包含α－硫辛酸(衍生物)的自由流動的粉狀組合物的製作方法

2023-05-30 03:27:41 3

專利名稱：包含α－硫辛酸(衍生物)的自由流動的粉狀組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含α-硫辛酸(衍生物)的自由流動的粉狀組合物，涉及其生產方法和涉及其用途。
α-硫辛酸(硫辛酸，1，2-二硫戊環-3-戊酸)約50年來已知為微生物中的生長因子，但它也在較高級植物和動物中以低濃度的R-(+)對映體出現。α-硫辛酸在親水性和疏水性介質中的生理學作用是作為α-酮羧酸(如丙酮酸，α-酮戊二酸)氧化脫羧基的輔酶。此外，α-硫辛酸也涉及作為某些胺基酸降解中的輔因子。它另外有益於維生素C、維生素E、穀胱甘肽和輔酶Q10的再生。此外，α-硫辛酸和它的相關氧化還原配對物二氫硫辛酸具有強烈的抗氧化劑性能和偶而也具有助氧化劑性能；α-硫辛酸因此通常稱為「通用抗氧化劑」。外消旋α-硫辛酸用作活性藥物成分或用作食品添加物，其不僅作為與其它組分混合的純固體，用於固體藥物配劑中，而且也用於輸液溶液中。批准外消旋α-硫辛酸用於肝病和神經病(如糖尿病多發神經病變)的治療；已經討論了它用作HIV-1病毒複製的有效抑制劑(參照Klin.Wochenschr.1991，69(15)，722-724)。α-硫辛酸的注射液優選主要用於相應臨床治療的初始階段。在德國從2000年12月和在美國從2001年5月開始，α-硫辛酸的R對映體在臨床階段II中用於II型糖尿病方面。
用於合成外消旋α-硫辛酸和對映體純R-或S-α-硫辛酸的方法例如描述或總結於如下文獻Crévisy等人，Eur.J.Org.Chem.1998，1949，Fadnavis等人，Tetrahedron Asym.1998，9，4109，Dhar等人，J.Org.Chem.1992，57，1699，Adger等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995，1563，Dasaradhi等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，729，Gopalan等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1990，1897，Yadav等人，J.Sci.Ind.Res.1990，49，400，Tolstikov等人，Bioorg.Khim.1990，16，1670，Gopalan等人，Tetrahedron Lett.1989，5705。
具有低固化點的化合物，如60-62℃的外消旋α-硫辛酸或47-50℃的對映體純R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸，在它們熔點附近的溫度下形成軟表面，該軟表面導致單個顆粒彼此間的粘合。外消旋或對映體純α-硫辛酸對光和溫度影響的敏感性，和可聚合的一般傾向另外具有不利的效果。此敏感性的原因在於分子親脂鏈中張緊五元環的特徵二硫鍵可以特別容易地斷裂。隨著這樣的斷裂，隨之形成分子間二硫橋，這導致形成二聚、寡聚和聚合的硫辛酸衍生物(參照DE 1617740)。這可通過光或溫度影響而發生，但也可通過親核試劑的存在發生(J.Org.Chem.1969，34，3131)。氧化分解也公開於文獻中(J.Org.Chem.1975，40，58-62)。與外消旋物相比，α-硫辛酸純對映體聚合的傾向明顯更強烈。由於這些硫辛酸聚合物的宏觀性能，產物具有形成粘合物和結塊的一般傾向。另外，這些聚合物的更高含量意味著結塊的更大傾向和產物流動性的更突出降低。
用於純化粗α-硫辛酸的通常方法是從有機溶劑，例如正戊烷、環己烷、甲基環己烷、乙酸乙酯或溶劑混合物(如乙酸乙酯和己烷的溶劑混合物)中的再結晶，例如描述於Brooke等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1 1988，9，Segre等人，J.Am.Chem.Soc.1957，3503，Walton等人，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5144，Acker等人，J.Am.Chem.Soc.1954，76，6483。
同樣工業上實施的是α-硫辛酸的萃取和/或結晶方法，其規定使用介電常數ε為2.5-5.5(DE 4235912)或1.92-2.4(EP 1100793)的有機溶劑。
處理母液以增加收率，因此工藝效率在技術上是非常複雜的，並一般導致流動性的劣化和導致結塊傾向的增加。DE 19726519A1提出作為純化硫辛酸的替代另外方法，該硫辛酸預先從環己烷和乙酸乙酯的混合物中再結晶，即採用流體或超臨界二氧化碳處理富含硫辛酸的粗原料。根據DE-OS 19938621，通過在稀鹼性水溶液中溶解粗α-硫辛酸，過濾除去存在的固體雜質和再酸化而獲得結晶α-硫辛酸，該結晶α-硫辛酸的特徵在於不存在雜質如1，2，3-三噻烷-4-戊酸(表硫辛酸)和不存在有機溶劑。
EP-A 733363描述了由如下方式獲得的α-硫辛酸附聚顆粒在向流化床設備中引入α-硫辛酸之後，藉助於精細工藝通過將α-硫辛酸溶液噴霧到引入材料上並同時除去溶劑。這種α-硫辛酸的比表面積為＞0.7m2/g和具有一定比例的直徑為2-30nm的中孔。與不同的粒度結合，此高比表面積通常導致反混合，在此更大顆粒比小顆粒移動更快，特別是在運輸，轉移或輸送期間。此附聚顆粒的顆粒形狀也損害產物的流動性，因為不規則表面導致增加的摩擦和導致粒子彼此間的更多捕獲。此外，這種附聚顆粒中的殘餘溶劑含量導致產物中的增加的顆粒粘合，部分或完全填充的中孔空間中的毛細管流體是引起這種粘合的媒介。
儘管工藝複雜性的顯著增加和具有對於α-硫辛酸商業生產不利的收率，現有技術中已知的方法使得僅可以獲得非常有限的和另外對於許多技術應用而言產物流動性不足夠的改善。迄今為止可獲得的α-硫辛酸質量因此也只以這樣的形式存在，即對於進一步加工成固體劑型不利的形式。如下也是公知的事實在α-硫辛酸固體劑型的生產中，甚至本身顯然經證明良好的配方有時也在遵循所有處理規定的情況下在用不同來源的α-硫辛酸批料時提供出費解的結果，這通常表現為不足的產物質量。此外，儘管肯定知道，例如，所使用的α-硫辛酸批料的粒度分布是壓片性的重要參數，可是迄今仍然還不能恰當地規定關鍵參數。如果不是已知所有的重要結合機理(燒結橋接，結晶和結構改變，液體橋接，化學鍵合，通過毛細管流體的粘合)，通常不能防止顆粒附聚。
添加各種類型的流動助劑在將活性物質配製成固體劑型的製藥技術中廣泛應用，以降低顆粒之間的粘合力，該粘合力由顆粒粘合，靜電粘合，範德華力或液體橋接引起。適於防止燒結過程且形式為合成矽酸的這種流動助劑的例子是Aerosil200或Aerosil380(DegussaAG的兩種由高溫水解工藝生產的、合成的、高度分散的矽酸)(Pharm.Ind.1970，32，478)。然而，不能預測與α-硫辛酸結合使用流動助劑是否會導致改進的產物質量，或合適的流動助劑應當具有哪些規格。
本發明的目的因此是提供包含α-硫辛酸(衍生物)的組合物，該組合物儘可能不顯示附聚的傾向和不易於結塊和粘合。此外，該組合物應進一步容易地和沒有較大耗費地被加工成用於藥物、飲食或化妝品目的的固體劑型。
藉助於自由流動的粉狀組合物達到此目的，該組合物包括硫辛酸組分和基於組合物總重量的0.1-25wt％矽酸基流動助劑，該流動助劑的粒度(x100數值)為＜800μm和夯實密度為50-600g/l。
在此方面，與d50數值不同，「x100數值」表示100％所使用的顆粒最大具有在每種情形下規定的尺寸。
要求保護的組合物在可流動性、流動行為、燒結傾向和堆積穩定性方面具有明顯改進的性能，並促進了轉移或輸送期間其作為固體的操作。因此這是不能預期的。
組合物與現有技術的質量相比，其特徵特別為顯著改進的可流動性和另外為顯著改進的流動行為。這是由於，令人驚奇地，通過使用與其它流動助劑不同的特殊流動助劑而在本發明的組合物中幾乎完全抑制所謂的「核流動」(core flow)。因此，幾乎總粉末數量在轉移、傾注或倒空期間移動，和幾乎完全抑制不希望的「死角」(dead zone)形成。
外消旋α-硫辛酸和二氫硫辛酸、對映體純R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸和-二氫硫辛酸或其任意混合物是優選的硫辛酸組分。此外，α-硫辛酸或它的天然硫辛酸氧化還原配對物二氫硫辛酸可以完全或部分地以它們的鹽形式存在。在此方面的合適鹽特別地是硫辛酸鈉、硫辛酸鉀、硫辛酸銨、硫辛酸鎂或肌酸硫辛酸鹽和/或二氫硫辛酸鈉、二氫硫辛酸鉀、二氫硫辛酸鎂或肌酸二氫硫辛酸鹽。硫辛酸和/或二氫硫辛酸另外可以完全或部分地以與鹼性胺基酸例如賴氨酸、精氨酸或鳥氨酸的鹽的形式存在。
如上所述，通過向α-硫辛酸中加入某種流動助劑可以達到本發明所要實現的目的。在此方面證明特別適用於獲得力求達到的α-硫辛酸的質量和操作改進的流動助劑是親水性噴霧乾燥的沉澱矽酸例如Sipernat22S、Sipernat50S和Sipernat500LS(Degussa AG)，或者例如Aerosil200類型的親水性高度分散型矽酸以及如AerosilR972類型的疏水性矽酸。Sipernat22S、Sipernat50S和Sipernat500LS類型的親水性沉澱矽酸另外符合對於EU準則2000/63/EU的食品添加劑E551的要求，因此例如被批准以最高10g/Kg的數量用於粉末形式的乾燥食品(包括糖類)，和以最高1000mg/kg的量用於粉狀香料。同樣證明適用於本發明目的的流動助劑是無定形矽膠，例如為Sylox 2、15T450類型的那些(GRACE Davison，Columbia)。
本發明組合物中流動助劑組分的比例應當為基於本發明產物的總重量的0.1-25wt％。流動助劑的優選重量比例是1.0-10.0wt％的範圍，和特別優選1.5-5.0wt％的範圍。最優選是2.0-3.0wt％的範圍。關於流動助劑在此所述的所有重量比例是基於外消旋或光學純α-硫辛酸。這意味著在使用硫辛酸衍生物或鹽時，所述的劑量相應於游離硫辛酸的劑量，因此必須依照改變的分子量來調整劑量。
本發明組合物中活性成分組分的比例優選為50-99.9wt％。特別優選是75-99.0wt％的活性成分組分比例，和最優選是90.0-98.0wt％的比例。
親水性或疏水性流動助劑通常具有優異的固有流動性，和可以通過研磨就其在本發明中重要的特徵粒度和夯實密度而進行有針對性的調節。
在此方面，證明特別合適的流動助劑的粒度(x100數值)為＜600μm，特別地為50-400μm。夯實密度參數的優選範圍是75-100g/l，在此應當注意到這些數據涉及非篩分流動助劑。
對於特定的應用，流動助劑的比表面積也可能是重要的，因此本發明認為如下範圍為優選的30-1000m2/g的範圍，和特別地為190-450m2/g的範圍。在此採用Areameter並使用氮氣來測定比表面積。
在每種情形下使用的流動助劑在水溶液中達到的pH值可能同樣是重要的。在此方面，本發明規定在水溶液中5％濃度下得到3.0-11.5和特別地為6.0-7.0的pH值的流動助劑是優選的。
本發明組合物的進一步優點可認為是如下事實採用的硫辛酸組分可以為任何來源，即獲得改進的流動性與用於製備的合成途徑無關。硫辛酸組分的溶劑和聚合物含量在通常規格範圍內也是不重要的。同樣適用於本發明組合物的是如在DE-OS 19938621中描述的無溶劑的α-硫辛酸，或者根據DE 19726519A1、DE-OS 4235912、DE 19834608A1、EP 586987、DE 19845517A1、EP 733363或EP 593896製備或純化得到的外消旋或對映體純α-硫辛酸。
除所述組合物以外，本發明也要求保護其生產方法，其中(a)將粉狀硫辛酸組分與固體流動助劑混合，和然後(b)從獲得的固體混合物中分離除去＞800μm的顆粒。
在本發明的範圍內，另外可以任意次重複工藝步驟(a)和/或(b)。
本發明方法的簡單性和直接性也是本發明的顯著優點。可以採用簡單方式通過在Turbula混合機中混合3分鐘和然後篩分，從而生產較小數量的本發明組合物。對於工業批料，具有低剪切力的混合工具在工藝步驟(a)中是優選的，如以下形式的自由沉降混合機，例如，鼓式、V型和搖擺混合機，水平操作槳葉或犁鏵混合機(如，Ldige混合機)，特別地具有Nauta類型平切螺杆的立式操作錐形混合機，或者具有對角混合工具的Eirich混合機；也合適的是具有快速旋轉混合工具的混合機，採用脈動空氣的混合機，以及螺杆或雙螺杆混合機。5-30分鐘持續時間和特別地10-15分鐘的短混合時間，以及α-硫辛酸儘可能地細分布在總體上可以是有利的。因此值得推薦的是噴霧硫辛酸組分的溶液到載體矽酸上並同時脫除溶劑而引入硫辛酸組分。或者，流動助劑在噴霧塔中的計量加入也是本發明的特別優選實施方案。
另外，流動助劑和硫辛酸組分的加入順序對於本方法是無關緊要的。然而，本發明規定在工藝階段(a)中優選地將兩種組分的至少一種分批地加入。然而總地說來，可以採用任何頻率和比例和在任何速度下加入組分。
因此可以通過在低剪切力的作用下藉助於簡單工藝而快速和有效地混合硫辛酸組分與親水性或疏水性流動助劑組分。
尤其以此方式生產的含硫辛酸組分的組合物可以容易地進一步加工成適當的劑型，對此本發明提供以固體劑型用於藥物、飲食和/或化妝品的應用。這尤其使得可以採用簡化方式生產壓縮的給藥形式，特別優選為具有高活性成分含量的用於口服應用的片劑，如在例如在臨床治療的範圍內用於糖尿病多發神經病變或2型糖尿病的那些。
此外，本發明也包括所述組合物用於生產輸液溶液的用途。
與迄今為止在現有技術中公開的含硫辛酸的組合物相比，本發明的組合物顯示涉及流動性，流動行為，燒結傾向和堆積穩定性方面的總體改進的性能。此外，顯著促進在轉移，傾注和/或輸送期間的固體操作，因此本發明是迄今為止公開的含硫辛酸的組合物的顯著改進。
通過如下實施例說明包含α-硫辛酸(衍生物)的自由流動的粉狀組合物的這些優點。
實施例如下方法用於評定產物的性能。
(a)通過孔口設備的流動性通過使用具有不同孔口直徑的矽化玻璃孔口容器測定沒有壓力處理的流動性(Seifen，le，Fette，Wachse 1968，94，12)。根據(評級)等級進行評定1＝非常良好的流動行為(要研究的粉末連續流出具有最小孔口的孔口設備No.1)到等級6＝不滿足要求的流動行為(粉末甚至不能流出通過具有最大孔口的測量容器No.5)。總是採用孔口容器1-6的相同順序進行測量方法。確定在其中粉狀組合物剛剛仍能連續流出的測量容器(表1)。
表1採用玻璃孔口容器的流動性評定
(h＝80mm，(內部)＝38mm)(b)通過錐形堆高度的流動性在直徑為50mm和高度為約80mm的實心金屬圓筒上30-100mm的距離處緊固金屬篩網。在金屬篩網和金屬圓筒之間的距離依賴於要測量的粉末流動性，和在稍稍大於在各個測試系列中具有最差流動性的粉末的錐形堆高度。在此高度處固定篩網，並將粉末傾注在篩網上和藉助於刮刀手動讓粉末緩慢通過篩網。下降的粉末因此在金屬圓筒上形成錐形堆。然後將粉末通過篩網直至在圓筒上形成具有幾何規則形狀的錐體。然後除去篩網，和測量錐形堆的高度。可以從錐形堆的高度和金屬圓筒的直徑確定測試粉末的休止角。由於錐體的直徑恆定，錐形堆的高度也可以用作流動性的直接量度。具有非常良好流動性的粉末具有15-20mm的錐形堆高度；錐形堆高度為＞50mm的粉末具有差的流動行為(表2)。
表2採用錐形堆高度的流動性評定
(c)耐壓力性粉狀產物在袋、轉鼓或料鬥中堆積時傾向於結塊在一起。如下測試用於評定它們的「堆積穩定性」將內徑為50mm的鋼圓筒用要測試的粉末填充到約20mm的高度，該粉末承載重1.2kg的活塞和確定的附加重量。可以對於包裝，運輸和貯存期間粉末上的特定應力相應地選擇壓力承載持續時間。用於此測試的附加重量總計等於約0.16-0.17kg/cm2，相應於給定尺寸的10-12個相互疊加的袋的重量，每個袋的填充重量為50kg。在對壓力承載24小時之後，除去附加的重量，由手仔細旋轉兩個圓筒180°，和從套管中藉助於活塞壓出粉末片劑。粉末片劑的硬度認為是耐壓力性的量度；它可以主觀測量或藉助於滾筒篩測量；為了測量，將粉末片劑放入圓筒形滾筒篩。藉助於電機在60rpm下旋轉滾筒篩，和測定在其後片劑僅具有一半重量的時間。為此目的，將顯示磨蝕掉的粉末重量的天平置於篩網之下。
表3耐壓力性的目測評定
測試結果採用僅包含根據現有技術生產的硫辛酸的組合物進行對比實施例1-2。(實施例1根據EP 593896；實施例2根據DE-OS 19938621)採用包含根據實施例2所依據的現有技術生產的硫辛酸和非本發明的流動助劑的組合物進行對比實施例3-5。
採用包含根據實施例2生產的硫辛酸和本發明的流動助劑的組合物進行本發明實施例6-19。
通過在Turbula混合機中混合3分鐘，並隨後經過600μm篩網篩分來生產與流動助劑聯合的所有硫辛酸組合物。
與實施例2(對照)相比，在實施例6-19中所獲得的在流動得分方面的結果總是明顯更好。
對比例5用作錐形堆高度的對照。在此方面的結果同樣總是在實施例6-17中更好。
耐壓力性在本發明實施例中依賴於濃度而增加。在採用3.0wt％的硫辛酸比例時，與實施例2相比，得分增加至少1.5(實施例19在採用2.0wt％時為2.5得分)。
表4結果
「n/a」不可確定
權利要求
1.一種自由流動的粉狀組合物，其特徵在於它包含硫辛酸組分和基於組合物總重量的0.1-25wt％矽酸基流動助劑，該流動助劑的粒度(x100數值)為＜800μm和夯實密度為50-600g/l。
2.權利要求1的組合物，其特徵在於它包含作為硫辛酸組分的外消旋α-硫辛酸、二氫硫辛酸、對映體純R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸或-二氫硫辛酸或其混合物。
3.權利要求1或2中任何一項的組合物，其特徵在於硫辛酸組分至少部分地以鹽的形式存在，特別是作為硫辛酸鈉、硫辛酸鉀、硫辛酸銨、硫辛酸鎂或肌酸硫辛酸鹽和/或作為二氫硫辛酸鈉、二氫硫辛酸鉀、二氫硫辛酸鎂或肌酸二氫硫辛酸鹽，和/或完全或部分作為與鹼性胺基酸例如賴氨酸、精氨酸或鳥氨酸的鹽。
4.權利要求1-3中任何一項的組合物，其特徵在於它包括比例為1.0-10.0wt％和特別優選比例為1.5-5.0wt％的流動助劑，在每種情況下都基於組合物的總重量。
5.權利要求1-4中任何一項的組合物，其特徵在於流動助劑是親水性噴霧乾燥的沉澱矽酸、親水性高度分散型矽酸或疏水性矽酸。
6.權利要求1-5中任何一項的組合物，其特徵在於流動助劑為無定形矽膠。
7.權利要求1-6中任何一項的組合物，其特徵在於流動助劑的粒度(x100數值)為＜600μm，特別為50-400μm。
8.權利要求1-7中任何一項的組合物，其特徵在於流動助劑的夯實密度為75-100g/l。
9.權利要求1-8中任何一項的組合物，其特徵在於流動助劑的比表面積為30-1000m2/g，特別為190-450m2/g。
10.權利要求1-9中任何一項的組合物，其特徵在於流動助劑5％濃度的水溶液帶來3.0-11.5，特別為6.0-7.0的pH值。
11.一種生產權利要求1-10中任何一項的組合物的方法，其特徵在於(a)將粉狀硫辛酸組分與固體流動助劑混合，和(b)從獲得的固體混合物中分離除去＞800μm的顆粒，其中工藝步驟(a)和/或(b)可以任意次重複。
12.權利要求11的方法，其特徵在於自由沉降混合機，例如鼓式、V型和搖擺混合機，水平操作槳葉或犁鏵混合機如Ldige混合機，特別是具有Nauta類型平切螺杆的立式操作錐形混合機，或具有對角混合工具的Eirich混合機用於工藝階段(a)。
13.權利要求10或11的方法，其特徵在於在工藝階段(a)中向混合過程中分批地加入兩種組分的至少一種。
14.權利要求1-10中任何一項的組合物以固體劑型用於生產用於製藥、飲食和/或化妝品應用的組合物的用途。
15.權利要求14的用途，用於生產壓縮給藥劑型，特別地用於口服使用目的的片劑。
16.權利要求14的用途，用於生產輸液溶液。
全文摘要
本發明涉及包含α－硫辛酸(衍生物)的自由流動的粉狀組合物，其特徵在於，除硫辛酸組分以外，包含基於組合物總重量的0.1－25wt％親水性或疏水性矽酸基流動助劑，該流動助劑的粒度(x100數值)為＜800μm和夯實密度為50－600g/l。在此，硫辛酸組分不限於它的游離酸形式，而是也可以至少部分是它的鹽形式。優選的流動助劑是噴霧乾燥的沉澱矽酸和/或高度分散的矽酸和/或無定形矽膠。除粒度和夯實密度之外，採用的流動助劑的特徵也可以為它的比表面積，它優選應當為30－1000m
文檔編號A61P31/18GK1662222SQ03813966
公開日2005年8月31日 申請日期2003年5月28日 優先權日2002年5月29日
發明者H·舒鮑爾, C－P·德雷塞爾, H·C·費羅, H-P·克裡默 申請人:底古薩股份公司