並發的認識/衰弱疾病的診斷方法

2023-06-23 22:31:21

專利名稱：並發的認識/衰弱疾病的診斷方法
技術領域：
本發明涉及用免疫試驗法診斷患有病毒狀感染史病人嚴重衰弱狀況、各種認識疾病，特別是(但不限於)慢性疲勞綜合症的方法，該診斷方法既不依賴於也不會受到如用臨床觀察結果、本發明之前現有技術中診斷標準所作曲解的支配。
慢性疲勞綜合症(CFS)，也稱為MyalgicEncephalitis(ME)，是一種在多個器官中出現疼痛症狀的嚴重衰弱疾病。CFS病人具有以過多產生淋巴因子和細胞激動素為特徵的特定免疫機能障礙，常常有報導，由於嚴重衰弱，病人有自殺意識和行為。
美國喬治亞州阿特蘭大疾病控制中心建立了作為CFS病況定義標準(Holmes等人「ChronicFatiqueSyndromeAWorkingCaseDefinition」，在AnnalsofInternalMedicine108387-389(1988)發表)。目前使用診斷CFS的臨床標準常常證明是不可信的，主觀的和對其解釋在很大程度上是未確定的。本發明首次提供生化試驗或檢測和一組以前未試驗過的臨床症狀的證據。因為許多疾病可能引起一種或多種典型CFS症狀，所以有意義的是首次鑑定出與這些臨床症狀相關和/或引起這些臨床症狀(僅一種或多種症狀)的化學物質。
在本發明之前，生化試驗和其他診斷方法被用於排除CFS的診斷，也就是說，是一種由排斥試驗診斷的疾病，指出不是那種疾病而是這種疾病。
所描述的是一種新的檢驗病人的診斷方法，這種病人在病毒狀感染史後患有識別損傷和/或嚴重衰弱合併症，常常會臥床不起。在病毒狀發作(發熱、咽喉炎、肌肉疼痛、關節痛等)後，該典型病人逐漸會臥床不起，常常得出完全基於臨床診斷的「慢性疲勞綜合症」。往往醫師不能區分原發性精神病與基於內科的器官疾病。該疾病本身可以首先在腦功能或肌骨骼系統機能障礙(疲勞)方面予以證明。因此，傳統治療可能涉及大量使用抗抑鬱藥和安定藥，而本發明人在這裡指出，可以非常可靠地用新申請的、由受體(IL-2r)技術檢驗稱之白細胞介素-2(IL-2)的淋巴因子追蹤與度量其衰弱。這裡，本發明人提供了大量新的觀測結果，其中包括下述事實衰弱本身不是由於心理學痛苦，而至少部分是由於一種新的皰疹毒存在，這種病毒稱之HHV-6，以及淋巴因子IL-2水平不正常。
IL-2是一種與許多副反應相關的細胞激動素，曾發現其中許多副作用類似於CFS的臨床表現。作為此處使用，術語肌痛腦炎與慢性疲勞綜合症是可互換使用的。
IL-2是作為一種免疫系統組成部分運行的正常人體成分。如果其量不足，則將其人體置於令人畏懼的致病產物如病毒的危險之中;如果過多，則導致免疫系統不適當的機能亢進。
在某些情況下，IL-2過度升高也與智能損傷相關，而智能損傷的特徵在於記憶喪失和進行綜合智力功能的能力降低。
一個健康的、CFS陰性的人每毫升血清至多為約537可溶IL-2受體生物單位，大於537生物單位/ml的量則表現出這裡報導的狀況。本發明人描述新使用的IL-2受體作為方便可靠的指示劑研究認識機能障礙與身體機能障礙之間的相互關係。IL-2r評價法能夠說明低ADL指標如何有可能潛在洞悉疾病恢復過程。
本發明的方法應用於因認識損傷、身體衰弱，或者這兩者(具有相似病因)所顯示的、目前由其他醫學命名所確定的其他疾病和病況，並且對這些衰弱作了解釋。
IL-2水平(其蛋白質在人體中半衰弱期很短)升高可以由細胞靶，即可溶的IL-2受體蛋白質升高間接測定。這些IL-2受體蛋白質(IL-2)也可稱之p55(「低親合受體」)和p75(「高親合受體」)物質，這兩種物質是在本發明範圍之內的。
至今，IL-2r決定的研究效用只限於諸如類風溼性關節炎之類的炎症，事實上，食品與藥品管理局認識到僅僅限於(並專門地)稀少類型的稱之「毛狀細胞白血病」白血病的臨床背景中的診斷效用。
這裡，我提供疾病中IL-2r診斷效用的新證據，所述疾病與同新的人體皰疹病毒(稱之HHV-6)繁殖相結合的新的反轉病毒繁殖相關的。其生成的臨床疾病可能將極度的認識機能障礙表現與身體衰弱併合起來，並且常常有持續不斷的衰退臨床病程。
因此，本發明的方法能使臨床醫師將患有慢性疲勞綜合症的病人與患有嚴重生理學衰弱疾病的病人區分開來。神經心理學疾病的發病率是CFS的已認識的特徵。根據疾病控制中心(CDC)的CFS準則和利用構造精神病學探詢，研究人員報導CFS病人的抑鬱頻率非常高，約一半CFS病人在疲勞綜合症發作之前經受至少一次重的抑鬱發作。Gold等人發現，CFS病人的嚴重抑鬱和目前嚴重抑鬱發作持續時間比對照高得多，分別為73%對22%，42%對0%。
根據引證CFS病人並發和過去精神病發病率比其他醫療病人要高，一些研究人員認為，原來的CFS精神病理學導致使用原始精神診療方法和對精神起顯著作用的藥物，這些方法和藥物在這種情況下常常是不合適的。同樣地，經受嚴重心理學障礙和疾病的病人常常被誤診(未考慮CFS)，並且採用精神治療方法和對精神起顯著作用的藥物，而不是用有效治療CFS病人的較合適的治療。
現在描述一種新的方法，通過確定病人體液中非正常量的可溶IL-2受體，決定與隱伏病毒感染相關的衰弱器官/醫療狀況和/或認識紊亂的存在。
首次如用KPS和ADL指標定量地對較高水平的病人衰弱提出一種生化說明與解釋(下面將更詳細地說明)。本發明解釋了體格調查結果與臨床觀察結果的數目與相對嚴重程度，其中包括(但不限於)咽炎，淋巴結腫大，關節炎肌肉疼痛，這些在一組滿足慢性疲勞綜合症標準典型病人中都可看到。
曾常常懷疑衰弱狀況，以前未知病因學的疾病在本質上是原發性的精神病。本發明提供鑑定一小組CFS病人的生化/免疫基礎，這小組病人比他們同類病人衰弱更嚴重。特別是，升高IL-2r的病人可能嚴重臥床不起，並且按照日常生活活動來看沒有照顧自己的能力。這個特別小組的病人具有以淋巴細胞過度活躍為特徵的炎症，這是由於慢性與緩慢地釋放IL-2的緣故，反過來，它又引起淋巴細胞產生過量的IL-2受體。正是該可溶的IL-2受體最好用酶免疫測定法評價。請見Nelson等人US4707443。因此使用可溶的IL-2受體作為身體對主要影響免疫系統的致病劑或者反映免疫系統不適當的行使機能，導致在肌肉、關節和各種組織中炎症變化的製劑作出反應的標記物。
本發明提供一種觀察由隱伏病毒感染引起的病人嚴重衰弱的新方法，用「巨細胞」技術證實一種隱伏病毒，或幾種隱伏病毒的存在。然而，巨細胞的生成(作為病毒感染指標)，RNaseL升高(作為細胞對病毒感染的反應指標)，這些測量工作勞動強度都是很大的，涉及昂貴的試劑，並且要得到在臨床上可作出決定的數據則延續很長的時間。
與過去昂貴、勞動強度大並常常觀診斷的技術相比，對於歸結於病人臥床不起狀態和嚴重衰弱的水平的許多作用來說，IL-2r方法提供一種簡單精確且基於免疫學的測定。
本發明部分基於在病人血清中或其他病人樣品中可溶的IL-2受體相對量的評價。一般地它是與病人衰弱的程度相關的，即可溶IL-2受體的相對量越高，則衰弱程度也越重，醫師檢查時身體調查結果發病也越高。
還發現，細胞內RNAse L路徑在基線處升高，並且在基線處升高預示著病人對諸如Poly IPoly C12U抗病毒治療應有反應。
Poly IPoly C12U是一類失配的dsRNAs的代表，其dsRNAs為多肌苷酸鹽與多胞苷酸鹽的配合物，其中含有一定比例的尿嘧啶鹼基或胍鹼基，其比例如1∶5至1∶30。請見US4130641和14024222。在本發明人的US專利(序號No07/421596，1989.10.16申請)敘述了在治療慢性大腦機能障礙時使用Poly IPoly C12U。
正如在這裡所指出的，本發明人發現一個簡單試驗，當病毒試驗與RNAseL試驗配合時，IL-2r測定提供可比較的洞悉衰弱的基礎，因此能比較有效、比較實際地作出臨床診斷。
正如這裡所敘述的，RNaseL測量係指2-5A/RNaseL路徑的測量，其中包括2-5A合成酶，其酶催化生物活性2-5A分子的生成，最終可得到可以破壞病毒RNA物質的活性RNaseL酶。
本發明人還觀察到了，病人的症狀緊接在病毒類感染之後，本發明提供基於免疫學的試驗，這種試驗尤其用於正患病毒感染的病人，並且確實這樣一種感染的存在趨於證實該器官，以區別於該問題的心理學源。因此，活性病毒條件的存在在這類病人中都是普遍的。
升高的IL-2r水平與降低的KPS或身體狀況指標之間高度相關性是特別有價值的(下面較詳細地解釋)。典型地，該病人普遍感覺不適，感到「壞」，並且身體狀況差。
臨床研究與觀察結果使用兩個著重考慮的可靠試驗確定病人的狀況與行動，使用Karnofsky行動指標與修改的Barthel日常生活活動評價病人的狀態及其生活質量。評價每個病人，並給每個病人確定Karnofsky行動指標(KPS)，這個指標基於研究者(醫生)臨床觀察結果與對病人或其配偶、同伴或管理人詢問結果，需要所述這些人員按照病人嚴重慢性衰弱照顧病人日常生活。
KPS是對病人進行日常生活活動能力的一個總的評價，並且對有慢性病狀的病人體質很敏感，尤其是病人的機能體質下降，例如與諸如愛滋病、各種瘤之類(6、7、8)的嚴重衰弱相關的機能體質。在100-0標度上，100是正常健康的個體，無疾病無障礙，0是死亡，在Karnofsky行動標度上指標為50或50以下的這些病人與陽性IL-1S發病率很相關。
第二，為了幫助研究人員總評價，曾用修改的Barthel日常生活活動(ADL)指標記錄病人或護理者決定病人在日常生活中通常遇到的，進行廣泛特定活動的能力。曾設計原始ADL試驗，在一系列十類或模式的基本自理活動方面，如吃飯、穿衣、修飾、個人上廁所和功能活動方面，評價患有神經肌肉或肌肉骨骼疾病病人獨自料理的能力與進步。所確定的指標基於病人進行特定活動的實際的，不是可能的能力。
ADL數據在數量上將動作狀況與生活質量分類。每種方法獨立地評價單個病人在時間過程中的進步以及病人間的比較。當相關的評價與估計達到時，則KPS與ADL結果之間存在一種相關性。KPS反映了與病人自己所估計的自身活動水平不相關的總行為的估計，其相關性反映下述事實在ADL核對表(請見下面)上病人的回答在決定他們KPS指標方面不是主要因素。
ADL包括13個獨立的「模式」，並進行因子分析(一種統計分析的類型)以分析13個獨立ADL模式與總的ADL指標的相對影響。ADL指標是13種乘以20的指標平均值。因為有五個水平動作在組成模式之內，最大指標是100，它反映能完全進行83個分離的日常生活活動的無症狀個體。增加10個單位ADL指標反映在每13種活動模式中平均增加0.5單位能力。還表示病人獨立進行常見日常生活活動的能力很大提高。同樣地，增加15個單位ADL指標，反映病人獨立行動能力再提高50%。
可溶的IL-2R測定-用酶免疫試驗測量可溶性白細胞介素-2受體sIL-2r血清濃度。在這種「夾層試驗」中，其病人樣品首先用已免疫的anti-IL-2受體單克隆抗體培養。然後，將得到的抗體/sIL-2r配合物與第二種anti-IL-2受體單克隆抗體反應，這第二種抗體與辣根過氧物酶(HRP)結合。病人血清sIL-2r濃度是用比色法分析HRP活性，將樣品的這種活性與sIL-2r標準曲線比較而測定的，由生產者分析50個健康供血者(CFS陰性)的樣品得到標準平均值為573生物單位/ml，其標準偏差為173單位/ml。
在基線，在這種隨機取樣的研究工作中，91個CSF病人中，有28個(31%)病人血清的sIL-2r水平升高。此外，22個病人的sIL-2r水平高於正常水平2個標準偏差(即高於919單位/ml)。正如表1所示，有較高水平sIL-2r的病人(離平均值＞1S.D＝＞746單位/ml;離平均值＞2S.D＝＞919單位/ml)與正常水平sIL-2r病人相比在基線處有較低ADL指標。
與升高的可溶IL-2受體(sIL-2r)相關的炎症病態包括多肌炎、全身性硬皮病、Bhoet病、硬皮病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風溼性關節炎、傳染性單核細胞增多症的HIV病。
第一次用資料證明，在大多數受治療者(約69%)存在一種新的人體病毒，HHV-6，並且表明病毒存在的量與臨床衰弱量或水平相關，其後我指出，病毒，連同細胞激動素水平不正常都是與不正常細胞2-5A/RNAseL路徑響應相關。此後也稱之「細胞內免疫」，以便將細胞內免疫與較常見的(即細胞外)免疫區分開來，較常見的免疫如由T細胞(胸腺細胞)、B細胞(骨髓免疫細胞)或較特殊免疫細胞，例如NK或所謂的天然殺傷細胞傳送的。
病毒學因子-人體皰疹病毒(HHV)感染與免疫機能障礙狀態有關，其中包括與人體免疫缺乏病毒(HIV)病，器官移植後的狀態的ME相關的那些免疫機能障礙狀態。在基線使用對於每個待試驗皰疹類抗病人外周血細胞有特異性的單克隆抗體在研究群體中測定了HHV感染髮病率。而外周血細胞首先須短期培養生長。正如表1所示，最常見的HHV感染是HHV-6，在基線69%病人中探測出HHV-6。
表2在基線培養的外周單核血細胞Herpesviridae感染髮病率HHV-6CMVEBVHSV待試驗的39393921陽性27301%陽性69.23%7.69%0%4.76%下一個最常見的是所看到的CMV，約為研究病人的8%。Krueger和Ablashi教授曾指出，在臨床復發中，SLE病人的HHV-6再活化發病率高(個人傳染)。在本研究中，利用特異性單克隆抗體與短期培養後的病人外周單核血細胞(PBMCs)反應鑑定HHV-6感染。在受治療者應用中，表達其他HHV成員少得多。
HHV-6反應與較低KPS指標相關。正如表2中所示，表現HHV-6(n＝25)的病人於基線KPS(P＝0.009)比未表現HHV-6(n＝12)的病人要低得多，這一點與Kruyer等人的觀察結果是一致的，即HHV-6再活化可以共同導致某些免疫疾病臨床加重。
表3病人HHV-6為陽性的於基線較低KPS指標HHV-6n平均值中間值±SD陰性1255.058.0±6.7陽性2746.950.0±9.1巨細胞的生成-病人血清或外周單核細胞(PMBC)在短期培養中產生巨細胞的能力，反映出在慢性疲勞綜合症或ME病人中持續的病毒再活化。據報導巨細胞含淋巴細胞、巨噬細胞或混合的合胞體。在許多ME病人中，巨細胞常常隨單克隆抗體沾染到HHV-6，還曾報導在ME中新的HTLV相關的反轉病毒序列。反轉病毒也常常與巨細胞或合胞體生成相關，並且近來已從ME病人血清或體液中，而不是從相比較的正常對照個體中分離出來。在所報導的方案中，在方案登錄之前和研究中止時，在隱蔽的條件下進行過巨細胞生成的「巢」研究。
在含地塞米松和白細胞介素-2的培養基中，用1.8×106製備的PBMC′s(由正常的志願者得到，並用植物血細胞凝集素(PHA)和白細胞介素-2培養48小時得到)培養數等份病人血清(0.2ml)達14-16天。在完成二星期培養後，隨機選擇八個不同的地方用顯微鏡(放大倍數200X)方法研究巨細胞的存在。巨細胞直徑確定為至少30微米，利用在中止研究時得到的由血清產生的巨細胞數目相對於由預研究基線血清得到的數目，可決定相應研究治療對巨細胞生成的相對效果。
在隱蔽基礎上，對在基線和24星期生成巨大細胞的能力分析過五十八個病人的血清。在基線，由poly Ipoly C12U(PIPCU)病人(表4)培養的巨細胞平均數稍高於由安慰劑病人得到的數目。
表4在體外培養之後生成的巨細胞平均數nPI:PCUn安慰劑基線(±S.D.)1815.11169.50±11.9±9.324星期(±S.D.)185.06167.44±7.1±10.0變化-10.06-2.06在24個治療星期之後，poly Ipoly C12U病人生成的巨細胞較安慰劑病人要低，十八個poly Ipoly C12U病人中有16個(89%)在24個治療星期(P＝0.003)之後產生巨細胞較少，而十六個安慰劑病人中只有十個(62%，P＝0.535)產生較少的巨細胞。
因此，九個產生基線巨細胞的poly Ipoly C12U病人在24個處理星期後轉化成陰性，而安慰劑病人僅4個轉化成陰性這些數據證明，相對於基線的安慰劑來說，poly Ipoly C12U處理降低了由ME病人生成的巨細胞數目。
在KPS變化與24星期poly Ipoly C12U處理期間，巨細胞生成趨勢之間有一種相關性，這種負相關性證明，接受poly Ipoly C12U的病人經受動作狀態方面的增加，同時巨細胞生成降低。
在臨床試驗時進行的體外研究表明，poly Ipoly C12U能有效地阻斷有能生成巨細胞病人生成巨細胞。
表5由poly Ipoly C12U體外抑制ME病人巨細胞的生成平均值學生t實驗沒有PI:PCU12.93有PI:PCU0.207表6poly I:poly C12U 抑制巨細胞的生成降低無變化增加Wilcoxon 試驗1211P=0.0052
RNase-L是一種潛在的核糖核酸酶，它由2′-5′A低聚物活化，並在刺激2-5A/RNase-L路徑的淋巴因子/病毒中代替末端酶促階段。RNasa-L水平作為較寬方案中的部分巢研究測量過。曾分析七十六個病在基線與24個處理星期後的RNase-L活性。
PMBC′c中末端2-5A路徑介體描述如下製備PBMC提取物。用Eicoll-Hypaque離心法從B肝素化的全血中分離外圍單核血細胞，並在NP40溶解緩衝液中製備PBMC提取物[Suhadolinik等人，Biochemistry22，4153-4158(1983)。提取物中蛋白濃度為10-15μg/μl。
細胞培養-將L929和HL9929(L929的RNaseL-缺失亞克隆)細胞保持在補充牛血清的Dulbcco改性的Eagle培養基中單層培養[Suhadolinik等人，Biochemistry27，8840-8848(1988)]。由使用中未使用老鼠纖維細胞幹擾素處理的融合培養基製備細胞提取物(200單位/ml，20h)，並用作RNaseL源。在甘油緩衝液中製備了胞質提取物[Wrescher等人，Nature289，414-417(1981)]。
活化的RNaseL-RNaseL(EC3.1.17)是2-5A的確作用物靶，也是2-5A合成酶/RNaseL路經的末端酶，核糖體RNA(rRNA)劈裂試驗是2-5A的特異性功能試驗，並用於測定有關研究的PBMC提取物中活化的RNaseL水平。該試驗基於下述觀察結果活化2-5A後，RNaseL將rRNA降解到非常專一的特徵性的劈裂產物(SCP)。
製備出HL929細胞(根據布達佩斯條約在美國馬裡蘭RockrilleAmericanTypeCultureCollection於1988.3.10寄存，寄存號ATCCCRL9659)得取物，並且在無2-5A情況下用PBMC提取物於30℃培養1小時。提取總RNA，變性並用1.8%瓊脂糖凝膠電泳分析。極少的凝膠帶有溴化3，8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶嗡，並且在紫外光下觀看RNA帶。根據專一劈裂產物(SCP)測定RNaseL活性，在通過凝膠照片光密度測量進行定量(以18S和28ArRNA×100除sep生成比表示)。
表7表明，按照SCL-90-R試驗中的認識試驗測定，在RNase-L的基線水平與poly Ipoly C12U病人中臨床改善之間存在一重要的預後的相互關係。此外，正如表8的9所示，在基線升高RNase水平的病人中RNase-L降低與某些測量到poly Ipoly C12U的結果(即ADL改善，認識的改善或ME症狀緩和)之間有很大的相關性。表8表示RNase-L≥1個標準偏差升高的病人，而表9表示在基線＞2個標準差升高的病人的結果。
這些結果表明，RNase-L水平表現標準化共同遵循某些臨床改善的參數，儘管其相關係數表明相關的RNase-L水平在表觀上不是反應的主要決定因子。
表7基線RNase-L與臨床反應之間的相互關係
表8RNase-L變化(升高1個標準偏差的病人)與臨床反應之間的關係
表9RNase-L變化(升高2個標準偏差的病人)與臨床反應之間的關係
已報導涉及CFS的新反轉病毒和皰疹病毒(包括HHV-6)這兩者都是親淋巴性的，並因此可能造成淋巴細胞相對減少，如Lloyd等人所敘述(Amer.J.Med.89561-568(1991))。
在基線RNase-L水平與第24星期絕對淋巴細胞數增加之間有重要的關係，其淋巴細胞數增加是與接受poly Ipoly C12U的病人基線比較的，而不是與接受安慰劑的病人比較的。
此外，在基線升高的RNase-L活性且又接受poly Ipoly C12U的病人表明，與在基線沒有升高RNase-L活性的病人相比，在百分淋巴細胞數與絕對淋巴細胞數兩者都有很大的增加。這些結果與其觀察結果是一致的，表明與安慰劑組比較，在poly Ipoly C12U處理組於第24星期的淋巴細胞水平是高得多的。
病毒抗原的免疫螢光分析按下述步驟進行如對巨細胞生成試驗來說，處理由病人得到的PBMC。PBMC在含植物血細胞凝集素和白細胞介素-2(L-2)培養基培養48小時，接著在含地塞米松和IL-2的培養基中培養。在14天培養期結束時，取一份細胞離心並懸浮於含50%熱失活胎兒排腸血清的緩慢組織培養基中。將其細胞轉移到顯微鏡載物片上，任其空氣乾燥，並用甲醇/丙酮固定。然後，其細胞用一種anti-HHV-6抗體(NNBHAR1-5;Dr.D.V.Ablashi，NIH)，三種anti-EBV抗體(NewEnglandNuclear，Boston，MA;Cat.No.NEA-9240，NEA-9248，NEA-9247)二種anti-CMB抗體(NewEnglandNuclear，Boston，MA;Cat.No.NEA9221和NEA-9220)或一種含並的anti-HSV1和anti-SHV-2抗體(NewEnglandNuclear，Boston，MA;Cat.No.NEA9259)獨自培養。其細胞再用山羊抗鼠異硫氰酸鹽螢光素共軛的抗體(NewEnglandNuclear，Boston，MAM;Cat.No.NEI-524)培養，用螢光顯微鏡探測免疫螢光。
在24星期時間裡的臨床研究表明在症狀持續時間與病人性別之間沒有相關性，無論病人狀況嚴重程度如何都如此。衰弱的水平(嚴重程度)與病人患病的持續時間無關，相反地，它與IL-2受體水平相關。IL-2受體評價能深刻了解由其他分析不能得到的醫療衰弱程度。KPS和ADL的變化與實施工作持續時間的所治療病人中VO2max的變化非常相關。
正如Pearson相關係數以及Spearman相關係數兩種所表明的，基線處CFS/ME症狀的持續時間與基線處KPS或KPS改善是不相關的。同樣地，如表10的11所示，基線ADL和ADL改善與CFS/ME症狀的在先待續時間不相關。因此，用基線處的CDC症狀持續時間作協變式的ANOVA分析表明，症狀持續時間對KPS或ADL變化都沒有很大的影響。ANOVA分析還表明，反應的主要效應物是poly Ipoly C12U劑量，它是KPS的ADL變化重要效應物。
表10基線KPS和基線處CFS症狀持續時間無相關性Pearson's相關係數-0.0096p=0.928Spearman's相關係數0.1133p=0.282KPS變化(1)和基線處CFS/ME症狀持續時間無相關性Pearson's相關係數全部-0.1326p=0.208PI:PCU(2)-0.1290 p=0.398安慰劑-0.0203p=0.892Spearman's相關係數全部-0.0540p=0.609PI:PCU-0.0017p=0.991安慰劑-0.0740p=0.621基線ADL和基線處CFS/ME症狀持續時間無相關性Pearson's相關係數-0.0891p=0.398Spearman's相關係數-0.0521p=0.622KPS變化(1)和基線處CFS/ME症狀持續時間無相關性Pearson's相關係數全部-0.0166p=0.875PI:PCU(2)-0.0252 p=0.869安慰劑-0.0849p=0.571Spearman's相關係數全部-0.0754p=0.475PI:PCU-0.0384p=0.802安慰劑-0.0574p=0.701注(1)與基線相比24個星期(2)PIPCU＝poly Ipoly C12U
CFS症狀影響由KPS評價的總動作狀態與由ADL評價的獨立行動的能力。未治療病人的認識能力降低，如得不到合適治療則會繼續降低，認識能力由SCL-90-R自評價儀器測量，其儀器中10項直接與功能相聯繫的CFS有關係。病人反應的SCL-90-R自評價試驗表明在8個星期觀察期由每個症狀引起減弱的相對量。每項用單一刻度0、1、2、3和4標度，其4表明極端減弱，曾報導治療病人症狀減弱和認識能力提高，這與觀察到病人總的行動狀況(KPS)改善，和獨自完成通常遇到的各種作業的能力(ADL)相關。
按照臨床研究人員對病人KPS測量評價病人動作，並且儘管由不同小組測量(由臨床研究人員測量KPS，由病人或一些其他人員測量ADL)，但發現在研究記錄中病人動作狀態ADL的KPS值是相關的。再者，在用poly Ipoly C12U處理期間，KPS改善與ADL指標提高相關。有很高比例(P＝0.05)已治療的病人隨著增加10個或10個以KPS單位而伴隨增加15個或15個以上ADL單位。
權利要求
1.一種診斷病人並發神經認識/身體衰弱疾病的方法，其中包括測定病人生物樣品中可溶IL-2受體的量，而其量升高是並發認識/衰弱疾病的徵兆。
2.一種區分病人心理學疾病與主要器官或內科疾病的方法，其病人按照修改的Barthel日常生活活動指標評價進行日常生活活動能力低，有慢性衰弱或兼有兩者，其方法包括確定病人生物樣品中可溶IL-2受體量，其量增加表明原發性心理學疾病不是衰弱的認識功能相對損失的主要原因。
3.一種診斷患有病毒感染病人並發神經認識/身體衰弱疾病的方法，所述方法包括測定病人生物樣品中可溶IL-2受體的量，其受體的量不正常，升高是並發認識/衰弱疾病的徵兆。
4.按照權利要求1、2或3所述的方法，其中可溶IL-2受體的量與病人衰弱程度相關。
5.按照權利要求3所述的方法，其中病人患有反轉病毒感染。
6.按照權利要求3所述的方法，其中病人患有人體皰疹病毒感染。
7.按照權利要求3所述的方法，其中病人患有反轉病毒感染與人體皰疹病毒感染。
8.按照權利要求6或7所述的方法，其中人體皰疹病毒是HHV-6。
9.按照權利要求3所述的方法，其中病人病毒感染的證據在於在病人生物樣品中有巨細胞。
10.按照權利要求3或9所述的方法，其中病人在其生物樣品中顯示升高的RNase-L水平。
11.一種診斷在單個病人同時並存多樣病毒的細胞作用的方法，其中包括確定病人生物樣品可溶IL-2受體的量，升高的量表明所述病人中多樣病毒共存。
12.一種確定病人中細胞激動素、淋巴因子或其兩者增加的臨床意義的方法，病人有一種或多種病毒以不正常水平存在，或者一種或多種病毒以不正常速率增加，該方法包括確定病人生物樣品中可溶IL-2受體的量，升高的量表明所述病人中多樣病毒共存。
13.按照權利要求11或12的方法，其中該病毒是反轉病毒、人體皰疹病毒或其兩者。
14.按照權利要求13所述的方法，其中人體皰疹病毒是HHV-6。
15.對於按照修改的Barthel日常活動指標評價進行日常生活活動能力低或有慢性衰弱，或兼有兩者的病人來說，一種在所述病人中提供幾種病毒增加的生物總和的方法，其中包括確定在病人生物樣品中可溶IL-2受體的量，其受體升高的量是所說一種或多種狀態的徵兆。
全文摘要
利用可溶白細胞介素-2受體的存在，一種白細胞介素-2存在的指示劑作診斷衰弱、昏睡、智力敏度損失、整個行動減弱。一般無能力照料自己，和診斷慢性疲勞綜合症的存在與將這些狀態與心理學疾病區別的標誌。
文檔編號C12Q1/70GK1078555SQ9310172
公開日1993年11月17日 申請日期1993年1月9日 優先權日1992年1月10日
發明者W·卡特 申請人:亨姆藥品公司