1,3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物的製備的製作方法

2023-06-24 17:35:36

專利名稱：1,3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種製備1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的新方法，該類衍生物在兩個苯基之一上被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代。
通常，1，3-二苯基丙烯-1-酮以克萊森-施密特(Claisen-Schmidt)反應方式，通過醛酮縮合反應來製備(March J.，1992，「Advanced OrganicChemisty」，Fourth Edition，940，Wiley Interscience)。
經典地，羧基烷氧基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮由原材料(醛和酮)通過所述方法獲得，所述原材料以如下方式選擇，以使其被羧基烷氧基或相應的酯取代。步驟順序可概括為如下反應示意圖之一 R＝烷基R′＝H、烷基 R＝烷基R′＝H、烷基然而，由此獲得的化合物的酸性與反應介質中二步產物和未反應原材料的頻繁存在使得通過重結晶或矽膠色譜法的提純難以進行，並且導致收率的顯著下降。
因此，用該合成方案製備本文實施例1和實施例3所引用的化合物尚不能使總收率超過10％。
本發明人現在已經開發了一種容易實施的方法，藉此可以以高收率得到羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基-2-烯-1-酮。該方法與上述合成方法的區別在於以叔丁酯或異丙酯的形式，通過與被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基-2-烯-1-酮衍生物反應來引入羧基烷氧基或羧基烷硫基。後者通常通過克萊森-施密特反應獲得。
本發明方法的一種實施方案基於酸不穩定性(acid-labile)的羧酸保護基的應用，例如叔丁基或異丙基類。本發明人已經指出在與1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的化學結構相容的條件下，可添加和裂解所述基團。已經利用這些優點去開發新的合成方法，這是本發明的目的。
以這種方式獲得的羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮在製藥或化妝品領域引起了很大的興趣。實際上，所述化合物兼有PPAR活化劑、抗氧化劑和消炎藥的性能，同時也具有良好的治療或預防潛力，尤其能夠用於治療或預防腦血管病、心血管病、X綜合症、再狹窄、糖尿病、肥胖症、高血壓、炎性病症、癌症或腫瘤(良性或惡性腫瘤)、神經變性病、皮膚病和與氧化應激(oxidative stress)相關的病症，用於預防或治療通常老化的影響如皮膚老化，尤其用於化妝品領域(出現皺紋等)。
所以，本發明旨在提供一種製備在兩個苯基之一上被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的方法，該方法容易實施，且得到高收率。
通過本發明達到這個目的和其它，本發明尤其具有如下目的製備被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的方法，該方法包括以下步驟，下文稱為(i)使至少一種在一個苯基上被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物和至少一種滷代化合物(下面用通式(II)表示)接觸，其中Y表示滷原子，R為C1-C24烷基鏈(含1至24個碳原子)，R′為酸不穩定性的羧酸保護基。
所述步驟可以用下列反應示意圖之一概括 G＝O或S，R＝烷基鏈，R′＝酸不穩定性保護基步驟(i)第一示意圖 G＝O或S，R＝烷基鏈，R′＝酸不穩定性保護基步驟(i)第二示意圖所述步驟有利地在25℃至120℃溫度範圍內、更優選在80℃至120℃溫度範圍內，優選在大氣壓下，在催化劑如碳酸銫或碳酸鉀存在的情況下實施。
在優選的方式中，通過幾次添加通式(II)所示滷代化合物和任選的催化劑如碳酸銫或碳酸鉀來重複所述步驟，有利地直至在一個苯基上被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的消失。
通式(II)所示滷代化合物的烷基鏈R指定為烴鏈，是飽和或不飽和的、包含1至24個碳原子、優選1至10個碳原子，更特別優選1個碳原子的線型或環狀烴鏈。所述鏈可被一個或多個烴基取代，該烴基為飽和的、包含1至12個碳原子、優選1至6個碳原子的線型或環狀基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、正己基，更特別優選甲基。
優選地，羧酸保護基選自C1至C5烷基(包含1至5個碳原子)的酸不穩定性官能團，所述烷基在連接羧基官能團的碳原子上被一個或兩個包含1至4個碳原子的線型或支鏈烷基取代。更優選地，保護基選自叔丁基和異丙基。
在本說明書中，採用了術語「叔丁基和異丙基」，但是必須理解它們可以被推廣至任何其它的羧酸保護基，如上文定義的。
有利地，上文所述步驟(i)所用的被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物通過在苯乙酮類化合物與苯硫甲醛或羥基苯甲醛衍生物、或者硫代苯乙酮或羥基苯乙酮衍生物與苯甲醛類化合物的酸性或鹼性介質中，進行克萊森-施密特反應而獲得。
在上文所述步驟(i)之後，本發明方法包括步驟(ii)，通過對步驟(i)中得到的酯進行酸解，以製備1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的羧基烷氧基或羧基烷硫基衍生物。
所述步驟(ii)可以用下列反應示意圖之一概括
G＝O或S，R＝烷基鏈，R′＝保護基步驟(ii)第一示意圖 G＝O或S，R＝烷基鏈，R′＝保護基步驟(ii)第二示意圖有利地，通過使烷氧基羰基烷氧基或烷氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物與三氟乙酸接觸來實施所述的酸解步驟。通常，三氟乙酸的量為1至20當量，優選8至12當量。有利地，在0℃至100℃、更優選18℃至25℃溫度下，優選在大氣壓下實施所述步驟。
接著，更具體地，本發明描述了羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的製備。所述方法的重要之處在於兩個合成步驟的組合由在一個苯基上被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮合成叔丁酯或異丙酯(或任何其它保護基)，然後酸解由此製得的中間酯。
通過用滷化衍生物對化學前體(羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮或其硫酸化類似物)進行烷基化，容易以高收率添加叔丁氧基羰基烷基或異丙氧基羰基烷基。由此獲得的叔丁酯或異丙酯中間體容易提純，尤其是通過矽膠色譜法或重結晶方法進行提純。
叔丁酯或異丙酯通過三氟乙酸的作用裂解成相應的酸。適合叔丁基或異丙基裂解的方法使酯向相應酸的完全轉化成為可能。本發明人已經發現所述方法適合1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的化學結構。因此，確實導致了降解產物的生成，而且所得酸的收率高於經典方法觀察到的收率。
可在本發明範圍內實施的三個步驟可以概括如下。
第一步化學前體的合成化學前體羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮類或其硫酸化類似物可以在酸性或鹼性介質中通過經典的克萊森-施密特反應而製得 G＝O或S G＝O或S所述反應中應用的苯乙酮、羥基-苯乙酮(或其硫酸化類似物)、苯甲醛和羥基苯甲醛(或其硫酸化類似物)類化合物能夠任選地被苯基取代。所述取代基更特別優選地選自滷原子、烷基、硫代亞硝基和烷氧基或烷硫基。
在酸性或鹼性介質中實施所述反應的條件是本領域的技術人員所熟悉的，而且可以廣泛變化。
在有利的方式中，所述兩種化合物以化學計量比接觸。優選在室溫(約18℃至25℃)和大氣壓下進行接觸。
在鹼性介質中，優選在強鹼存在下實施反應，強鹼為例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉，或鹼金屬醇化物如乙醇鈉。
在酸性介質中，優選在強酸如鹽酸的存在下實施反應。
有利地，鹼性介質中的合成反應可以如下方式實施將1摩爾當量酮和1摩爾當量醛溶於20摩爾當量氫氧化鈉的水-醇溶液中。將混合物攪拌6至48小時，優選16至20小時；溫度為0℃至100℃，優選18℃至25℃。然後，尤其是用鹽酸將反應介質酸化(尤其是，pH值為約2)。
蒸發反應介質後，通過沉澱或固/液萃取可獲得預期的羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮(或其硫酸化類似物)。然後通過矽膠色譜法或重結晶進行提純。
有利地，酸性介質中的合成反應可以下列方式實施將1摩爾當量酮和1摩爾當量醛溶於用氣態氫氯酸飽和的乙醇溶液中。將混合物在0至100℃、優選18℃至25℃溫度下攪拌1至24小時，優選1至6小時，優選在大氣壓下進行。特別是通過真空蒸發來除去溶劑。尤其是通過矽膠色譜法提純1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。
第二步叔丁酯或異丙酯的製備 G表示氧原子或硫原子，Y表示滷原子，R為烷基鏈，優選C1至C6，R′＝叔丁基或異丙基。
反應以如下方式實施將1摩爾當量羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮(或其硫酸化類似物)溶於溶劑中，所述溶劑優選為乙腈或丙酮，添加1至10當量、優選4至6當量碳酸銫或碳酸鉀，然後添加滷代叔丁酯或異丙酯類衍生物(1至20摩爾當量，優選4至8摩爾當量，甚至更優選6當量)。加熱混合物，同時在25℃至120℃、優選100℃下(劇烈)攪拌1至24小時，優選10至14小時，甚至更優選10小時；通常在大氣壓下進行所述加熱和攪拌。特別是通過真空蒸發來除去溶劑。任選地，使反應介質再與3至6摩爾當量滷化衍生物和3至5摩爾當量碳酸銫或碳酸鉀反應，重複所述操作，直至原材料完全消失。
尤其是通過矽膠色譜法提純被叔丁氧基羰基烷氧基、叔丁氧基羰基烷硫基、異丙氧基羰基烷氧基、或異丙氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。
第三步由叔丁酯或異丙酯製備酸 G和R如上文所定義。
R′＝叔丁基或異丙基 G和R如上文所定義。
R′＝叔丁基或異丙基將1摩爾當量被叔丁氧基羰基烷氧基、叔丁氧基羰基烷硫基、異丙氧基羰基烷氧基或異丙氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮溶於溶劑如二氯甲烷中。添加1至20當量、優選8至12當量、更優選10當量的酸，優選三氟乙酸。在0℃至100℃、優選18℃至25℃下，將混合物劇烈攪拌1至24小時，優選8至14小時，更優選12小時，優選在大氣壓下進行攪拌。特別是通過真空蒸發來除去溶劑。特別是用矽膠色譜法純化被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。優選地，反應在大氣壓下實施。
為了製備法國專利申請FR 0208571(申請人於2002年7月8日提交)中描述的化合物，可有利地採用本方法。所述化合物由下面的通式表示
其中X1表示滷素、或-R1基、或與下式-G1-R1對應的基團；X2表示氫原子、或硫代亞硝基、或烷氧基、或烷基羰氧基、或烷硫基、或烷基羰硫基；X3表示-R3基或與下式-G3-R3對應的基團；X4表示滷素、或硫代亞硝基、或-R4基、或與式-G4-R4對應的基團；X5表示-R5基或與下式-G5-R5對應的基團；R1、R3、R4、R5可相同或不同，表示氫原子、或被羧酸官能團取代或未被其取代的烷基；G1、G3、G4、G5可相同或不同，表示氧原子或硫原子；X1、X3、X4或X5基團之一對應於式-G-R，其中R為含有羧酸官能團的烷基。
有利地，所述合成方法用於製備通式(I)表示的化合物，其中X1、X2、X3和X4基團都不是羥基或硫羥基。
在優選方式中，所述方法用於製備通式(I)所示的化合物，其中R3、R4和R5基團中的至少一個表示含有羧酸官能團的烷基。
在優選方式中，R4為含有羧酸官能團的烷基。
在優選方式中，R4為含有羧酸官能團的烷基，X3和X5為未被取代的烷基。
在更優選的方式中，X4為羧基二甲基甲氧基或羧基二甲基甲硫基。
在優選方式中，G4為氧原子，R4為含有羧酸官能團的烷基。
在優選方式中，G4為氧原子，R4為含有羧酸官能團的烷基，X3和X5為未被取代的烷基。
在更優選的方式中，X4為羧基二甲基甲氧基。
在更優選的方式中，X4為羧基二甲基甲硫基。
如上文所述的由通式(I)所示的衍生物可採用順式或反式構象。
有利地，X3、X4和X5不是氫原子。
在本發明的精神中，術語「烷基」是指飽和烴基，其為線型、支鏈或環狀，滷代的或非滷代的，更特別含有1至24個、優選1至10個碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、正己基。特別優選C1-C2基團或C2-C7基團。更特別優選甲基和乙基。
術語「硫代亞硝基」是指通過硫原子與芳香環連接的亞硝基。
術語「滷素」表示氯原子、或溴原子、或碘原子、或氟原子。
術語「烷氧基」是指通過氧原子與環連接的烷基鏈。上文定義了烷基鏈。
術語「烷硫基」是指通過硫原子(硫醚鍵)與環連接的烷基鏈。上文定義了烷基鏈。
優選通過本發明方法獲得的化合物或中間產物(酯)以它們相應的結構式表示如下1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮`
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 本發明的其它方面和優點將在以下實施例中變得顯而易見，給出這些實施例的目的在於說明，而不是限制。
實施例1-通用合成方法的描述通用方法1羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的合成將1摩爾當量羥基-苯乙酮(或其硫酸化類似物)和1摩爾當量醛、或1摩爾當量羥基-苯甲醛(或其硫酸化類似物)和1摩爾當量酮溶於用氣態氫氯酸的乙醇溶液中。將混合物在室溫下攪拌1至6小時，通過真空蒸發來除去溶劑。通過矽膠色譜法或重結晶來純化羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。
通用方法2羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的烷基化將1摩爾當量羥基-1，3-二苯基丙烯-1-酮(或其硫酸化類似物)溶於乙腈和3至6摩爾當量滷化衍生物中，然後添加3至5摩爾當量碳酸鉀。在回流條件下將反應介質劇烈攪拌約10小時。過濾除去鹽。
任選地，反應介質再與3至6摩爾當量滷化衍生物和3至5摩爾當量碳酸鉀反應。重複該操作直至原材料完全消失。
通過真空蒸發來除去溶劑和過量試劑，預期產物用矽膠色譜法提純。
通用方法3用三氟乙酸酸解1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的叔丁酯將1摩爾當量1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮叔丁酯溶於二氯甲烷中，然後添加10摩爾當量三氟乙酸，將混合物於室溫下攪拌12小時。所得產物用矽膠色譜法或重結晶進行提純。
2-實施例實施例11-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法製備所述化合物，總收率為56％。
化學前體的合成 1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物1)按上文所述的通用方法1，由4-氯苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。
用矽膠色譜法(環己烷/乙酸乙酯95∶5)進行提純。收率91％。
1H NMR CDCl3δppm2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.34(d，J＝15.25Hz，1H)，7.47(d，J＝8.86Hz，2H)，7.75(d，J＝15.26Hz，1H)，7.97(d，J＝8.86Hz，2H)叔丁酯的合成 1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物2)按上文所述的通用方法2，由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物1)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。
用矽膠色譜法(環己烷/乙酸乙酯90∶10)進行提純。收率70％。
叔丁酯的酸解 1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物3)按上文所述的通用方法3，由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物2)合成該化合物。
用矽膠色譜法(二氯甲烷/甲醇98∶2)進行提純。收率88％。
1H NMR DMSO δppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.17(d，2H)，12.96(s，1H)
MS(Maldi-Tof)373.3(M+1)實施例21-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法製備所述化合物，總收率為20％。
化學前體的合成 1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物4)按上文所述的通用方法1，由2-甲氧基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。
用矽膠色譜法(環己烷/乙酸乙酯80∶20)進行提純。收率66％。
1H NMR CDCl3δppm2.27(s，6H)，3.87(s，3H)，6.97-7.05(m，2H)，7.19(d，1H，J＝15.96Hz)，7.22(s，2H)，7.44(m，1H)，7.51(d，1H，J＝15.48Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.86Hz，J＝7.5Hz)
叔丁酯的合成 1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物5)按上文所述的通用方法2，由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物4)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。
用矽膠色譜法(環己烷/乙酸乙酯80∶20)進行提純。收率41％。
叔丁酯的酸解 1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物6)按上文所述的通用方法3，由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物5)合成該化合物。
用矽膠色譜法(二氯甲烷/甲醇98∶2)進行提純。收率70％。
1H NMR DMSOδppm1.38(s，6H)，219(s，6H)，3.93(s，3H)，7.05(m，1H)，7.20(d，J＝8.31Hz，1H)，7.25(d，J＝15.5Hz，1H)，7.37(d，J＝15.5Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，12.93(s，1H)
MS(ES-MS)367.1(M-1)實施例31-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法製備所述化合物，總收率為49％。
化學前體的合成 1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物7)按上文所述的通用方法1，由4-甲硫基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。
用矽膠色譜法(環己烷/乙酸乙酯80∶20)進行提純。收率86％。
1H NMR DMSOδppm1.22(s，6H)，2.54(s，3H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.74(d，J＝15.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.20Hz，2H)，8.92(s，1H)
叔丁酯的合成 1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物8)由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物7)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。將1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮溶於乙腈中，然後添加3摩爾當量碳酸鉀和3摩爾當量溴異丁酸叔丁酯。將混合物於80℃下攪拌12小時，然後冷卻至室溫。過濾除去鹽。添加3摩爾當量碳酸鉀和3摩爾當量溴異丁酸叔丁酯。使混合物再反應12小時，然後冷卻至室溫。過濾除去鹽。添加3摩爾當量碳酸鉀和3摩爾當量溴異丁酸叔丁酯。將混合物於80℃下攪拌12小時，過濾除去鹽。通過真空蒸發來除去溶劑。
用矽膠色譜法(環己烷/乙酸乙酯90∶10)進行提純。收率74％。
叔丁酯的酸解 1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物9)按上文所述的通用方法3，由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物8)合成該化合物。
用矽膠色譜法(二氯甲烷/甲醇98∶2)進行提純。收率81％。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，2.57(s，3H)，7.40(d，J＝8.55Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.55Hz，2H)，12.97(s，1H)MS(ES-MS)383.3(M-1)實施例41-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法製備所述化合物，總收率為24％。
化學前體的合成 1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物10)按上文所述的通用方法1，由4-己氧基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。在反應結束時使產物結晶，並乾燥。收率63％。
1H NMR DMSOδppm0.88(m，3H)，1.28-1.43(m，6H)，1.72(m，2H)，2.21(s，6H)，4.05(t，J＝6.42Hz，2H)，7.40(d，J＝8.43Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝15.24Hz，1H)，7.72(d，J＝15.24Hz，1H)，8.12(d，J＝8.43Hz，2H)，8.89(s，1H)叔丁酯的合成 1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物11)按上文所述的通用方法2，由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物10)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。
用矽膠色譜法(環己烷/乙酸乙酯95∶5)進行提純。收率75％。
叔丁酯的酸解 1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物12)按上文所述的通用方法3，由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物11)合成該化合物。
在甲醇中通過重結晶進行提純。收率51％。
1H NMR DMSOδppm0.88(t，J＝6.33Hz，3H)，1.30(m，4H)，1.39(s，6H)，1.44(m，2H)，1.73(m，2H)，2.22(s，6H)，4.06(t，J＝6.30Hz，2H)，7.06(d，J＝8.61Hz，2H)，7.56(s，2H)，7.58(d，J＝15.5Hz，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.13(d，J＝6.61Hz，2H)MS(ES-MS)437.2(M-1)實施例51-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法製備所述化合物，總收率為22％。
化學前體的合成 1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物13)按上文所述的通用方法1，由4-氯-2-甲氧基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。
用矽膠色譜法(環己烷/乙酸乙酯85∶15)進行提純。收率72％。
1H NMR DMSOδppm2.21(s，6H)，3.90(s，3H)，7.12(m，1H)，7.23(d，J＝15.5Hz，1H)，7.29(d，J＝1.80Hz，1H)，7.38(d，J＝15.5Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)
叔丁酯的合成 1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物14)按上文所述的通用方法2，由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物13)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。
用矽膠色譜法(環己烷/乙酸乙酯90∶10)進行提純。收率43％。
叔丁酯的酸解 1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物15)按上文所述的通用方法3，由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物14)合成該化合物。
用矽膠色譜法(二氯甲烷/甲醇98∶2)進行提純。收率70％。
1H NMR DMSOδppm1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.89(s，3H)，7.12(dd，J＝7.98，J＝1.71Hz，1H)，7.23(d，J＝15.56Hz，1H)，7.29(d，J＝1.71Hz，1H)，7.38(d，J＝15.7Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)MS(ES-MS)401.2(M-1)實施例61-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法製備所述化合物，總收率為21％。
化學前體的合成 1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物16)按上文所述的通用方法1，由4-溴苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。
用矽膠色譜法(環己烷/乙酸乙酯90∶10)進行提純。收率37％。
1H NMR DMSOδppm2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.56-7.66(m，3H)，7.75(d，J＝15.27Hz，1H)，7.90(d，J＝8.70Hz，2H)，9.82(s，1H)
叔丁酯的合成 1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物17)按上文所述的通用方法2，由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物16)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。
用矽膠色譜法(環己烷/乙酸乙酯90∶10)進行提純。收率75％。
叔丁酯的酸解 1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物18)按上文所述的通用方法3，由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物17)合成該化合物。
用矽膠色譜法(二氯甲烷/甲醇98∶2)進行提純。收率38％。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.65(d，J＝15.39Hz，1H)，7.84-7.77(m，3H)，8.09(d，J＝8.19Hz，2H)，13.01(s，1H)MS(ES-MS)417.2(M-1)
權利要求
1.被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的製備方法，該方法包括如下步驟(i)使至少一種在兩個苯基之一上被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物與至少一種用通式(II)表示的滷代化合物接觸 其中，Y表示滷原子，R為C1-C24烷基鏈，R′為羧酸的酸不穩定性保護基；(ii)酸解步驟(i)中得到的酯。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於式(II)所示化合物的羧酸保護基選自C1至C5烷基類的酸不穩定性基團，該類烷基在連接羧基官能團的碳原子上被一個或兩個含有1至4個碳原子的線型或支鏈烷基取代。
3.如權利要求1或2中任一項所述的方法，其特徵在於式(II)所示化合物的羧酸保護基選自叔丁基和異丙基。
4.如權利要求1、2或3中任一項所述的方法，其特徵在於R基為C1-C10烷基鏈，其任選地被一個或多個飽和的、含有1至12個碳原子的線型或環狀烴基取代。
5.如前面權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於步驟(i)在包括25℃至120℃、更優選80℃至120℃的溫度範圍內實施。
6.如前面權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於步驟(i)在催化劑存在下實施。
7.如前面權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於步驟(i)在作為催化劑的碳酸銫或碳酸鉀的存在下實施。
8.如前面權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於通過幾次添加通式(II)所示的滷代化合物，必要時添加催化劑，以重複步驟(i)。
9.如前面權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於步驟(i)中所用的被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物通過在苯乙酮類化合物與苯甲硫醛或羥基苯甲醛衍生物、或者硫代苯乙酮或羥基苯乙酮衍生物與苯甲醛類化合物的酸性或鹼性介質中，進行克萊森-施密特反應而獲得。
10.如前面權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於使被烷氧基羰基烷氧基或烷氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物與三氟乙酸接觸，以實施酸解步驟(ii)。
11.如前面權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於步驟(ii)中三氟乙酸的量為1至20當量，優選8至12當量。
12.如前面權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於步驟(ii)在0℃至100℃、更優選18℃至25℃下實施。
13.如前面權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於由此製得的產物用如下通式表示 其中X1表示滷素、或-R1基、或與下式-G1-R1對應的基團；X2表示氫原子、或硫代亞硝基、或烷氧基、或烷基羰氧基、或烷硫基、或烷基羰硫基；X3表示-R3基或與下式-G3-R3對應的基團；X4表示滷素、或硫代亞硝基、或-R4基、或與下式-G4-R4對應的基團；X5表示-R5基或與下式-G5-R5對應的基團；R1、R3、R4、R5可相同或不同，表示氫原子、或被羧酸官能團取代或未被其取代的烷基；G1、G3、G4、G5可相同或不同，表示氧原子或硫原子；X1、X3、X4或X5基團之一對應於式-G-R，其中R為含有羧酸官能團的烷基。
全文摘要
本發明涉及一種製備1，3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物的方法，該類衍生物在兩個苯基之一上被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代。
文檔編號C07C51/09GK1819986SQ200480019564
公開日2006年8月16日 申請日期2004年7月8日 優先權日2003年7月8日
發明者讓-弗朗索瓦·德洛梅爾, 卡裡納·科蒙-貝特朗 申請人:基恩菲特公司