飽和脂肪鏈醇，地塞米松和Glu-Asp-Gly的綴合物，其製備，納米結構及應用的製作方法
2023-06-24 00:50:11 2
飽和脂肪鏈醇，地塞米松和Glu-Asp-Gly的綴合物，其製備，納米結構及應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了式lOa-f代表的6種飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米松-Glu-Asp-Gly綴合物，在飽和脂肪鏈醇中n=7，9，11，13，15，17。公開了它們的製備方法。公開了它們的納米結構。公開了它們的免疫抑制活性，抗炎活性及鎮痛活性。公開了它們不存在骨質疏鬆副作用。本發明通過lOa-f對脾淋巴細胞絲裂原增殖反應的抑制作用以及對小鼠耳後心肌移植後的存活時間，表明它們具有優秀的免疫抑制作用。研究10a-f對小鼠二甲苯致炎的耳腫脹度，表明它們具有優秀的抗炎作用。研究lOa-f對小鼠熱輻射思尾時間的影響，表明它們具有優秀的鎮痛作用。研究lOa-f對小鼠股骨的影響，表明它們沒有骨質疏鬆副作用。因而10a-f在製備免疫抑制藥物中具有廣泛的應用前
【專利說明】飽和脂肪鏈醇，地塞米松和GI u-Asp-G I y的綴合物，其制 備，納未結構及應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及式10a-f代表的6種飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米松-Glu-Asp-Gly綴 合物，在飽和脂肪鏈醇中η = 7,9,11，13,15,17,涉及它們的製備方法，涉及它們的納米結 構，涉及它們的免疫抑制，抗炎及鎮痛活性，涉及它們的骨質疏鬆副作用。本發明通過l〇a-f 對脾淋巴細胞絲裂原增殖反應的抑制作用以及對小鼠耳後心肌移植後的存活時間，表明它 們具有優秀的免疫抑制作用，研究l〇a-f對小鼠二甲苯致炎的耳腫脹度，表明它們具有優 秀的抗炎作用，研究l〇a-f對小鼠熱輻射甩尾時間的影響，表明它們具有優秀的鎮痛作用， 研究10a-f對小鼠股骨的影響，表明它們沒有骨質疏鬆副作用。因而10a-f在製備免疫抑 製藥物中具有廣泛的應用前景。本發明屬於生物醫藥領域。
[0002]
【權利要求】
1. 式10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-Glu-Asp-Gly 綴 合物，式中 η = 7,9，11，13，15，17。
〇
2. 權利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-Glu-Asp-Gly綴合物的製備方法，該方法包括以下步驟： (1) 在（Boc) 20和NaOH存在下將L-Gly轉化為Boc-Gly ; (2) 在二環己基羰二亞胺（DCC)，N-羥基苯並三氮唑（HOBt)，無水四氫呋喃 (THF)，N-甲基嗎啉（NMM)存在下將Boc-Gly與飽和脂肪醇[CH 3(CH2)nOH]縮合，生成 Boc-Gly-O-(CH2) nCH3 ； (3) 在氯化氫的乙酸乙酯溶液（4M)中將Boc-Gly-O(CH2)nCH3脫除Boc，生成 Gly-O (CH2) nCH3 ； (4) 在0〇：，！108七，無水1'冊，^溼存在下將617-0(〇12)11〇13與8〇(3-六8口(0821)縮合，生 成 Boc-Asp (OBzl)-Gly-O (CH2) nCH3 ; (5) 在氯化氫的乙酸乙酯溶液（4M)存在下將B〇C-ASp(0Bzl)-Gly-〇(CH 2)nCH3脫除 Boc,生成 Asp (OBzl)-Gly-O (CH2) nCH3 ; (6) 在 DCC，HOBt，無水 THF，NMM 存在下將 Asp (OBzl) -Gly-O (CH2) nCH3 與 Boc-Glu (OBzl) 縮合，生成 Boc-Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-O (CH2) nCH3 ; (7) 在氯化氫的乙酸乙酯溶液（4M)中將B〇C-Glu(0BZl)-Asp(0BZl)-Gly-0(CH 2)nCHj兌 除 Boc，生成 Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-O (CH2) nCH3 ; (8) 將 Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-O (CH2) nCH3 氫解，生成 Glu-Asp-Gly-O (CH2) nCH3 ; (9) 在4-二甲氨基吡啶（DMP)，無水THF存在下將地塞米松與丁二酸酐縮合，生成地 塞米松3-羧基丙酸酯； (10) 在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳醯二亞胺鹽酸鹽（HC1 *EDC)，無水二甲基甲 醯胺（DMF)，NMM存在下將地塞米松3-羧基丙酸酯與N-羥基琥珀醯亞胺（HOSu)縮合，生成 地塞米松3-N-甲醯琥珀醯亞胺基丙酸酯； (11) 在無水DMF，NMM存在下將地塞米松3-N-甲醯琥珀醯亞胺基丙酸酯與 Glu-Asp-Gly-O (CH2) nCH3 縮合，生成地塞米松 3-甲醯-Glu-Asp-Gly-O (CH2) nCH3 丙酸酯。
3. 權利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-Glu-Asp-Gly綴合物的納米結構。
4. 權利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-Glu-Asp-Gly綴合物的免疫抑制活性。
5. 權利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-Glu-Asp-Gly綴合物的抗炎活性。
6. 權利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-Glu-Asp-Gly綴合物的鎮痛活性。
7. 權利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-Glu-Asp-Gly綴合物的消失的骨質疏鬆副作用。
8. 權利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-Glu-Asp-Gly綴合物在製備免疫抑制藥物中的應用。
9. 權利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-Glu-Asp-Gly綴合物在製備微乳或脂質體靶向藥物中的用途。
【文檔編號】A61K38/06GK104211760SQ201310225682
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年6月5日 優先權日:2013年6月5日
【發明者】彭師奇, 趙明, 吳建輝, 王玉記, 董翹巧 申請人:首都醫科大學