一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊的製作方法

2023-06-24 16:25:21

專利名稱：一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種主要用於治療咳嗽的藥品，主要是指一種以磷酸苯丙哌林為主要治療成分的膠囊，具體指一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊。
背景技術：
咳嗽是人類常見的一種呼吸道疾病，由於該病的致病因素非常多，因而人們患此疾病的機率非常高，幾乎無人能夠倖免。為此人們在努力研究治療引起咳嗽的各種疾病的藥物和治療方法的同時，也在致力於對抑制咳嗽的藥物及方法的研究。如醫療界目前通常使用的各種中成藥和各種劑型的化學藥物。在眾多化學藥物中，通過研究和臨床證明，磷酸苯丙哌林是一種較為有效的強力鎮咳藥物，屬於非麻醉性且久服無成癮性的中樞止咳藥物。目前，醫療界通常採用的磷酸苯丙哌林鎮咳藥物主要有片劑、膠囊和緩釋片等劑型，其中緩釋片具有維持時間長，使用方便等優點，但在實際臨床中發現，現有技術的緩釋片雖然鎮咳作用顯著，對於急性、突發性急症而言，由於其緩釋片的釋藥速度慢，發揮作用遲緩，奏效慢，不利於迅速解除病痛，使其應用範圍受到限制，而且緩釋片在胃腸道局部濃度大，對胃腸道刺激也大，因此難以滿足醫療界對該藥的需求。因而，在現有技術基礎上，提供新的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑型，同時改進其配方和製備方法，使其有效地克服現有技術的不足，顯得極為重要和迫切。
發明目的本發明的目的就在於提供一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊，通過調整作為活性成分的磷酸苯丙哌林用量以及對其輔料的優化，在製備過程中將磷酸苯丙哌林均勻地分布在膠囊中的各個微丸中，從而使本藥在服用後可廣泛均勻地分布在患者胃腸道內，並由於劑量傾出分散，藥物在胃腸表面分布面積增大，使藥物生物利用度得到有效地提高，而達到使緩釋微丸膠囊藥物釋放均勻，血藥濃度平穩，避免了普通製劑的血藥峰值，從而最大限度地減少藥物毒副作用的產生的目的。同時通過對現有技術進行有效地改進，使得其藥物成份的釋放錶速率更容易控制，工藝更簡單，操作簡易可行，容易保證產品的質量，降低生產成本，縮短生產的周期，經濟效益顯著提高。

發明內容
本發明為了解決現有技術所存在的問題，採用如下方案進行解決將一定量的磷酸苯丙哌林均勻分布在各丸芯外層以形成含藥微丸，然後在含磷酸苯丙哌林的微丸表面包上緩釋層，製成緩釋微丸。
本發明要解決的技術問題是研究製備磷酸苯丙哌林的緩釋微丸製劑的配方，以及進行規模生產的製備工藝。該工藝不但要更簡單，操作簡易可行，生產的周期短，而且容易保證產品的質量，同時生產成本也較小。
本發明的一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，主要包含有磷酸苯丙哌林和相應的輔料，其特徵在於上述藥劑為一種以緩釋微丸為主體的緩釋膠囊，其緩釋微丸包括含有作為活性成分的磷酸苯丙哌林的含藥微丸和包覆在含藥微丸外層具有緩釋作用的緩釋包衣層，上述輔料包括與磷酸苯丙哌林混合後組成含藥微丸的輔助材料和在具有緩釋作用的緩釋材料。其單粒膠囊中的磷酸苯丙哌林的最佳含量為52.7mg或該數值的0.5～2倍。上述緩釋微丸中磷酸苯丙哌林∶輔助材料∶緩釋材料(重量比)為1∶1.5～4∶0.5～1.5。
上述緩釋微丸主要由含藥微丸和包覆在含藥微丸外的緩釋包衣層組成，其中含藥微丸是由作為母核的空白丸芯和包覆在丸芯外的含藥層組成，也可直接由含藥混合物製成。其中，所述的空白丸芯為包括自製或市售的空白基丸，其材料採用乳糖、澱粉、糊精、糖等；所述的含藥層或含藥微丸是由磷酸苯丙哌林和輔助材料組成，該輔助材料是指羥甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠、澱粉、糖和糊精中的一種或多種；外表面包有一層緩釋包衣層，該緩釋包衣層的緩釋材料為丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種至多種，該緩釋包衣層中還包含檸檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯中的一種至多種的其他輔料。
一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊，主要由磷酸苯丙哌林，丙烯酸樹脂或纖維素及其衍生物，糊精、糖、澱粉或羧甲基澱粉，聚維酮(即聚乙醯吡咯烷酮，簡稱PVP)組成，其成份的配比為磷酸苯丙哌林1份，丙烯酸樹脂或纖維素及其衍生物0.5～1.5份，糊精、糖、澱粉或羧甲基澱粉、聚維酮2～4份，可以加適量潤滑劑。
上面所述的纖維素及其衍生物為微晶纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或/和羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為滑石粉、硬脂酸、膠體二氧化矽和硬脂酸鎂。
本發明的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊，其主要成份配比為磷酸苯丙哌林1份，丙烯酸樹脂或纖維素及其衍生物0.5～0.8份，糊精、糖、澱粉或羧甲基澱粉、聚維酮2.2～3.5份。
將上述治療咳嗽的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊製成微丸後進行體外釋放度試驗，其釋放度的釋放範圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～45％，4小時內釋放藥量為標示量的50～70％，8小時內釋放藥量大於標示量的75％。
磷酸苯丙哌林的緩釋製劑處方篩選釋放度測定方法依照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第二法)，以蒸溜水500ml為溶出介質，採用轉藍法，轉速為每分鐘100轉，依法操作。測試結果證明本發明磷酸苯丙哌林的緩釋製劑的緩釋效果好，更易制粒，外觀、重現性均佳。
本發明的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊中緩釋微丸的製備方法採用包衣成丸法，包括①首先將預先製成的空白丸芯或市售空白丸芯置於包衣機中，噴射濃度為5％的粘合劑溶液，直到空白丸芯充分潤溼；②將磷酸苯丙哌林和輔料粉末混合均勻後加入上述包衣機中處理而得到表面光滑的含藥微丸(也可直接由含藥混合物製成)，含藥微丸包裹完畢後繼續噴射5％的粘合劑溶液，然後將包裹後的含藥微丸置於25～80℃的乾燥箱內乾燥3～12小時；③在適量的溶劑中，攪拌情況下加入緩釋材料混合均勻而製成緩釋包衣液；④將乾燥好的磷酸苯丙哌林含藥微丸重新放入包衣機，均勻噴射已製備好的緩釋包衣液進行包衣處理，製成緩釋微丸；⑤將緩釋微丸置於50～80℃的普通電乾燥箱內乾燥3～12小時；⑥測定緩釋微丸的含量和溶出度，裝入由普通骨膠材料製成的硬膠囊，檢測合格後即製成本發明的磷酸苯丙哌林緩釋膠囊。
在④中，包衣時的料床溫度控制在20～50℃。
本發明提供了一天服用兩次的藥物的給藥方案，該組合物中至少有磷酸苯丙哌林藥物，對於需要的病人來說，該緩釋製劑適於口服。優選該藥物組合物微丸形式。該藥物組合物也可以上著色劑。
本發明由於採用了高分子材料，如羥丙甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素等，包裹在含藥微丸外，形成半滲透緩釋膜，延緩磷酸苯丙哌林的釋放，使血藥濃度波動小，更平穩，半衰期延長，有效濃度維持更長時間，更具長效性，從而減少了用藥的劑量和次數。因此本發明的緩釋製劑，能夠延長藥物在體內的滯留時間，控制藥物的釋放，減小服藥次數，降低毒副作用，提高療效。尤其是對於口服給藥的門診病人，每天服藥兩次，能12小時保持有效的血藥濃度，並且具有最佳的生物利用度。
本發明藥物中磷酸苯丙哌林藥物在通過胃腸道時能持續釋放，不會產生因食糜阻塞膜孔隙所導致的藥物釋放不全，而且藥物成份的釋放速率容易控制，工藝更簡單，操作簡易可行，容易保證產品的質量，生產成本亦小，生產的周期短，經濟效益好。
具體實施例實施例一每1000粒磷酸苯丙哌林緩釋膠囊含下列物質磷酸苯丙哌林 27.0g乙基纖維素30.0g糊精 76.0g糖80.0gPVP 20.0g硬脂酸鎂 1.5gHPMC 10.0g1、精密稱取PVP，用水配製成5％的粘合劑溶液，備用；2、將糖、糊精製成丸芯，取磷酸苯丙哌林，加入PVP(粘合劑)溶液適量，噴液包衣，乾燥即得含藥微丸；3、取上述含藥微丸置糖衣鍋內，鍋轉速每分鐘10～20轉，鍋內溫度為40～50℃，不間斷噴包衣液(乙基纖維素的水混懸液，商品名為蘇麗絲，Surelease)至含藥微丸上，均勻包上一層緩釋薄膜衣，乾燥即得緩釋微丸；4、檢測後將緩釋微丸裝入硬膠囊。
經檢測，磷酸苯丙哌林的緩釋製劑釋放度的釋放範圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～45％；4小時內釋放藥量為標示量的50～70％；8小時內釋放藥量大於標示量的75％。
實施例二每1000粒磷酸苯丙哌林緩釋膠囊含下列物質磷酸苯丙哌林 52.7g丙烯酸樹脂 40.0g澱粉 90.0g糖 40.0gPVP 20.0g滑石粉 2.3g製備方法同上。
實施例三每1000粒磷酸苯丙哌林緩釋膠囊含下列物質磷酸苯丙哌林 80.0g乙基纖維素 28.0g糊精 60.0g澱粉55.0gPVP 20.0g滑石粉 2.5gHPMC 10.0g製備方法同上。
權利要求
1.一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，主要包含有磷酸苯丙哌林和相應的輔料，其特徵在於上述藥劑為一種以緩釋微丸為主體的緩釋膠囊，其緩釋微丸包括含有作為活性成分的磷酸苯丙哌林的含藥微丸和包覆在含藥微丸外層具有緩釋作用的緩釋包衣層，上述輔料包括與磷酸苯丙哌林混合後組成含藥微丸的輔助材料和在具有緩釋作用的緩釋材料。
2.根據權利要求1所述的一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，其特徵在於上述緩釋微丸中磷酸苯丙哌林∶輔助材料∶緩釋材料(重量比)為1∶1.5～4∶0.5～1.5。
3.根據權利要求1所述的一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，其特徵在於上述含藥微丸由磷酸苯丙哌林和輔助材料組成，該輔助材料是指羥甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠、澱粉、糖和糊精中的一種或多種。
4.根據權利要求1所述的一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，其特徵在於上述緩釋包衣層的緩釋材料是指丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種至多種，該緩釋包衣層中還包含檸檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯中的一種至多種的其他輔料。
5.根據權利要求1至4所述的一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，其特徵在於其單粒膠囊中的磷酸苯丙哌林的最佳含量為52.7mg或該數值的0.5～2倍。
全文摘要
一種藥效釋放均勻的磷酸苯丙哌林緩釋藥劑，是一種以緩釋微丸為主體的緩釋膠囊，其緩釋微丸包括含有作為活性成分的磷酸苯丙哌林的含藥微丸和包覆在含藥微丸外層具有緩釋作用的緩釋包衣層，上述輔料包括與磷酸苯丙哌林混合後組成含藥微丸的輔助材料和在具有緩釋作用的緩釋材料，上述緩釋微丸中磷酸苯丙哌林∶輔助材料∶緩釋材料(重量比)為1∶1.5～4∶0.5～1.5，其緩釋微丸的製備方法採用包衣成丸法，本發明的緩釋製劑，能夠延長藥物在體內的滯留時間，控制藥物的釋放，減小服藥次數，降低毒副作用，提高療效。
文檔編號A61P11/00GK1864692SQ200510034600
公開日2006年11月22日 申請日期2005年5月17日 優先權日2005年5月17日
發明者張曉明, 王軍, 麥耀權, 蔣曉萌, 黃金龍, 施存元 申請人:珠海天翼醫藥技術開發有限公司, 浙江尖峰藥業有限公司