一種複方昆布氨酸氨氯地平抗高血壓製劑的製作方法

2023-05-26 01:10:41

一種複方昆布氨酸氨氯地平抗高血壓製劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種用於治療高血壓的複方昆布氨酸抗高血壓製劑。它是以昆布氨酸或昆布氨酸藥學上可接受的鹽與氨氯地平或氨氯地平藥學上可接受的鹽形成的活性成分，與藥學可接受的輔料按一定比例組合在一起，形成的一種複方抗高血壓藥物。動物實驗表明，昆布氨酸和氨氯地平或氨氯地平組合有很好的協同作用，與單獨使用昆布氨酸相比，複方製劑降壓效果更顯著。本發明的優點在於：配方合理，減少了用藥劑量，增強了降壓效果。
【專利說明】一種複方昆布氨酸氨氯地平抗高血壓製劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種由昆布氨酸或昆布氨酸藥學上可接受的鹽、氨氯地平或氨氯地平藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料製備而成的複方昆布氨酸氨氯地平抗高血壓製劑。
【背景技術】
[0002]高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一，是成年人死亡和傷殘的首要病因。同時它也是導致冠心病、腦卒中、充血性心力衰竭和腎功能障礙的最主要因素，發病率和死亡率已超過腫瘤性疾病並躍居第一。最近的研究表明，在15歲以上的人群高血壓病的發生率為18.8%，我國的高血壓病人達1.6億，且每年以300百萬人以上的速度增長，我國已成為世界上高血壓危害最嚴重的國家。高血壓的直接併發症有腦血管意外、腎功能衰竭、心力衰竭等。並有大量證據表明，高血壓患者容易並發冠心病。這些併發症,大多可致死、致殘。總體上講，高血壓人群的平均壽命較正常人群縮短15~20年。惡性高血壓如不經治療，可在一年內死亡。我國幾項臨床研究表明，收縮壓每降低9mmHg和舒張壓每降低4mmHg,可使腦卒中減少36%，冠心病減少3%，人群總的主要心血管事件減少34%。因此，關於高血壓發病機理及治療藥物的研究越來越引起國內研究者的重視。
[0003]高血壓發病機制較複雜，單用一種藥物治療的有效率相對較低，雖然加大劑量可提高療效，同時增加不良反應的發生率。一種更合理的治療是在一類藥物的基礎上加用另一類藥物，通過不同的互補作用降低血壓。
[0004]特別的，高血壓病人中，有相當一部分病人單用一種抗高血壓藥，不能使血壓降至正常，需要用兩種或兩種以上的抗高血壓藥才能夠使血壓正常。所以，為便於臨床合理用藥，提高病人的順應性，進一步開拓藥物的臨床應用，提高藥物的治療效果，改善藥物的耐受性，把兩種抗高血壓藥組合`在一起，製成複方製劑。昆布氨酸是一種新型抗高血壓藥，對其降壓機制研究表明，昆布氨酸的抗高血壓作用與α和β受體無關，而與其對膽鹼受體的激動有關，為膽鹼能受體激活劑。目前還未見其與氨氯地平組成複方的報導。本發明的複方昆布氨酸抗高血壓藥就是由昆布氨酸與氨氯地平或氨氯地平藥學上可接受的鹽組成的複方抗高血壓製劑。氨氯地平一般以鹽的形式給藥，如苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平，為簡約，本發明均簡稱氨氯地平。

【發明內容】

[0005]本發明的目的在於提供一種昆布氨酸氨氯地平的複方抗高血壓製劑，以減少用藥劑量，降低毒副作用，提高治療效果，為高血壓患者提供新的用藥選擇。本發明公開的複方昆布氨酸抗高血壓製劑是以昆布氨酸或昆布氨酸藥學上可接受的鹽和氨氯地平或氨氯地平藥學上可接受的鹽為活性成份組成的藥物組合物。本發明所述的昆布氨酸藥學上可接受的鹽為昆布氨酸鹽酸鹽、昆布氨酸苯磺酸鹽、昆布氨酸馬來酸鹽和昆布氨酸甲磺酸鹽；本發明所述的氨氯地平藥學上可接受的鹽為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平。[0006]昆布氨酸，又稱褐藻氨酸，是海帶中一種具有特殊生理作用的非蛋白質胺基酸，具有特殊的抗高血壓功效。昆布氨酸還通過降低膽固醇，降低血脂，抗血小板凝聚，防止血管粥樣硬化等作用，有效地預防心肌梗塞和腦溢血的發生。昆布氨酸的化學名為5-氨基-5-羧基戊基三甲銨，分子式=C9H21N2O2，分子量:189.22，其可藥用鹽包括:(I)昆布氨酸鹽酸鹽，分子式=C9H21N2O2.HCL,分子量:225.68 ； (2)昆布氨酸苯磺酸鹽，分子式:C9H21N2O2 -C6H6O3S分子量:347.4 ；(3)昆布氨酸馬來酸鹽，分子式=C9H21N2O2 -C4H4O4,分子量:305.22 ; (4)昆布氨酸甲磺酸鹽分子式=C9H21N2O2 -CH4O3S,分子量:285.32。用多種動物(犬、貓、大鼠、豚鼠等)進行的抗高血壓試驗表明，昆布氨酸降壓效果確實可靠，存在明顯量效關係。昆布氨酸具有良好的藥物動力學特性，其半衰期為(17.09±5.04) h，生物利用度為81.67%。大鼠經靜注、口服給藥後測得的血藥濃度時間曲線均符合兩室模型。昆布氨酸LD5tl為9.33g/kg，不良反應很少，無胚胎毒性和致畸作用。進行的致突變研究表明，各項指標均為陰性，未發現昆布氨酸具有致突變性。長期毒性實驗表明，健康Wister種系大白鼠的心肝，脾，腎上腺，腎，均未見異常現象。小規模臨床驗證表明，昆布氨酸降壓效果好，對重要臟器無毒副作用，且具有降膽固醇作用。
[0007]發明人提出的專利ZL201210055938.4，公開了一種複方昆布氨酸氫氯噻嗪抗高血壓製劑，儘管明顯減少了昆布氨酸的用量，但是，長期服用氫氯噻嗪有較大的副作用，例如服用氫氯噻嗪導致的水、電解質紊亂所致的副作用較為常見。低鉀血症較易發生與噻嗪類利尿藥排鉀作用有關，長期缺鉀可損傷腎小管，嚴重失鉀可引起腎小管上皮的空泡變化，以及引起嚴重快速性心率失常等異位心率。低氯性鹼中毒或低氯、低鉀性鹼中毒，噻嗪類特別是氫氯噻嗪常明顯增加氯化物的排洩。此外低鈉血症亦不罕見，導致中樞神經系統症狀及加重腎損害。脫水造成血容量和腎血流量減少亦可引起腎小球慮過率降低。上述水、電解質紊亂的臨床常見反應有口乾、煩渴、肌肉痙攣、噁心、嘔吐和極度疲乏無力等。還可導致高糖血症，可使糖耐量降低，血糖升高，此可能與抑制胰島素釋放有關。
[0008]臨床上有許多患者不能耐受長期服用氫氯噻嗪，所以，應該發明不含氫氯噻嗪的複方製劑，以滿足臨床用藥需求。
[0009]鈣離子拮抗劑阻滯心肌和血管平滑肌細胞外鈣離子經細胞膜的鈣離子通道(慢通道)進入細胞。鈣離子拮抗劑直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用。鈣離子拮抗劑緩解心絞痛的作用機制尚未完全確定，但通過以下作用減輕心肌缺血:a)擴張外周小動脈，使外周阻力(後負荷)降低，從而使心肌的耗能和氧需求減少；b)擴張正常和缺血區的冠狀動脈及冠狀小動脈，使冠狀動脈痙攣(變異型心絞痛)病人心肌供氧增加。氨氯地平是第三代鈣離子拮抗劑的代表藥物，每日服用一次，24小時平穩控制血壓，並且它的療效不受患者胃腸道功能和食物的影響。氨氯地平，分子式=C2tlH25N2O5Cl -C6H6O3S ;苯磺酸氨氯地平，分子式C26H31ClN2O8S ;馬來酸氨氯地平，分子式C24H29ClN2O9
本發明為一種以昆布氨酸與氨氯地平為活性成分的複方昆布氨酸抗高血壓製劑，其特徵在於，它是氨氯地平與昆布氨酸或昆布氨酸藥學上可接受的鹽形成的活性成分，與藥學可接受的輔料混合形成的複方製劑。
[0010]上述的一種以昆布氨酸或昆布氨酸藥學上可接受的鹽與氨氯地平為活性成分的複方昆布氨酸抗高血壓製劑，其特徵在於，所述的昆布氨酸或昆布氨酸藥學上可接受的鹽的用量為每單位劑量為30mg~70mg。相應昆布氨酸單獨用藥的劑量200~300mg/次。[0011]上述的一種以昆布氨酸或昆布氨酸藥學上可接受的鹽與氨氯地平為活性成分的複方昆布氨酸抗高血壓製劑，其中氨氯地平的用量為每單位劑量為Irng~1.5 mg。相應氨氯地平治療高血壓時，單獨用藥的劑量為5~IOmg/次。
[0012]動物實驗表明，昆布氨酸和氨氯地平合用時抗高血壓作用相加，合用降低血壓的幅度更大。這是因為這兩種成份具有協同作用。基於此，提出了本發明的技術方案，即以昆布氨酸和氨氯地平為有效成分組成複方昆布氨酸抗高血壓製劑，以提高降壓效果。
[0013]本發明的優點在於:配方合理，減少了用藥劑量，增強了降壓效果，有效成分之一昆布氨酸不僅降壓效果好而且對重要臟器無毒副作用。昆布氨酸與氨氯地平組成複方，有很好的協同作用，與氨氯地平或昆布氨酸單獨用藥相比，大幅度減少了每一種單藥成分的劑量，取得了意想不到的結果。而且，與昆布氨酸氫氯噻嗪複方比較，主藥昆布氨酸的用量顯著減少，有實質性進步。
[0014]下面結合具體實施例對本發明作進一步描述。
【具體實施方式】
[0015]實施例1對自發性高血壓大鼠的降壓作用實驗I
選用10周齡的清潔級自發性高血壓大鼠(Hypertension Rat, SHR),雄性，體質量(285 ±15) g，50隻，將SHR隨機分為5組，每組10隻。實驗前觀察一周，大鼠活動、進食等無異常變化後再進行實驗。
[0016]所用的昆布氨酸或昆布氨酸藥學上可接受的鹽的用量為每單位劑量為30mg~70mg，以昆布氨酸計，所用藥為昆布氨酸；所用氨氯地平或氨氯地平藥學上可接受的鹽的用量為每單位劑量為Img~1.5 mg,以氨氯地平計。所用的氨氯地平為苯磺酸氨氯地平，以氨氯地平計。
[0017]陰性對照組:灌胃生理鹽水5ml`/ kgBW/d ;昆布氨酸劑量組:灌胃昆布氨酸150m g/kgBW/d ;氨料地平劑量組:灌胃氨氯地平5 m g/kgBW/d ;複方昆布氨酸低、中、高3個劑量組，分別灌胃氨氯地平+昆布氨酸為1+30、1.2+50、1.5+70 m g/kgBW/d。將藥物溶於水後，管飼法給藥，灌胃I次/d，每周6次，連續8周。所用氨氯地平為苯磺酸氨氯地平。用尾動脈測壓法測清醒狀態下大鼠動脈收縮壓(尾部加熱5分鐘)。藥前及用藥後每2周均以鼠尾測壓法測量血壓，各測3次取平均值。
[0018]對大鼠給藥時，按人臨床用藥量換算，例如，氨氯地平人臨床用量5mg/d，按體重50kg計，為0.1 m g/kgBW/d。大鼠給藥量取人給藥量的10倍，則，大鼠的氨氯地平給藥量為I m g/kgBW/d。在我們的試驗中，為了直觀，直接按人用藥量表示，例如，實施中的氨氯地平給藥量Img,是按人用藥量表示的，實際的給藥量是:1/50χ10 = 0.2 m g/kgBW/d,換句話說，大鼠的給藥量是以人臨床用量計的。
[0019]因為實施例中大鼠給藥量是以人用藥量計，所以直觀的可以看出，數字直接就是人的服用量，即昆布氨酸或昆布氨酸藥學上可接受的鹽的用量每單位劑量為30mg~70mg，氨氯地平或氨氯地平藥學上可接受的鹽的用量每單位劑量為Img~1.5m g。
[0020]表1給出實驗結果。由表1可見，經方差分析檢驗，各組大鼠血壓組間比較均有顯著性差異(P < 0.001)。組間比較經LSD檢驗，昆布氨酸組、氨氯地平組、複方昆布氨酸高、中劑量組大鼠血壓較陰性對照組降低(P < 0.001)，複方昆布氨酸氨氯地平低劑量組與陰性對照組無顯著性差異。複方昆布氨酸低劑量組較昆布氨酸組升高(P < 0.001)，複方昆布氨酸高、中劑量組大鼠血壓均與昆布氨酸組、氨氯地平組比較無顯著差異。複方昆布氨酸不同劑量組間比較顯示，複方昆布氨酸高、中劑量組大鼠血壓較複方昆布氨酸低劑量組降低(P<0.001);複方昆布氨酸高劑量組較中劑量組降低，但無統計學差異。經Oneway-ANOVA LSD檢驗，15周齡時，複方昆布氨酸高、中劑量組血壓較同周齡陰性對照組降低(P < 0.001)。
[0021]上述實驗結果表明，複方昆布氨酸具有降低SHR血壓的作用，複方昆布氨酸高、中劑量組大鼠血壓較複方昆布氨酸低劑量組明顯降低，並呈一定的劑量相關性。複方昆布氨酸高、中劑量組在15、17、19周齡時血壓均比同周齡陰性對照組明顯降低。考慮到複方昆布氨酸中昆布氨酸的劑量遠低於單方昆布氨酸、單方氨氯地平，卻同樣能有效降低血壓，表明:複方昆布氨酸具有比昆布氨酸單方有很好的協同作用，因而有更好的降壓作用。
[0022]表1各組大鼠血壓比較
【權利要求】
1.一種複方昆布氨酸與氨氯地平抗高血壓複方製劑，其特徵在於它是以昆布氨酸或昆布氨酸藥學上可接受的鹽與氨氯地平或氨氯地平藥學上可接受的鹽形成的活性成分，與藥學可接受的輔料按一定比例組合在一起，形成的一種複方抗高血壓藥物；所述的昆布氨酸或昆布氨酸藥學上可接受的鹽的用量為每單位劑量為30mg~70mg，以昆布氨酸計；所述的氨氯地平或氨氯地平藥學上可接受的鹽的用量為每單位劑量為Img~1.5 mg,以氨氯地平計。
2.權利要求1所述的複方製劑，其特徵在於所述的昆布氨酸藥學上可接受的鹽為酸鹽昆布氨酸、苯磺酸昆布氨酸、馬來酸昆布氨酸和甲磺酸昆布氨酸；所述的氨氯地平藥學上可接受的鹽為苯磺酸氨氯地平`、馬來酸氨氯地平。
【文檔編號】A61P9/12GK103860554SQ201410074238
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月3日 優先權日:2014年3月3日
【發明者】張媛媛, 劉均洪, 宿烽 申請人:青島科技大學