順應性方面的進一步改進。為了進一步改進順應性，患者可以被指令在周中的某一天服用他們的藥物，其中按每周計劃，或在每月計劃的情況下，在月中的某一天給予該組合物。
[0133]本發明的組合物的每次給予之間的時間間隔長度可以變化。例如，可以按血漿水平的函數選擇所述時間間隔。在4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平被認為太低的情況下，例如接近以下詳細說明的最小血漿水平時，間隔可以更短。在4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平被認為太高的情況下，間隔可以更長。在一個實施例中，按相等時間間隔給予本發明的組合物。可以給予該組合物而沒有任何中間額外給予，或換言之，可以在由變化的或相等的長度的時段(例如至少一周的時段，或在此詳細說明的任何其他時段)彼此間隔開的具體時間點給予該組合物，在此期間不另外給予4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰。具有相同長度時間間隔具有以下優點，即給予計劃簡單，例如給予發生在周中的同一天，或月中的同一天。此類給予計劃因此涉及有限的「藥丸負擔」，由此有益地有助於規定的給藥方案的患者順應性。
[0134]用其治療的受試者的血漿中的4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的濃度(或「C」)一般表示為每單位體積的質量，典型地是每毫升的納克數(ng/ml)。為了方便，該濃度在此可以稱為「血漿藥物濃度」或「血漿濃度」。
[0135]給予4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的劑量(或量)取決於本發明的藥用組合物中的藥物的量，或取決於給予的給定組合物的量。在希望更高血漿水平的情況下，可以給予更高4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰濃度的組合物或更多給定組合物中的任一個或二者。如果希望更低血漿水平，該應用反之亦然。而且可以選擇變化的時間間隔和變化的給藥的組合，以達到某一希望的血漿水平。
[0136]給予4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的劑量(或量)還取決於給予頻率(即每次給予之間的時間間隔)。通常，在給予更不頻繁的情況下劑量將更高。所有這些參數可以用於指引血漿水平值希望的值。
[0137]給藥方案還取決於設想的是預防還是治療HIV感染。在治療的情況下，選擇給予4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的劑量或給藥頻率，或這二者，使得4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)_2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿濃度保持高於最小血漿水平。在本上下文中，術語「最小血漿水平」(或(:_)是指提供HIV的有效治療的4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平。特別地，4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平保持在高於約IOng / ml的最小血眾水平、或高於約15ng / ml、或高於約20ng / ml、或高於約40ng / ml、或高於約50ng /ml、或高於約90ng / ml、或高於約270ng / ml、或高於約540ng/ml的水平。在一個實施例中，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平保持高於約90ng / ml的水平。或者4_[ [4_[ [4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平可以保持在某一範圍內，特別是以下範圍:起始自選自上述那些的最小血漿水平，並且終止`在選自上述那些的更高血漿水平，並且選自500ng / ml 和 1000ng / ml (例如從 10 至 15、10 至 20、10 至 40、等、或從 15 至 20、或 15 至40、或 15 至 90、等，或 20 至 40、20 至 90、或 20 至 270、等，或 40 至 90、40 至 270、或 40-540、等，每次從約按ng / ml計的指示值至約按ng / ml計的指示值)。在一個實施例中,所述範圍是從約10至約20、從約20至約90、從約90至約270、從約270至約540、從約540至約1000,每次從約按ng / ml計的指示值至約按ng / ml計的指示值。
[0138]4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]_2_嘧唳基]氨基]苯基氰的血漿水平應保持高於上述最小血漿水平，因為在更低水平不再足以抑制病毒，使得它會增加出現突變的額外風險。
[0139]在HIV預防的實例中，術語「最小血漿水平」(或Cmin)是指提供HIV感染的有效預防的4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的最低血漿水平。在HIV從包含HIV的材料或從感染HIV的受試者傳播至未感染HIV的受試者的情況下，這是有效抑制所述傳播的最低血漿水平。[0140]特別地，在HIV預防的實例中，4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平可以保持在高於涉及療法的上述最小血漿水平的的一個水平。然而，在預防中，4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧唳基]氨基]苯基氰的血眾水平可以保持在更低水平，例如在高於約4ng / ml、或約5ng /ml、或約8ng / ml的一個水平。4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平應優選保持高於那些最小血漿水平，因為在更低水平該藥物不再有效，由此增加傳播HIV感染的風險。TMC278的血漿水平可以保持在略微更高的水平，以具有安全裕度。此類更高水平起始自約50ng/ml或更多；或起始自約90ng / ml或更多。4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]_2_嘧唳基]氨基]苯基氰的血漿水平可以保持在涉及療法的上述範圍內的一個水平，但是其中下限包括約4ng / ml、或約5ng / ml、或約8ng / ml的血眾水平。
[0141]4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯基氰的一個優點是它可以上至較高血漿水平使用而沒有任何顯著副作用。4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿濃度可以達到較高水平，但是關於任何藥物，應不超過最大血漿水平(或Cmax)，它是其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰引起顯著副作用的血漿水平。如在此使用，術語「顯著副作用」是指存在於相關患者群中的副作用達到以下程度:這些副作用影響患者的正常功能。可以從細胞測定中的測試數據的外推，或從臨床測試的評估確定4-[[4-[[4-(2-氰基乙基 )-2，6- 二甲基苯基]氨基]_2_嘧唳基]氨基]苯基氰的Cmax,並且優選應不超過約500ng / ml或1000ng / ml的一個值。在一個實施例中，對待給予的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的給予的量和頻率進行選擇，使得血漿濃度長期保持在一個水平，該水平包括在最大血漿水平(或如以上詳細說明的Cmax)和最小血漿水平(或如以上詳細說明的Cmin)之間。
[0142]在某些情況下，可能希望將4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平保持在較低水平，例如儘可能接近在此詳細說明的最小血漿水平。這將允許減少給予頻率和/或每次給予所給予的4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的量。還將允許避免不希望的副作用，這將有助於劑型在具有感染風險並且因此更不傾向於耐受副作用的健康人的目標人群的多數人中的接受。在預防的實例中，4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平可以保持在較低水平。一個實例涉及用於預防HIV感染的用途或方法，如以上或以下詳細說明，其中4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的最小血漿水平如在此詳細說明，並且最大血漿水平約等於引起RT抑制劑用來發揮治療作用的最低血漿水平，也如在此詳細說明。
[0143]在其他實施例中，4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯基氰的血眾水平保持在低於約IOng / ml、更特別地約15ng / ml、進一步特別地約20ng / ml、仍更特別地約40ng / ml的更低最大血眾水平。在一個具體實施例中，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平保持低於約13.5ng/ml的水平。在一個實施例中，4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平保持在以上詳細說明的更低最大血漿水平和涉及預防時提到的最小血漿水平的一個區間。例如，4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平保持低於約IOng / ml並且高於約4ng / ml的最小血眾水平。
[0144]在其他實例中，會希望將4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平保持在較高水平，例如在存在高感染風險並且更頻繁和/或更高劑量不是問題的情況下。在這些實例中，最小血漿水平可以等於提供HIV的有效治療的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的最低血漿水平，例如上述特定水平。
[0145]在預防的實例中，待給予的4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，特別是利匹韋林的劑量應基於約0.2mg /天至約50mg /天、或0.5mg /天至約50mg /天，或基於約Img /天至約IOmg /天、或基於約IOmg /天至約20mg /天、或基於約15mg/天至約25mg /天、或基於約20mg /天至約25mg /天、或基於約2mg /天至約5mg /天,例如約3mg /天或約5mg /天或約20mg /天進行計算。這對應於約1.5mg至約350mg,特別是約3.5mg至約350mg的、特別是約7mg至約70mg的、或約70mg至約140mg的、或約105mg至約175mg的、或約140mf至約175mg的、或約14mg至約35mg的，例如約21mg或約35mg或約140mg的每周劑量,或對應從6mg至約3000mg,特別是約15mg至約1500mg、更特別是約30mg至約300mg的、或約300mg至約600mg、或約450mg至約750mg的、或約600mg至約750mg的、或約60mg至約150mg的，例如約90mg或約150mg或約600mg的每月劑量。可以通過每日劑量乘以每次給予之間的天數容易地計算用於其他給藥方案的劑量。
[0146]在療法的實例中，待 給予的4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，特別是利匹韋林的劑量應略微更高，並且應基於約Img /天至約150mg /天、或基於約2mg/天至約IOOmg /天、或基於約5mg /天至約50mg /天、或約IOmg/天至約25mg /天、或基於約15mg /天至約25mg /天、或基於約20mg /天至約25mg/天,例如約15mg /天或約20mg /天或約25mg /天進行計算。可以如以上所述計算對應每周或每月劑量。雖然對於治療應用可以使用相同劑量，但是對於應用於預防，劑量可以更低。
[0147]在一個實施例中，4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯基氰，特別是利匹韋林的每月劑量是600mg。在一個實施例中，4-[ [4-[ [4-(2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2_嘧唳基]氨基]苯基氰，特別是利匹韋林，在水性復水納米混懸劑中的濃度是200mg / ml或300mg / ml。
[0148]已經發現，一旦給予，4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平幾乎穩定，即它們在有限裕度內波動。已經發現，在延長時段期間，血漿水平接近幾乎穩定狀態模式，或發現近似幾乎零數量級釋放速度。「穩定狀態」是指在延長時段，其中存在於受試者血漿內的藥物的量保持在幾乎相同水平的情況。4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血漿水平一般並不示出低於藥物有效的最小血漿水平的任何下降。術語「保持在幾乎相同水平」並不排除可以存在在可接受範圍內的血漿濃度的小波動，例如在約+ / _30%、或約+ / -20%,或約+ / -10%、或約+ / -10%的範圍內的波動。[0149]在一些實例中，在給予後可以存在初始血漿濃度峰，此後血漿水平達到「穩定狀態」，如以上所提到。
[0150]本發明的組合物示出良好的局部耐受並且易於給予。良好的局部耐受涉及在注射部位的最小刺激和炎症；易於給予是指給予具體藥物配製品所需的針的尺寸和時間的長度。
[0151]在一個實施例中，本發明的組合物中的納米顆粒主要包括結晶4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰；以及空間穩定劑，它的組合量可以至少包括按重量計約50%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約92%、或至少約95%、或至少約98%、或至少約99%、或至少約99.5%的納米顆粒。
[0152]根據本發明，復水藥用組合物包含載體，特別是優選藥學上可接受的的水性載體。所述水性載體包括任選地與其他藥學上可接受的成分混合的無菌水。後者包括用於可注射配製品或用於混懸劑配製品或用於口服配製品的任何成分。這些成分可以選自一種或多種助懸劑、緩衝劑、pH調節劑、防腐劑、等滲劑、等成分。在一個實施例中，所述成分選自一種或多種助懸劑、緩衝劑、pH調節劑，以及任選地，防腐劑和等滲劑。具體成分可以同時充當兩種或更多種這些試劑，例如行為像防腐劑和緩衝劑，或行為像緩衝劑和等滲劑。如以上說明，其他藥學上可接受的成分也可以存在於凍幹藥物納米混懸劑自身中。或其他藥學上可接受的成分可以存在於凍幹藥物納米混懸劑自身連同載體，特別是水性載體這二者中。優選地，其他藥學上可接受的成分可以如此存在於凍幹藥物納米混懸劑中。
[0153]適合的緩衝劑和pH調節劑應按足以使分散體中和至非常略鹼性(高達pH8.5)的量使用，優選在7至7.5的pH範圍內。具體緩衝劑是弱酸鹽。可以添加的緩衝劑和pH調節劑可以選自酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉/乳酸、抗壞血酸、檸檬酸、檸檬酸鈉/檸檬酸、乙酸鈉/乙酸、碳酸氫鈉/碳酸、琥珀酸鈉/琥珀酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、三羥甲基氨基甲烷、碳酸氫鈉/碳酸鈉、氫氧化銨、苯磺酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖酸內酯、鹽酸、氫溴酸、`賴氨酸、甲磺酸、一乙醇胺、氫氧化鈉、氨丁三醇、葡萄糖酸、甘油酸、gluratic酸、穀氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括它們的混合物。
[0154]防腐劑包括可以選自下組的抗微生物劑和抗氧化劑，該組由以下各項組成:苯甲酸、苯甲醇、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、三氯叔丁醇、掊酸鹽、羥基苯甲酸鹽、EDTA、苯酹、氯甲酹、間甲酹、節索氯銨、肉豆寇基-Y -皮克林鐵氯化物(myristyl- y -piccoliniumchloride)、醋酸苯汞和硫柳汞。自由基清除劑包括BHA、BHT、維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯，以及它們的混合物。氧清除劑包括抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、乙醯半胱氨酸、蛋氨酸、硫代甘油、丙酮合亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸、羥丙基環糊精。螯合劑包括檸檬酸鈉、EDTA鈉和蘋果酸。檸檬酸可以用作抗氧化劑、緩衝劑和等滲劑。
[0155]可以存在等滲劑或等張劑以確保本發明的藥用組合物的等張性，並且這些等滲劑或等張劑包括糖，例如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖；多羥糖醇，優選是三元或更高級糖醇，例如甘油、赤蘚糖醇、阿拉伯醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇。可替代地，氯化鈉、硫酸鈉、或其他適當無機鹽可以用於使溶液等張。這些等張劑可以單獨使用或組合使用。混懸劑方便地包括從O至10% (w / V)、特別是O至6%的等張劑。感興趣的是非離子等張劑，例如葡萄糖或海藻糖，因為電解質會影響膠體穩定性。
[0156]對本發明的藥用組合物的希望特徵涉及易於給予。本發明的藥用組合物的粘度應優選足夠低，以允許通過注射給予。特別是它們應如此設計，使得它們可以容易地吸入注射器中(例如從小瓶)，在不太長的時間跨度注射穿過細針(例如20617^216^/^2262或22GlV4的針)。在一個實施例中，本發明的組合物的粘度低於約75mPa *s，或低於60mPa.S。此類粘度或更低的水性混懸劑通常符合上述標準。
[0157]理想地，根據本發明，復水水性混懸劑將包括所能耐受的儘可能多的4-[[4_[[4-(2_氰基乙基)_2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧唳基]氨基]苯基氰，用來保持注射體積至最小，特別是從3至50% (w / V)、或從3至40% (w / V)、或從3至30%(w / V)、或從 3 至 20 % (w / V)、或從 10 至 40 % (w / V)、或從 10 至 30 % (w / v)的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰。在一個實施例中，本發明的復水水性混懸劑包含約10% (w / v)的4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，或約20% (w / v)的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苯基氰，或約30% (w / v)的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧唳基]氨基]苯基氰。
[0158]在一個實施例中，復水水性納米混懸劑可以包括按重量計，基於組合物總體積的以下成分:
[0159](a)從 3 % 至 50 % (w / V)、或從 10 % 至 40 % (w / V)、或從 10 % 至 30 % (w / V)、或 10% (w / V)、或 20% (w / V)、或 30% (w / V)的 4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，特別是利匹韋林；
[0160](b)根據本發明，從 0.5% 至 10 %、或從 0.5% 至 2% (w / v)、*3%(w/ V)、或5% (w / v)的空間穩定劑 ，例如一種泊洛沙姆，例如泊洛沙姆338 ;
[0161](c)從O 至 20% (w / V)、或從 O 至 10% (w / v)、*5%(w/ v)的冷凍保護劑或凍幹保護劑，例如PVP ；
[0162](d)從0%至10%、或從0%至5%、或從0%至2%、或從0%至1%的一種或多種緩衝劑；
[0163](e)從0%至10%、或從0%至6% (w / V)的等滲劑；
[0164](f)從0%至2% (w / V)的防腐劑；以及
[0165](g)注射用水 q.s.adlOO1^ (w / V)。
[0166]可以向這些混懸劑任選地添加一個量的酸或鹼，以使pH至約pH7的一個值。適合的酸或鹼是生理學上可接受的任何那些，例如HC1、HBr、硫酸、鹼金屬氫氧化物，例如NaOH。
[0167]雖然在多種情況下，可以推薦共同給予其他HIV抑制劑，但是如在本發明中給予4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]_2_嘧唳基]氨基]苯基氰可以足夠治療HIV感染。後者優選包括其他種類的HIV抑制劑，特別是選自NRT1、PI和融合抑制劑的那些。在一個實施例中，共同給予的這些其他HIV抑制劑是PI抑制劑。可以共同給予的HIV抑制劑優選是在包括NNRTI的HAART組合中使用的那些。例如可以共同給予兩種另外的NRTI或一種NRTI和一種PI。此類共同給予可以通過口服或腸胃外給予，包括用於長期治療HIV感染或長期預防HIV感染的腸胃外給予。
[0168]在某些實例中，根據本發明，治療HIV感染可以局限於僅給予4- [ [4- [4_ (2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的組合物，即單一療法而不共同給予另外的HIV抑制劑。可以推薦這一選項，例如，在病毒載量較低的情況下，例如在病毒載量(表示為在規定體積的血清中病毒RNA的拷貝數)低於約200拷貝/ ml、特別是低於約100拷貝/ ml、更特別低於50拷貝/ ml、確切地低於病毒的檢測限的情況下。在一個實施例中，在某一時段期間，在用HIV藥物的組合，特別是用任何HAART組合的初始治療後應用這一類型的單一療法，直至血漿中的病毒載量達到上述低病毒水平。
[0169]在一個另外方面，本發明涉及復水藥用組合物的用途，該藥用組合物包括一個抗病毒有效量的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，根據本發明，用於製造用於感染HIV的受試者的維持療法的藥劑，其中給予或間歇給予該組合物，時間間隔範圍是一周至一年，或一周至兩年。
[0170]因此在一個另外方面中，本發明提供了用於長期治療感染HIV的患者的方法，所述方法包括:
[0171](i)用HIV抑制劑的組合治療所述患者；隨後
[0172](ii)根據本發明，間歇給予一種藥用組合物，該藥用組合物包括一個抗病毒有效量的4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，其中按以下時間間隔給予該組合物:至少一周、或至少2周或每月一次或每3個月一次。
[0173]如在此使用，詞語「基本上」並不排除「完全」，例如「基本上無」 Y的組合物可以完全無Y。必要時，詞語「基本上」可以從本發明的定義中省略。術語「約」連接數值是指具有在數值的上下文中它的通常含義。必要時，詞語「約」可以被±10%、或±5%、或±2%、或± I %的數值替代。
[0174]所有在此引用的文件都通過參考以其全文結合。
[0175]實驗部分I
[0176]以下實例旨在說明本發明並且不應理解為將本發明限制於此。
`[0177]材料和方法
[0178]兩種水溶性差的結晶AP1:伊曲康唑和利匹韋林。0.3mm釔穩定的氧化鋯珠粒。Lutrol F108Prill (泊洛沙姆338)和克列莫佛EL(BASF公司，路德維希港，德國)。如接收時，使用分析級PVP K15、海藻糖和鹿糖(西格瑪化工公司(Sigma Chemical Company),慕尼黑，德國)。注射用水購買自貝朗(貝朗醫療有限公司(Braun-Melsungen AG)，梅爾孫根，德國)，用於生產納米混懸劑。脫礦質水過濾穿過Sartobran PH2O膜(賽多利斯公司(Sartorius stedim biotech),德國)，並且用於雷射衍射分析。
[0179]初級填充材料
[0180]如接收時，使用來自Lutz GmbH公司(沃特海姆，德國)的15R小瓶，和來自西氏醫藥服務公司(West Pharmaceutical Services, Inc.)(萊恩維爾，賓夕法尼亞州，美國)的20mm West nuiOtecK冷凍乾燥塞。使用無底託盤將所有小瓶放置在架上。
[0181]生產納米混懸劑
[0182]將IOOmg / mL伊曲康唑與50mg/mL的泊洛沙姆338亦或50mg / mL的克列莫佛EL混合併且通過在高剪切介質研磨機(Netzsch Nlinirer'")中溼珠研磨進行製備。為了研磨，使用0.3mm釔穩定的氧化鋯珠粒。為了數據比較的目的，將IOOmg / mL利匹韋林用50mg/mL泊洛沙姆338穩定，並且使用上述相同程序研磨。然後將利匹韋林濃度進一步增加至200mg / mL,並且再次用50mg / mL泊洛沙姆338穩定。生成的儲備納米混懸劑與50mg / mL PVP K15、海藻糖或鹿糖混合。[0183]雷射衍射分析
[0184]使用Malvem Λ/lasterSizer?，以允許在其中甚至可以發現附聚的範圍內確定粒度分布。取決於存在於配製品中的空間穩定劑，使用5mg / mL泊洛沙姆338或克列莫佛EL的水性溶液作為介質，因為在測量期間純水中的顆粒穩定性不足。粒度計算的基礎是米氏理論，其中產品折光率為1.65並且產品吸收為0.001。用指示光學模型有效性的MasterSizer2000軟體實現獲得的擬合曲線。背景和測量積分時間保持在60秒,每單位樣品一式三份(n=3)進行測量。
[0185]凍幹程序
[0186]將ImL的各配製品充入15R小瓶中。然後在實驗室規模冷凍乾燥器(VirTisAdvantage Plus, SP Scientific公司，美國)上進行冷凍乾燥。在_40°C (架進口溫度)進行凍幹持續60分鐘，包括在+5°C和_5°C的平衡步驟各持續15分鐘。為了促進配製品中泊洛沙姆338結晶，實施在-20°C (架進口溫度)的退火步驟持續90分鐘。貫穿本研究，從凍結設置點至初級乾燥架溫度設置的架溫度升降溫速度為1°C / min0在初級和次級乾燥期間的架進口溫度設 置點為40°C。該步驟的保持時間(浸泡期)為60分鐘亦或600分鐘，以允許樣品中的含水量的調整。貫穿本實驗，初級和刺激乾燥期間的室壓控制在lOOmTorr。注意，每一配製品一式兩份(n=2)進行凍幹循環。
[0187]使用來自Omega公司(Omega Engineering公司，斯坦福，康乃狄克州)的校準30gaugeT-型銅/康銅熱電偶測量凍幹期間的產品溫度。引導各溫差電偶穿過塞，並且定位小瓶的底部中心以獲得在產品中監控的代表性溫度和冰升華階段的準確終末點檢測這二者。
[0188]差示掃描熱量法，DSC
[0189]使用MettlerDSC822e (Mettler Toledo公司，格賴芬塞,瑞士)進行所有配製混合物中的熱轉變確定。在5°C和150°C之間的溫度範圍內進行數據採集。應用的加熱速率為5°C / min0
[0190]卡爾.費歇爾(KF)剩餘水分測量
[0191]使用Metrohm卡爾?費歇爾831KF庫侖計結合Metrohm Thermoprep832構件測量凍幹樣品的剩餘水分。稱取約50mg產品到定製玻璃小瓶中，並且然後在用乾燥氮氣吹掃樣品小瓶後將其插入烤箱構件中。將產品加熱至140°C持續限定時段並且在滴定溶劑中累積水分。取決於樣品重量，按百分比)報告剩餘含水量。
[0192]穩定性測試程序
[0193]在凍幹後直接密封產品(n=4)，並且分別儲存在25°C和40°C / 75RH。在1、2和3個月後，在平均粒度和粒度分布方面分析樣品。在凍幹後連同3個月儲存後進行DSC和卡爾.費歇爾測量。
[0194]表1:在直接完成凍幹後和分別在25°C和40°C儲存3個月後獲得d5°、d95和RDI值。配製:單獨用50mg/mL泊洛沙姆338，或結合50mg / mL聚乙烯吡咯酮(PVP類型K15)、50mg/mL海藻糖或50mg / mL鹿糖穩定的200mg / mL的利匹韋林濃度。注意到計算的標準偏差(n=4)較小，指示非常一致的d5°、d95和RDI值。縮寫表示:P338=泊洛沙姆338，Tr=海藻糖，Su=蔗糖，PVP=PVP K15，T0=凍幹後直接確定的d5°、d95和RDI值，T3=儲存3個月後的 d50、d95 和 RD1-值。[0195]
【權利要求】
1.一種凍幹納米混懸劑，該納米混懸劑包括一種藥物和在室溫下是固體的一種空間穩定劑。
2.如權利要求1所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該空間穩定劑在室溫下是一種結晶固體。
3.如權利要求1所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該空間穩定劑在室溫下是一種無定形固體。
4.如以上權利要求中任一項所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該空間穩定劑選自一種聚合物或一種表面活性劑。
5.如權利要求4所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該空間穩定劑是一種表面活性劑。
6.如權利要求5所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該表面活性劑是一種泊洛沙姆。
7.如權利要求6所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該泊洛沙姆是泊洛沙姆338。
8.如以上權利要求中任一項所述的一種凍幹納米混懸劑，進一步包括一種冷凍保護劑。
9.如權利要求8所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該冷凍保護劑選自聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、海藻糖。
10.如權利要求9所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該冷凍保護劑是聚乙烯吡咯烷酮。
11.如以上權利要求中任一項所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該藥物是微溶的、非常微溶的或幾乎不溶的藥物。
12.如以上權利要求中任一項所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該藥物是4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其一種立體異構形式、或者其一種藥學上可接受的鹽。
13.如權利要求12所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該藥物是4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰鹼。
14.如以上權利要求中任一項所述的一種凍幹納米混懸劑，其中該藥物是E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6- 二甲基苯基]氨基]_2_嘧唳基]氨基]苯基氰。
15.通過用一種水性分散介質復水如權利要求1至14中任一項所述的一種凍幹納米混懸劑而獲得的一種水性納米混懸劑。
16.通過用一種水性分散介質復水根據權利要求1所述的一種凍幹納米混懸劑而獲得的一種水性納米混懸劑，其中這一復水的納米混懸劑包括按重量計基於該組合物總體積的以下成分: (a)從3% 至 50% (w / V)、或從 10% 至 40% (w / v)、或從 10% 至 30% (w / v)、或10% (w / V)、或 20% (w / V)、或 30% (w / V)的 4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，特別是利匹韋林； (b)根據本發明，從0.5%至10 %、或從0.5%至2% (w / V)、或3% (w / V)、或5%(w / V)的空間穩定劑，例如一種泊洛沙姆，例如泊洛沙姆338; (c)從O至20%(w / V)、或從O至10% (w / V)、或5% (w / v)的冷凍保護劑或凍幹保護劑，例如PVP ; (d)從0%至10%、或從0%至5%、或從0%至2%、或從0%至I%的一種或多種緩衝劑；(e)從0%至10%、或從O%至6% (w / V)的等滲劑 (f)從0%至2%(w / V)的防腐劑；以及
(g)注射用水q.s.adl00% ο
17.如權利要求16所述的水性納米混懸劑，包括利匹韋林。
18.一種用於製備水性納米混懸劑的方法，其特徵在於用一種水性分散介質復水根據權利要求1至14中任一項所述的凍幹納米混懸劑。
19.一種用於通過肌內或皮下注射給予的藥用組合物，該藥用組合物包括治療有效量的4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其一種立體異構形式、或者其一種藥學上可接受的鹽，該藥用組合物按以下形式存在:4-[[4-[[4-(2_氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立體異構形式、或者其藥學上可接受的鹽在藥學上可接受的水性載體中的一種復水納米混懸劑；其中該納米混懸劑復水自一種凍幹納米混懸劑，該凍幹納米混懸劑包括: (a)4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其一種立體異構形式、或者其一種藥學上可接受的鹽；以及 (b)室溫下是固體的一種空間穩定劑；以及 (C)任選地一種冷凍保護劑或凍幹保護劑。
20.如權利要求1 9所述的藥用組合物，包括利匹韋林。
21.如權利要求20所述的藥用組合物，包括泊洛沙姆338。
【文檔編號】A61K9/14GK103764117SQ201280029316
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年4月13日 優先權日:2011年4月15日
【發明者】S.K.K.恩赫布雷奇特, H.吉伊塞勒, J.A.貝羅維斯基 申請人:詹森藥業有限公司