製備2-吖丁啶酮衍生物的方法

2023-06-24 15:57:06 1

專利名稱：製備2-吖丁啶酮衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及製備2-吖丁啶酮衍生物的方法。
背景技術：
2-吖丁啶酮衍生物是重要的、用於形成具有抗癌作用的下述結構化合物的13位取代基的活性化合物。
13-位取代基例如，這樣的活性化合物採用具有下述結構的化合物(1)(TIPS三異丙基甲矽烷基；Boc叔丁氧基羰基)製備。
該化合物(1)是從外消旋化合物(2)(PMP對甲氧基苯基(4-甲氧基苯基)；Ac乙醯基；3位的乙醯氧基與4位的3-氟-2-吡啶基為順式構型)
經3位Ac脫保護、轉化TIPS、重結晶、1位脫PMP、柱層析(以下簡稱柱)分離步驟而得到的化合物(3) 接著，經光學拆分柱分離之後添加保護基團而得到。
從外消旋化合物(2)得到化合物(1)的步驟需經過繁雜的操作(差向異構作用、溶劑置換重結晶、柱分離等)，且收率低。為了獲得化合物(1)，必須在最終步驟的前一步驟使用光學拆分柱分離化合物(3)，在大量生產時出現成本增加的另外的問題。
本發明的目的是提供可以簡便、低成本且大量生產光學活性2-吖丁啶酮衍生物的製備方法。
發明的描述本發明人發現了通過用具有不對稱水解酯的能力的酶處理外消旋化合物2-吖丁啶酮衍生物，來高效、低成本且大量地生產光學活性2-吖丁啶酮衍生物的製備方法，從而完成了本發明。
因此，本發明涉及式(II)表示的化合物的製備方法， 式中，R1表示苯基或吡啶基(其中每種基團均可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基)；R2表示氫原子、羥基、可具有取代基的含1-6個碳原子的烷氧基、可具有取代基的含1-6個碳原子的烷醯基、可具有取代基的含2-6個碳原子的鏈烯醯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳醯基或可具有取代基的芳烷基；R3表示可具有取代基的含1-6個碳原子的烷基或可具有取代基的含2-6個碳原子的鏈烯基；
該方法包括使具有不對稱水解酯的能力的酶處理式(I)表示的化合物。
式中，R1、R2、R3如上所定義。
本發明進一步涉及下述內容上述製備方法，其中R1為3-氟-2-吡啶基；上述的製備方法，其中R2為苯基(可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基)或芳烷基(具有其中含1-6個碳原子的烷基被1個或多個芳基取代的結構；所述芳基部分可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基。)；上述的製備方法，其中R2為4-甲氧基苯基或二(4-甲氧基苯基)甲基；上述的製備方法，其中R3為甲基；上述的製備方法，其中酶為脂酶；上述的製備方法，其中脂酶為來源於屬於假單胞菌屬(Pseudomonas)的微生物的脂酶；上述的製備方法，其中脂酶為來源於屬於麴黴屬(Aspergillus)的微生物的脂酶；上述的製備方法，其中脂酶為固定化的酶；一種式(II)表示的化合物 式中，R1表示苯基或吡啶基(其中每種基團均可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基)；R2表示氫原子、羥基、可具有取代基的含1-6個碳原子的烷氧基、可具有取代基的含1-6個碳原子的烷醯基、可具有取代基的含2-6個碳原子的鏈烯醯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳醯基或可具有取代基的芳烷基；R3表示可具有取代基的含1-6個碳原子的烷基或可具有取代基的含2-6個碳原子的鏈烯基；R1為3-氟-2-吡啶基的上述化合物；R2為苯基(可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基)或芳烷基(具有其中含1-6個碳原子的烷基被1個或多個芳基取代的結構；所述芳基部分可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基)的上述化合物；R2為4-甲氧基苯基或雙(4-甲氧基苯基)甲基的上述化合物；R3為甲基的上述化合物等。
本發明中，通過用具有不對稱水解酯的能力的酶(以後有時簡稱為「酶」)處理式(I)表示的化合物(以下稱為化合物(I)。對於以其它式表示的化合物也同樣標示)得到化合物(II)，如下述反應流程所示，通常生成化合物(II)的同時也生成另一種化合物(III)。
這裡，優選化合物(I)中3位的醯氧基與4位的R1為順式構型，此時，化合物(I)是具有(3R，4S)構型和(3S，4R)構型的外消旋物，化合物(II)是(3R，4S)構型，化合物(III)是(3S，4R)構型。化合物(I)的(3S，4R)構型被所述酶選擇性地酯水解，因此選擇性地留下化合物(I)中的(3R，4S)構型，即化合物(II)。當化合物(II)具有結晶性時，使用適當的溶劑進行通常的重結晶，無需吸收到柱上，即可從化合物(II)和化合物(III)的混合物中分離化合物(II)。另外，化合物(II)具有下述優點即使將化合物(II)的3位的R3COO酯水解成OH，並向其引入期望的保護基團，也會保持3位的R構型和4位的S構型；即使在1位進行氨基的脫去或加以保護，也會保持3位的R構型和4位的S構型。由於這些特徵，不進行柱的光學拆分即可形成上述化合物(I)，可證實具有極高的效率(參照實施例、參考實施例)。
本發明所使用的酶只要是具有立體選擇性地水解化合物(I)中(3S，4R)構型的3位酯鍵的能力即可，並無特別限定。
由上述反應得到的化合物(III)的光學純度越高，則對化合物(I)的(3S，4R)構型的酯水解的選擇性越高，因此優選使用這樣的酶。
作為本發明使用的酶，優選化合物(III)的光學純度為80％ee或以上，進一步優選為90％ee或以上，特別優選95％ee或以上。
作為本發明使用的酶，優選脂酶，特別優選使用來源於微生物的脂酶，例如來源於屬於假單胞菌屬和麴黴屬的微生物的脂酶。
還優選使用固定化的酯酶，其實例包括固定於陶瓷和硅藻土上的脂酶。
脂酶的具體例子有Amano PS、Amano PS-CI、Amano PS-DI和Amano AK(由Amano Enzyme生產)等。
用上述酶處理化合物(I)時，需要使化合物(I)與酶接觸，雖然接觸方法並無特別限定，但優選將化合物(I)溶解於適當的溶劑中，使酶與化合物(I)接觸的方法。
可以正確確定上述酶與化合物(I)接觸的時間，以實現期望的水解率和光學純度。本發明中，使用固定化脂酶作為酶時，即使與化合物(I)的接觸時間較短，反應也可進行。具體地說，接觸時間優選0.5小時-48小時，更優選0.5小時-24小時，最優選0.5小時-18小時。
作為溶劑，只要不妨礙上述酯水解反應即可，並無特別限制，可以使用有機溶劑，例如甲苯、異丙醚、乙酸乙酯、乙醇、乙腈、異丙醚、四氫呋喃、丙酮等或它們與水的混合溶劑。使用有機溶劑與水的混合溶劑時，優選水的混合比率(體積)為5％或5％以上，但不超過80％，特別是有機溶劑為乙醇時，優選水的混合比率調節至40％。
反應溫度可根據溶劑適當選定，使用乙酸乙酯或甲苯-基溶劑時，優選反應溫度控制在約40℃；使用乙醇-基溶液時，反應溫度控制在約25℃。
可以通過使用棒狀攪拌器、葉片式攪拌器、振蕩器等進行攪拌。可以選擇適當的裝置。
底物即化合物(I)的濃度與酶量的關係也可適當控制。通常底物濃度增加，則酶的選擇性降低，同樣，減少酶量，選擇性也降低。優選控制底物濃度為約5％，酶量為約0.4(酶質量/底物質量)。
反應系統的pH值通常調節為反應過程中酶的最適pH值，本發明中，由於起始pH值與反應完成後的pH值差異小，因此，具有無需進行pH值控制的優點。
酶促反應完成後，通過過濾除去酶，然後減壓濃縮溶劑、用溶劑萃取殘餘物、減壓濃縮、從適當的溶劑中重結晶，可以高純度(99％或以上)且高光學純度(99％ee或以上)獲得化合物(II)。
用於結晶的溶劑優選含水甲醇、特別優選17∶19體積的甲醇/水混合物。
如此得到的化合物(II)是新型光學活性化合物。
化合物(I)和化合物(II)中，取代基R1、R2和R3在反應後不變化。
下面，詳細說明取代基R1、R2和R3。
R1表示苯基或吡啶基，每種基團可分別具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基，優選滷原子或烷氧基。
特別優選R1為3-氟-2-吡啶基。
R2表示氫原子、羥基、可具有取代基的含1-6個碳原子的烷氧基、可具有取代基的含1-6個碳原子的烷醯基、可具有取代基的含2-6個碳原子的鏈烯醯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳醯基或可具有取代基的芳烷基。
優選R2為苯基或芳烷基。苯基可以具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基，其中優選烷氧基。芳烷基具有其中含1-6個碳原子的烷基被1個或多個芳基取代的結構；芳基部分可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基。
特別優選R2為4-甲氧基苯基或雙(4-甲氧基苯基)甲基。
R3表示可具有取代基的含1-6個碳原子的烷基或可具有取代基的含2-6個碳原子的鏈烯基。特別優選R3為甲基。
實施發明的最佳方式下面，通過參考下面的實施例對本發明進行詳細說明，但本發明並不限於這些。
光學純度測定的條件如下。
柱ULTRON ES-OVM(150mm×4.6mm)，Shinwa Kako流動相MeOH∶0.02M磷酸鹽緩衝液pH7.0＝5∶95流速1.0ml/分鐘溫度40℃檢測254nm保留時間所需的(3R，4S)酯17分鐘；(3S，4R)酯11分鐘；(3R，4S)醇8.3分鐘；(3R，4S)醇9.3分鐘；順-醇11、31分鐘實施例1(3R，4S)-順-3-乙醯氧基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-吖丁啶酮將順-3-乙醯氧基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-吖丁啶酮(480g)懸浮於乙醇(5.76L)和0.1M磷酸鹽緩衝液pH7.0(3.84L)的混合液中，向其中加入脂酶PS-CI(144g)，在25℃下攪拌該混合物16小時。蒸發除去乙醇後，用二氯甲烷萃取殘餘物，蒸發除去有機層。向得到的殘餘物中加入甲醇(8.16L)和水(9.18L)，在10℃下攪拌16小時。過濾收集析出的結晶，減壓乾燥，得到淡褐色結晶的標題化合物(182g、99.7％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80(s，3H)，3.74(s，3H)，5.72(d，1H，J＝5.6Hz)，6.09(d，1H，J＝5.1Hz)，6.77-6.83(m，2H)，7.21-7.29(m，2H)，7.30-7.33(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，8.43-8.46(m，1H)實施例1a(3R，4S)-順-3-乙醯氧基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-吖丁啶酮將順-3-乙醯氧基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-吖丁啶酮(1g)懸浮於乙醇(6ml)和0.1M磷酸鹽緩衝液pH7.0(4ml)的混合液中，加入脂酶PS-CI(1g)，在25℃下攪拌該混合物30分鐘。蒸發除去乙醇後，用二氯甲烷萃取殘留物，蒸發除去有機層。向得到的殘餘物中加入甲醇(17ml)和水(19ml)，在10℃下攪拌該混合物16小時。過濾收集析出的結晶後，減壓乾燥，得到淡褐色結晶的標題化合物(400mg、99.9％ee)。該產物的1H-NMR數據與實施例1中得到的化合物一致。
實施例2-14在不對稱水解反應中使用不同的的酶和反應溶劑，與實施例1同樣進行反應。
表1

實施例15(3R，4S)-順-3-乙醯氧基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-{雙(4-甲氧基苯基)甲基}-2-吖丁啶酮將順-3-乙醯氧基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-{雙(4-甲氧基苯基)甲基}-2-吖丁啶酮(200mg)懸浮於N，N-二甲基甲醯胺(2ml)和0.1M磷酸鹽緩衝液pH7.0(18ml)的混合液中，向其中加入脂酶PS-CI(200mg)，在25℃下攪拌混合物2天。用二氯甲烷萃取反應混合液。用水洗滌有機層，然後用無水硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱層析，得到無色油狀產物的標題化合物(90mg、99.7％ee)。還得到了(3S，4R)-順-3-羥基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-{雙(4-甲氧基苯基)甲基}-2-吖丁啶酮(96mg、99.5％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.75(s，3H)，3.72 (s，3H)，3.79 (s，3H)，5.30(d，1H，J＝5Hz)，5.91(s，1H)，5.93(d，1H，J＝5Hz)，6.64(d，2H，J＝8.9Hz)，6.83(d，2H，J＝8.9Hz)，7.06-7.20(m，6H)，8.35-8.42(m，1H)參考實施例1N-[(E)-(3-氟-2-吡啶基)亞甲基]-4-甲氧基苯胺將3-氟-2-甲醯基吡啶(229g)和對甲氧基苯胺(225g)溶解於甲苯(2.29L)，加入無水硫酸鈉(334g)，在室溫下攪拌1小時。過濾除去不溶物質後，減壓濃縮反應混合液，得到標題化合物(449g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.85(s，3H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.36-7.43(m，1H)，7.53(m，1H)，8.62(d，J＝4.3Hz，1H)，8.86(s，1H)參考實施例2順-3-乙醯氧基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-吖丁啶酮將N-[(E)-(3-氟-2-吡啶基)亞甲基]-4-甲氧基苯胺(449g)和三乙胺(204g)的二氯甲烷溶液(2.29L)冷卻至-10℃，滴加乙醯氧基乙醯氯(250g)，並在相同溫度下攪拌得到的混合物30分鐘。升溫至室溫後攪拌16小時。用水洗滌反應混合液，然後減壓濃縮溶劑，得到粗產物(723g)。將粗產物從乙醇(6.9L)與乙酸乙酯(350ml)的混合溶劑中重結晶，得到褐色結晶的標題化合物(486g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80(s，3H)，3.74(s，3H)，5.72(d，1H，J＝5.6Hz)，6.09(d，1H，J＝5.1Hz)，6.77-6.83(m，2H)，7.21-7.29(m，2H)，7.30-7.33(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，8.43-8.46(m，1H).
參考實施例3順-3-乙醯氧基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-{雙(4-甲氧基苯基)甲基}-2-吖丁啶酮在氮氣氣流下，將3-氟-2-甲醯基吡啶(6.2g)和雙(4-甲氧基苯基)甲胺(12g)溶解於甲苯(30ml)中，加入無水硫酸鈉(12g)，在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘。過濾除去不溶物質後，減壓濃縮反應混合液，得到亞胺化合物。將得到的亞胺化合物與三乙胺(8.2ml)的二氯甲烷溶液(60ml)冷卻至-5℃，向其中滴加乙醯氧基乙醯氯(6.3ml)，並在相同溫度下攪拌得到的混合物30分鐘。升溫至室溫後攪拌16小時。用水洗滌反應混合液，用氯仿萃取，合併有機層，用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮溶劑，向得到的殘餘物中加入乙酸乙酯(20ml)和二異丙醚(60ml)，在室溫下攪拌得到的混合物。過濾收集析出的結晶，得到白色結晶的標題化合物(21.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.75(s，3H)，3.72(s，3H)，3.79(s，3H)，5.30(d，1H，J＝5Hz)，5.91(s，1H)，5.93(d，1H，J＝5Hz)，6.64(d，2H，J＝8.9Hz)，6.83(d，2H，J＝8.9Hz)，7.06-7.20(m，6H)，8.35-8.42(m，1H)參考實施例4(3R，4S)-順-3-羥基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-吖丁啶酮將(3R，4S)-順-3-乙醯氧基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-吖丁啶酮(181g，99.7％ee)溶於二氯甲烷(725ml)和甲醇(725ml)的混合溶劑中，在0℃下加入碳酸鉀(5.43g)，在相同溫度下攪拌得到的混合物1小時。向反應混合液中加入Dowex 50(27g)，攪拌，然後過濾除去不溶物質，餾去溶劑。向得到的殘餘物中加入甲苯，與該混合物共沸蒸餾，得到白色結晶的標題化合物(157.9g，99.7％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.74(s，3H)，5.34(d，1H，J＝5Hz)，5.62(dd，1H，J＝5，1Hz)，6.78-6.81(m，2H)，7.15-7.38(m，3H)，7.52-7.59(m，1H)，8.45-8.47(m，1H)
參考實施例5(3R，4S)-順-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-三異丙基甲矽烷氧基-2-吖丁啶酮將(3R，4S)-順-3-羥基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-吖丁啶酮(126.5g，99.7％ee)溶解於二氯甲烷(1.45L)。加入三異丙基甲矽烷基氯(118g)和咪唑(75g)，在室溫下攪拌得到的混合物12小時。用水洗滌反應混合液，然後用無水硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑後，向得到的殘餘物中加入正己烷，在室溫下攪拌混合物2小時，再在0℃下攪拌2小時。過濾收集析出的結晶，得到白色結晶的標題化合物(176g，99.7％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-1.06(m，21H)，3.74(s，3H)，5.38(d，1H，J＝5.1Hz)，5.50(d，1H，J＝4.9Hz)，6.78-6.81(m，2H)，7.23-7.30(m，3H)，7.35-7.39(m，1H)，8.41-8.43(m，1H).
參考實施例6(3R，4S)-順-3-羥基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-{雙(4-甲氧基苯基)甲基}-2-吖丁啶酮將(3R，4S)-順-3-乙醯氧基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-{雙(4-甲氧基苯基)甲基}-2-吖丁啶酮(90mg，99.5％ee)溶解於四氫呋喃(0.3ml)甲醇(0.3ml)和二氯甲烷(0.3ml)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(2.3mg)後，在0℃下攪拌得到的混合物1小時30分鐘。向反應混合液中加入Dowex 50(10mg)，攪拌5分鐘。過濾除去不溶物質後，餾去溶劑，得到無色油狀產物的標題化合物(81.6mg，99.5％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.70(s，3H)，3.81(s，3H)，5.08-5.27(m，2H)，5.94(s，1H)，6.55(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.15-7.20(m，6H)，8.36-8.41(m，1H)參考實施例7(3R，4S)-順-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-{雙(4-甲氧基苯基)甲基}-3-三異丙基甲矽烷氧基-2-吖丁啶酮將(3R，4S)-順-3-羥基-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-{雙(4-甲氧基苯基)甲基}-2-吖丁啶酮(81.6mg，99.5％ee)溶解於二氯甲烷(1ml)中，加入三異丙基甲矽烷基氯(55.3μl)和咪唑(20.4mg)，在室溫下攪拌得到的混合物16小時。用水洗滌反應混合液後，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑後，得到無色油狀產物的標題化合物(112.8mg，99.5％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.62-1.00(m，21H)，3.69(s，3H)，3.78(s，3H)，5.15(d，1H，J＝5Hz)，5.29(d，2H，J＝5Hz)，5.93(s，1H)，6.62(d，2H，J＝8.6Hz)；6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05-7.19(m，3H)，8.31-8.34(m，1H).
參考實施例8(3R，4S)-順-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲矽烷氧基-2-吖丁啶酮將(3R，4S)-順-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-三異丙基甲矽烷氧基-2-吖丁啶酮(167g，99.7％ee)溶解於乙腈(5L)中，冷卻至-10℃。接著，加入硝酸鈰銨(515g)的水溶液(5L)，在該溫度下攪拌得到的混合物30分鐘。加入二異丙醚，用水、4％硫代硫酸鈉水溶液和2％碳酸氫鈉水溶液洗滌反應液。蒸發除去溶劑後，將得到的殘餘物溶解於甲醇(1.67L)中，加入活性碳(167g)，在室溫下攪拌得到的混合物16小時。過濾除去活性碳後，餾去溶劑，向得到的殘餘物中加入乙醇(835ml)和水(1.25L)。在室溫下攪拌混合物5小時。過濾收集析出的結晶，得到白色結晶的標題化合物(97.5g，99.7％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-1.08(m，21H)，5.71(dd，1H，J＝4.8，1.4Hz)，5.35(dd，1H，J＝4.9，1.5Hz)，6.18(brs，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.33-7.41(m，1H)，8.42-8.44(m，1H)參考實施例9(3R，4S)-順-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲矽烷氧基-2-吖丁啶酮將(3R，4S)-順-4-(3-氟-2-吡啶基)-1-{雙(4-甲氧基苯基)甲基}-3-三異丙基甲矽烷氧基-2-吖丁啶酮(112.8mg，99.5％ee)溶解於乙腈(0.56ml)中，冷卻至-10℃。接著，加入硝酸鈰銨(346mg)的水溶液(4ml)，在該溫度下攪拌得到的混合物30分鐘。加入氯仿，用水洗滌反應混合液，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱層析，得到白色結晶的標題化合物(59.2mg，99.5％ee)。該產物的1H-NMR數據與參考實施例8中得到的化合物一致。
參考實施例10(3R，4S)-順-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲矽烷氧基-2-吖丁啶酮將(3R，4S)-順-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲矽烷氧基-2-吖丁啶酮(44.9g，99.7％ee)溶解於四氫呋喃(448.6ml)，在室溫下加入4-二甲基氨基吡啶(1.62g)和二碳酸二叔丁酯(36.5ml)後，在該溫度下攪拌得到的混合物1小時。加入正己烷後，用4％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌反應混合液。用無水硫酸鎂乾燥有機層，餾去溶劑，得到為棕色油狀產物的標題化合物(58.1g，99.7％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88-1.02(21H，m)，1.44(9H，s)，5.27(1H，d，J＝5.6Hz)，5.45(1H，d，J＝5.6Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.34-7.41(1H，m)，8.41-8.44(1H，m)工業可利用性根據本發明，只需用具有不對稱水解酯的能力的酶處理化合物(I)，即可由外消旋化合物(I)獲得光學活性化合物(II)。因此，本發明的方法可以高效、大量、且低成本地獲得化合物(II)。
權利要求
1.一種式(II)表示的化合物的製備方法， 式中，R1表示苯基或吡啶基，其中每種基團均可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基；R2表示氫原子、羥基、可具有取代基的含1-6個碳原子的烷氧基、可具有取代基的含1-6個碳原子的烷醯基、可具有取代基的含2-6個碳原子的鏈烯醯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳醯基或可具有取代基的芳烷基；R3表示可具有取代基的含1-6個碳原子的烷基或可具有取代基的含2-6個碳原子的鏈烯基；其中包括用具有不對稱水解酯的能力的酶處理式(I)表示的化合物 式中，R1、R2、R3各自如上所定義。
2.權利要求1的方法，其中R1為3-氟-2-吡啶基。
3.權利要求1或權利要求2的方法，其中R2為可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基的苯基或具有其中含1-6個碳原子的烷基被1個或多個芳基取代的結構的芳烷基；所述芳基部分可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基。
4.權利要求1-3中任意一項的方法，其中R2為4-甲氧基苯基或雙(4-甲氧基苯基)甲基。
5.權利要求1-4中任意一項的方法，其中R3為甲基。
6.權利要求1-5中任意一項的方法，其中所述酶為脂酶。
7.權利要求6的方法，其中所述脂酶為來源於假單胞菌屬(Pseudomonas)的微生物的脂酶。
8.權利要求6的方法，其中脂酶為來源於麴黴屬(Aspergillus)的微生物的脂酶。
9.權利要求7或8的方法，其中脂酶為固定化的酶。
10.一種式(II)表示的化合物 式中，R1表示苯基或吡啶基，其中每種基團均可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基；R2表示氫原子、羥基、可具有取代基的含1-6個碳原子的烷氧基、可具有取代基的含1-6個碳原子的烷醯基、可具有取代基的含2-6個碳原子的鏈烯醯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳醯基或可具有取代基的芳烷基；R3表示可具有取代基的含1-6個碳原子的烷基或可具有取代基的含2-6個碳原子的鏈烯基。
11.權利要求10的化合物，其中R1為3-氟-2-吡啶基。
12.權利要求10或11的化合物，其中R2為可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基的苯基或具有其中含1-6個碳原子的烷基被1個或多個芳基取代的結構的芳烷基；所述芳基部分可具有1個或多個選自滷原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨基甲醯基和氰基的取代基。
13.權利要求10-12中任意一項的化合物，其中R2為4-甲氧基苯基或雙(4-甲氧基苯基)甲基。
14.權利要求10-13中任意一項的化合物，其中R3為甲基。
全文摘要
本發明涉及簡便地、低成本且大量地生產任選具光學活性的2－吖丁啶酮衍生物(具有式(II)表示的新的結構)的製備方法，所述方法包括使具有不對稱水解酯的能力的酶處理式(I)表示的化合物(式中，R
文檔編號C07D205/08GK1507443SQ0280935
公開日2004年6月23日 申請日期2002年3月4日 優先權日2001年3月7日
發明者佐藤耕司, 八木努, 北川豐, 市川茂, 井村明弘, 弘 申請人:第一製藥株式會社