2，2'－[亞氨基二(亞甲基)]雙－(6－氟－3，4－二氫－2h－1－苯駢吡喃－2－甲醇)甲烷...的製作方法

2023-05-26 07:38:26

專利名稱：2，2'－[亞氨基二(亞甲基)]雙－(6－氟－3，4－二氫－2h－1－苯駢吡喃－2－甲醇)甲烷 ...的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，特別涉及到β1-受體阻滯劑2，2』-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)(以下簡稱NBL)甲烷磺酸鹽的合成方法。
背景技術：
NBL，化學名為2，2』-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)。是一種兼有血管擴張作用的選擇性β1-受體阻滯劑，臨床上用於降血壓，藥效學分類為選擇性血管緊張素II受體拮抗劑，它在化學結構上是一個假對稱的並具有β-胺醇結構的化合物，分子中有四個手性碳原子中心，因此理論上它有16個異構體。
關於NBL的合成，曾有文獻報導，但從路線設計上，都是根據其假對稱的分子結構，由A單元和B單元對接合成的(方案1所示)。歐洲專利334429報導的合成方法是由6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案1所示1)和苄胺在甲醇中直接反應開環，得到6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案1所示2)；然後6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇](方案1所示2)和6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案1所示1)在乙醇中回流4小時，得到2，2』-[[(苯甲基)亞氨]雙亞甲基]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)(方案1所示3)。室溫及常壓下，2，2』-[[(苯甲基)亞氨]雙亞甲基]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)(方案1所示3)在濃度為10wt％Pd/C催化氫化下脫去苄基得到NBL的游離鹼。此游離鹼和鹽酸成鹽，製得NBL的鹽酸鹽(方案1所示)。文獻J.Am.Chem.Soc.1998，120，8340.報導了在金屬鋯配合物催化下獲得於性胺單元(A)和手性醛單元(B)，由(A)和(B)兩個單元加成縮合還原後合成了NBL。另外Tetrahedron，2000，56，6339.報導了經Sharpless手性環氧化等反應後製得手性的6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃，並通過較長的手性轉換步驟製得手性的6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇。手性的6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃和手性的6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇在乙醚、三氟化硼、叔丁醇條件下反應製得了NBL。上述歐洲專利334429所涉及到的製備方法，有較多不理想的方面。第一，6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案1所示2)是一個空間位阻較大，具有較弱親核能力的仲胺化合物。所以當6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇](方案1所示2)進攻6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案1所示1)，並使6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案1所示1)開環形成β-胺醇結構時的區域選擇性較差，反應的副產物多。第二，由於6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇](方案1所示2)較弱的親核性，使6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇](方案1所示2)和6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案1所示1)的開環對接反應要在較高溫度，較長反應時間下進行，也增多了副產物。第三，後續步驟要在Pd/C催化及一定壓力下才能使2，2』-[[(苯甲基)亞氨]雙亞甲基]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)(方案1所示3)脫去苄基，生成NBL的游離鹼。因此，批量生產時必須使用較大的耐壓反應器。另外兩個文獻報導的合成方法，也都使用了較貴重的原材料及試劑，並且製備時的反應條件要求較高，反應難於控制，總收率低，無法批量生產。
方案1

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術中存在的反應操作複雜，條件要求苛刻，產品純度低，原料試劑價格昂貴，生產成本過高，收率低，批量生產困難等問題，提供了一種反應條件溫和，操作簡便，合成成本低，收率高，產品純度高，適宜批量生產的NBL甲烷磺酸鹽合成方法。
本發明提供的NBL甲烷磺酸鹽的合成路線及方法，包括如下反應內容(方案2所示)方案2 (1)6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示2)的製備在反應容器中，加入6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)和苄胺，並加入有機溶劑攪拌加熱。反應完成後，除去溶劑，得固體。重結晶後得6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示2)的純品。反應中使用的有機溶劑可為滷代烷，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；醇類如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇等；丙酮，四氫呋喃、苯、甲苯或二甲苯等。優選四氫呋喃或異丙醇。
反應時6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)與苄胺的摩爾比為0.2～5∶1；反應溫度控制在25～110℃，反應時間為0.5～40小時。所得6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示2)為白色固體，收率85％以上，mp 117～118℃。
(2)6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)的製備方法一在反應容器中加入6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)和有機溶劑，並加入一定量的氨水，在一定的溫度下攪拌反應。反應完成後，濃縮除去溶劑，得到一固體。重結晶或用矽膠柱純化，得到類白色的固物6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)，收率78％以上，mp 119～112℃。上述反應中6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)與氨水的摩爾比為0.5～10∶1；所用的有機溶劑可為丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇等極性溶劑。溶劑與6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)的重量比為20～100∶1。所用氨水的濃度為5～27％，優選濃度為10～25％。反應溫度為0～120℃。反應時間為0.5～40小時。
或方法二在反應容器中加入步驟(1)的6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示2)和有機溶劑，並加入氫源供給體和催化劑。在一定的溫度下攪拌反應。反應完成後，濾出催化劑，收取濾液。蒸除溶劑，得一固物。重結晶，得類白色固物6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)，收率85％以上，mp 111～113℃。
上述反應中6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇](方案2所示2)與氫源供給體的摩爾比為0.5～1.0∶750，氫源供體與催化劑的重量比為30∶0.5。所述的有機溶劑可為低沸點的醇類如，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或乙腈。進行氫轉移催化脫苄基的氫源供給體和催化劑的組合可為當氫源供給體為丙酮或甲酸與三乙胺混合物時，催化劑為銠(II)的有機磷配合物，此時丙酮或甲酸與三乙胺的體積比可為2～10∶1；當氫源供給體為甲酸、甲酸銨或氫氣時，催化劑為Pd/C。反應溫度在25～90℃，反應時間為0.5～40小時。
(3)鋰鋁醯胺化合物(方案2所示5)的製備在反應容器中加入有機溶劑，並向容器中加入LiAlH4，反應一段時間後再向體系中滴加溶於有機溶劑的步驟(2)的6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)，使體系在一定溫度下攪拌反應，最後得到鋰鋁醯胺化合物(方案2所示5)的懸濁液。不用處理即可用於下步反應。
上述反應所述的有機溶劑可分別為二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷或醚類，如乙醚或二丁基醚等。LiAlH4加入上述溶劑後的反應溫度可為-5℃～150℃，反應時間為0.5～20小時。
當在一定的溫度下向體系中滴加6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)物後，反應時間可為0.5～20小時。體系的溫度可為-5℃～65℃。6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)與LiAlH4的摩爾比為0.5～10∶1。
(4)2，2』-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)(NBL)甲烷磺酸鹽的製備向上述步驟(3)得到的懸濁液鋰鋁醯胺化合物(方案2所示5)中慢慢滴加6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)的溶液，攪拌，直至反應完成。蒸除有機溶劑，得一稠狀物，即為NBL的游離鹼。可用矽膠柱進行純化，得其純品。收率85％以上。在上述所述NBL的合成中，6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)與鋰鋁醯胺化合物(方案2所示5)的摩爾比為1∶1.0～1.2。反應溫度為25～85℃。反應時間1～10小時。
上述所得到的稠狀物用有機溶劑溶解，再加入甲磺酸溶液，甲磺酸與NBL的摩爾比為1.0～1.5∶1.0，有白色沉澱生成。濾出此沉澱，重結晶，得到NBL甲磺酸鹽純品。收率86％以上，mp 192～195℃。
本發明通過採用氫源供給體存在下的Pd/C催化氫轉移還原反應，脫去6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示2)的苄基，生成伯胺化合物6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)。使反應可在常溫常壓下進行，避免了高壓設備及危險易爆氫氣的使用；當把6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)物用LiAlH4處理製得鋰鋁醯胺化合物(方案2所示5)後，再和6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)進行環氧開環反應，生成了2，2』-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)(NBL)。鋰鋁醯胺化合物(方案2所示5)的使用，促進了6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)的高區域選擇性開環，使製備可在低成本、批量化、操作方便的條件下合成純度較高的NBL甲烷磺酸鹽。從而克服了現有技術中存在的反應操作複雜，條件要求苛刻，產品純度低，原料試劑價格昂貴，生產成本過高，收率低，批量生產困難等問題。適宜NBL甲烷磺酸鹽的批量生產。
具體實施例方式
下面通過具體實例的實施，對本發明作進一步的說明。
實施例1.
(1).6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)(3.0克，0.016mol)，苄胺(8.3克，0.08mol)，異丙醇100ml，加入反應容器中，回流反應2小時。停止反應後，蒸除溶劑，得白色固物。重結晶，得純白色固體6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇](方案2所示2)(收率85％)，mp 117～118℃。
(2).6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)(8.0克，40mmol)，15wt％的氨水(0.27克，4.0mmol)，甲醇800ml，回流反應2小時後。蒸除溶劑，得黃色稠狀物。矽膠柱純化，用二氯甲烷和甲醇為洗脫劑。蒸除溶劑後，得白色固物6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(收率78％)，mp 119～112℃。
或將步驟1所得的產物6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示2)(1.0克，0.033mmol)，乙醇30ml，Pd/C(25.0mg)，甲酸銨(1.5克，23mmol)，60℃下攪拌反應1.5小時。反應結束後，濾出Pd/C，蒸除乙醇，得類白色固物，重結晶，得白色固物6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(收率85％)，mp 111～113℃。
(3).將LiAlH4(5.02克，0.132mol)加入50ml的乙醚中，-5℃下攪拌反應2小時，然後向體系中滴加上述步驟2所得的產物6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(14克，0.066mol)的乙醚溶液。反應約30分鐘，得到一懸濁液鋰鋁醯胺化合物(方案2所示5)。再向體系裡加入20ml乙醚後，放置備用。
(4).6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)(12.7克，0.060mol)的乙醚溶液25ml，慢慢滴加入步驟(3)得到的懸濁液中，在45℃溫度下攪拌反應3.5小時。反應結束後，濃縮溶劑，至15ml左右，得到一稠狀物，向此稠狀物中加入甲烷磺酸(3.9ml，0.06mol)的乙醚溶液，靜置，過濾。重結晶，得到NBL甲烷磺酸。mp 193～195℃。(收率85％)實施例2.
(1).6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)(7.5克，0.04mol)，苄胺(0.83克，0.008mol)，四氫呋喃20ml，加入反應容器中，回流反應2小時。停止反應後，蒸除溶劑，得白色固物。重結晶，得純白色固體6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇](方案2所示2)(收率85％)，mp 117～118℃。
(2).6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)(1.6克，8.0mmol)，25％的氨水(0.54克，8.0mmol)，丁醇70ml，回流反應2小時後。蒸除溶劑，得黃色稠狀物。矽膠柱純化，用二氯甲烷和甲醇為洗脫劑。蒸除溶劑後，得白色固物6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(收率78％)，mp 119～112℃。
或將步驟1所得的產物6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示2)(3.3克，0.109mmol)，甲酸(3.45克，75.0mmol)，三乙胺(0.7克，6.89mmol)，催化劑為銠(II)的有機磷配合物(57.5mg)，60℃下攪拌反應1.5小時。反應結束後，蒸除乙醇，得類白色固物，重結晶，得白色固物6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(收率85％)，mp 111～113℃。
(3).把LiAlH4(0.63克，0.0165mol)加入100ml的二氯甲烷中，-5℃下攪拌反應2小時，然後向體系中滴加上述步驟2所得的產物6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(28克，0.132mol)的二氯甲烷溶液。反應約30分鐘，得到一懸濁液鋰鋁醯胺化合物(方案2所示5)。再向體系裡加入40ml二氯甲烷後，放置備用。
(4).6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃(方案2所示1)(23.3克，0.11mol)的二氯甲烷溶液50ml，慢慢滴加入步驟(3)得到的懸濁液中，在30℃溫度下攪拌反應4小時。反應結束後，濃縮溶劑，至15ml左右，得到一稠狀物，向此稠狀物中加入甲烷磺酸(7.13ml，0.11mol)的二氯甲烷溶液，靜置，過濾，重結晶，得到NBL甲烷磺酸，mp 193～195℃，(收率85％)。
權利要求
1.一種2，2』-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)甲磺酸鹽的合成方法，其特徵是該方法的步驟包括(1)6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇的製備在反應容器中，加入6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃和苄胺，並加入有機溶劑攪拌加熱，反應完成後，除去溶劑，得固體，重結晶後得6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇]的純品；其中6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃與苄胺的摩爾比為0.2～5∶1；(2)6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇的製備方法一在反應容器中加入6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃和有機溶劑，並加入氨水，攪拌；反應完成後，濃縮除去溶劑，得到一固體，重結晶或用矽膠柱純化，得到6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇；其中6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃與氨水的摩爾比為0.1～1.0∶1；或方法二在反應容器中加入步驟(1)的6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇和有機溶劑，並加入氫源供給體和催化劑，6-氟-3，4-二氫-1-[苯甲氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇與氫源供給體的摩爾比為0.5～1.0∶750，氫源供體與催化劑的重量比為30∶0.5，攪拌反應，反應完成後，濾出催化劑，收取濾液，蒸除溶劑，得一固物，重結晶，得6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇；(3)鋰鋁醯胺化合物的製備在-5℃～150℃溫度下向反應容器中加入有機溶劑和LiAlH4，反應0.5～20小時後再向體系中滴加溶於有機溶劑的步驟(2)的6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇，使體系在-5℃～65℃溫度下攪拌反應，最後得到鋰鋁醯胺化合物的懸濁液，其中6-氟-3，4-二氫-1-[氨基(亞甲基)]-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇與LiAlH4的摩爾比為0.5～10∶1；(4)2，2』-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)(NBL)甲烷磺酸鹽的製備向步驟(3)得到的懸濁液鋰鋁醯胺化合物中慢慢滴加6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃的溶液，攪拌，直至反應完成；蒸除有機溶劑，得一稠狀物，即為2，2』-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)的游離鹼，其中6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃與鋰鋁醯胺化合物的摩爾比為0.5～20∶1；所得到的稠狀物用有機溶劑溶解，再加入甲磺酸溶液，甲磺酸與2，2』-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)的摩爾比為1.0～5∶1，濾出沉澱物，重結晶，得到2，2』-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)甲磺酸鹽純品。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述的步驟(1)的反應溫度控制在25～110℃。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述的步驟(1)中的有機溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、四氫呋喃、苯、甲苯或二甲苯。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述方法一步驟(2)中的有機溶劑為丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；溶劑與6-氟-3，4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯駢吡喃的重量比為20～100∶1。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述步驟(2)中的氨水的濃度為5～27％。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述方法二步驟(2)中的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或乙腈。
7.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述方法二步驟(2)中進行氫轉移催化脫苄基的氫源供給體和催化劑的組合為當氫源供給體為丙酮或甲酸與三乙胺混合物時，催化劑為銠(II)的有機磷配合物，此時丙酮或甲酸與三乙胺的體積比為2.0～10.0∶1.0；當氫源供給體為甲酸、甲酸銨或氫氣時，催化劑為鈀-碳。
8.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述的步驟(3)的有機溶劑為二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚或二丁基醚。
9.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述的步驟(2)的反應時間為0.5～40小時。
10.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述的步驟(4)形成2，2』-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)游離鹼的反應溫度為25～85℃。
全文摘要
本發明屬於藥物化學領域，特別涉及到β
文檔編號C07D311/58GK1743324SQ20041000949
公開日2006年3月8日 申請日期2004年8月30日 優先權日2004年8月30日
發明者王乃興, 楊運旭 申請人:中國科學院理化技術研究所