減少小而緻密的ldl顆粒的方法
2023-05-26 01:08:01
專利名稱：減少小而緻密的ldl顆粒的方法
減少小而緻密的LDL顆粒的方法相關專利申請的交叉引用本發明要求2008年10月17日提交的美國臨時專利申請第61/106，483號的優先權，其通過引用併入本文。
背景技術：
低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平增加和冠心病(CHD)風險之間的因果關係已得到很好地確定(Kanel，W. B.，等人，Ann Intern Med, 74 :1-12(1971) ；4S Trial 1994 ； Shepherd 1995 ；WOSCOPS Trial 1998 ；Sacks 1998 ；Pedersen 1998)。然而，長久以來了解到許多具有高LDL膽固醇的個體從未經歷冠心病(CHD)，而很大一部分患有早發CAD的個體具有正常的 LDL 膽固醇水平(Kanel, W. B. , Am J Cardiol，76 :69C_77C(1995))。1982年確定的又一致動脈粥樣化的風險因子是LDL粒徑和密度，它們可用於定義個體患者中具體的LDL亞類(Rrauss，R. Μ.和Burke，D. J.，J Lipid Res, 23 97-104 (1982))。在研究此假設的第一項基於種群的病例-對照研究中，小而緻密的LDL顆粒(定義LDL模式B)的優勢與心肌梗死(MI)風險3倍增加有關(Austin，MA.，等人，JAMA， 260 :1917-21 (1988))。隨後，更大的病例-對照研究發現患有早發CAD的患者具有比對照小的 LDL 粒徑(Campos, H.，等人，Arterioscler Thromb，12 :187-95 (1992))，或具有比對照更小且更緻密的LDL顆粒(Coresh，J.，等人，J Lipid Res，34 :1687-97 (1993))。具有血管造影所證實的CAD的男性比未患有CAD的類似男性具有顯著更高的小而緻密的LDL濃度， 讓步比(odds ratio)為4. 5 (ρ < 0. 01)；與健康對照相比，以前患有MI的男性的讓步比更高(6. 9，ρ < 0. 001) (Gr if fen, ΒΑ.，等人，Atherosclerosis, 106 :241-53 (1994))。最近，利用連鎖式病例-對照設計，已在若干大的前瞻性研究中確認來自將LDL B-模式(優勢的小而緻密的LDL)與CAD和MI風險增加相關聯的這些病例-對照研究的發現，其中包括醫師健康研究(Physicians Health Study) (Stampfer, M.J.，等人，JAMA, 276 :882-8(1996))、斯坦福五城市研究(Stanford Five City Project) (Gardner, C. D.， 等人，JAMA, 276 :875-81(1996))和魁北克心血管研究(Quebec Cardiovascular Study) (Lamarche, B.，等人，Circulation, 95 :69-75 (1997))。小而緻密的 LDL 的優勢與 CAD 十分相關，與傳統冠心病風險因子無關(Austin, Μ. Α.，等人，JAMA, 260 :1917-21(1988)； Austin, Μ. Α.,等 A, Curr Opin Lipidol，5 :395-403 (1994) ；Stampfer, Μ. J.,等人， JAMA,276 :882-8(1996) ；Bjornheden, Τ·，等人，Atherosclerosis, 123 :43-56(1996)； Lamarche, B. ， ·入，Circulation,95 :69-75(1997) ；Koba, S. , ^ A, Am Heart J, 144 1026-35(2002) ；Moon，J-Y，等人，Cardiology，108 :282-289 (2007)) 小而緻密的 LDL 也已顯示出是婦女中早發CAD的顯著風險因子，與年齡、絕經狀態、吸菸、高血壓、糖尿病和LDL 膽固醇水平無關(Kamigaki，A. S.，等人，Am J Epidemiol, 153(10) :939-45 (2001)) 小的LDL粒徑也與由冠狀動脈血管造影術評估的產生動脈粥樣硬化的風險相關(Swinkels， D. W.，等)κ, Atherosclerosis, 77 :59-67(1989) ；Tornval 1, P. ， ·入，Atherosclerosis, 90 :67-80(1991) ；Tornval 1, P.，等人，Circulation,88 :2180-9(1993) ；Rajman, I.，等人，Atherosclerosis，125 :231-42(1996))。Rajman，I.，等人，Br J Pharmacol,48 125-33 (1999))。降低小而緻密的LDL和/或增加HDL膽固醇的量的治療已顯示出降低心臟病事件的風險(The Coronary Drug Project Research Group,Clofibrate and niacin in coronary heart disease, JAMA,231 :360-81 (1975) ；Marais, A. D.，Curr Opin Lipidol， 11 :597-602(2000) ；Otvos, J. D.，等人，Atherosclerosis, 160 :41-8 (2002)) 小而緻密的LDL顆粒的動脈硬化形成性由若干潛在機制所導致，包括對氧化易感性的增加；血管透過性增加；對LDL受體的親合力降低(並且因而被LDL受體清除)；小而緻密的顆粒中載脂蛋白B的構象變化；此LDL亞片段與胰島素抗性/代謝綜合症的清楚關聯；和此LDL模式與高甘油三酯血症和低HDL膽固醇水平的關聯(Austin，M.A.和Edwards， K. L. , Curr Opin Lipid，7 (3) 167-71 (1996))。此外，小而緻密的LDL顆粒片段與脂蛋白 (a) [Lp (a)]水平顯著相關(Moon，J-Y，等人，Cardiology，108 :282-289 Q007))，脂蛋白(a) 是已知的心血管風險因子(Dahlen, G. H.，等人，Circulation, 74 :758-65(1986) ；Terres, W.，等)κ，Circulation, 91 :948-50(1995) ； Hahnmann, H. W. ， 入，Atherosclerosis, 144 221-8(1999) ；Uusimaa，P.，等人，Heart Vessels, 16 :37-41 (2002)) Lp (a)也與被氧化的磷脂的水平相關，此水平可在動脈粥樣硬化的病理生理學中起作用(Tsimikas，S.，等人，J Am Cell Cardiol,41 :360-70(2003)) 當前幾乎沒有藥物能顯著增加LDL粒徑並降低LDL顆粒密度。最廣泛使用的一類降脂藥，即「他汀類化合物」傾向於降低LDL粒徑並增加密度，這可能是由於對大的低密度LDL顆粒具有較高親合力的LDL受體的上調(Rajman，I.，等人，Br J Pharmacol,48 125-33(1999))。然而，三類藥物顯示出減少致動脈粥樣化的小而緻密的LDL顆粒。煙酸明顯降低小而緻密的LDL，主要是由於降低甘油三酯水平，而具有正常甘油三酯水平的個體中 LDL 粒徑僅適度降低(Griffen，B. Α.，等人，Eur J Clin Invest, 22 :383-90(1992)； Superko, H. R.和 Krauss，R. Μ.，Atherosclerosis, 95 :69-76 (1992))。類似地，貝特類化合物降低患有混合型高脂血症的患者中的小而緻密的LDL顆粒的水平(Tsai，Μ. Y.， φ 人，Atherosclerosis,95 :35-42(1992) ；Bruckert, Ε.,等)κ, Atherosclerosis, 100 91-102(1993) ；Yuan, J.，等人，Atherosclerosis, 110 1-11 (1994))，但不降低患有高膽固醇血症但具有正常甘油三酯水平的患者中的小而緻密的LDL顆粒的水平auan，J.，等人，Atherosclerosis，110 :1-11 (1994))。最後，噻唑烷二酮類化合物(TZDs) 一貫地導致LDL粒徑的增加和LDL顆粒密度的降低，這顯示出與胰島素敏感性的提高相關，但與高甘油三酯血症的降低無關(Tack, C. J. J，，等人，Diabetes Care, 21 :796-9(1998) ；Freed, Μ. I.，等人，Am J Cardiol, 90 :947-52(2002) ；Winkler, K.，等人，Diabetes Care, 26 2588-94 (2003) ；Shadid, S.，等人，Atherosclerosis, 188 :370-6 (2006))。發明概述本發明提供了降低具有LDL粒徑模式I或B的人中的小而緻密的LDL顆粒量的方法。在一些實施方式中，所述方法包括對所述人施用治療有效量的式I的化合物或其鹽、前藥或異構體，其中所述LDL粒徑模式在施用後從模式I轉變為模式A ；或從模式B轉變為模式I或A。在一些實施方式中，與施用步驟前相比，在施用步驟後人具有較低的LDL-III顆粒水平。在一些實施方式中，與施用步驟前相比，在施用步驟後人具有較低的LDL-IV顆粒水平。
權利要求
1.一種降低具有LDL粒徑模式I或B的人中的小而緻密的LDL顆粒的量的方法，所述方法包括，對所述人施用治療有效量的式I的化合物或其鹽、前藥或異構體，其中所述LDL粒徑模式在施用後改變從模式I變為模式A ；或從模式B變為模式I或A。
2.如權利要求1所述的方法，其中與所述施用步驟前相比，在所述施用步驟後所述人具有較低的LDL-III顆粒水平。
3.如權利要求1所述的方法，其中與所述施用步驟前相比，在所述施用步驟後所述人具有較低的LDL-IV顆粒水平。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述化合物為
5.如權利要求1所述的方法，其中所述化合物為
6.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，所述人具有LDL粒徑模式
7.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，所述人具有LDL粒徑模式
8.如權利要求1所述的方法，進一步包括在所述施用步驟前，測定所述人的LDL粒徑。
9.如權利要求1所述的方法，進一步包括在所述施用步驟後，測定所述人的LDL粒徑。
10.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟前，所述人具有LDL粒徑模式B。
11.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟前，所述人具有LDL粒徑模式I。
12.如權利要求1所述的方法，其中所述人具有糖尿病。
13.如權利要求1所述的方法，其中所述人是胰島素抗性的。
14.如權利要求1所述的方法，其中所述人未患有糖尿病。
15.如權利要求1所述的方法，其中所述人患有動脈粥樣硬化。
16.如權利要求1所述的方法，其中所述人患有代謝症候群。
17.如權利要求1所述的方法，其中所述人患有血脂異常。
18.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，載脂蛋白B-100的血液水平降低至少10%。
19.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，膽固醇吸收降低至少5%。
20.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，膽固醇合成降低至少5%。
21.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，膽固醇吸收降低至少 10%。
22.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，膽固醇合成降低至少 10%。
23.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，膽固醇吸收降低至少 20%。
24.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，膽固醇合成降低至少 20%。
25.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，LDL膽固醇的血液水平降低至少15%。
26.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，甘油三酯的血液水平降低至少20%。
27.如權利要求1所述的方法，其中在所述施用步驟10天後，HDL膽固醇的血液水平增加至少5%。
28.一種降低具有LDL粒徑模式I或B的人中甘油三酯和LDL的血液水平的方法，所述方法包括，對所述人施用治療有效量的式I的化合物或其鹽、前藥或異構體，其中所述LDL粒徑模式在施用後改變從模式I變為模式A ；或從模式B變為模式I或A。
29.如權利要求觀所述的方法，其中所述化合物為
30.如權利要求觀所述的方法，其中所述化合物為
31.如權利要求觀、四或30所述的方法，進一步包括向所述人施用他汀類化合物。
32.如權利要求31所述的方法，其中所述他汀類化合物為阿託伐他汀。
33.一種用於鑑定使用式I化合物或其鹽、前藥或異構體治療的候選個體的方法，所述方法包括，測量個體的LDL峰顆粒直徑；和如果所述個體具有模式I或B的LDL粒徑模式，那麼向所述個體施用所述化合物。
34.如權利要求33所述的方法，其中所述個體具有模式I的LDL粒徑模式，且在所述測量步驟後，向所述個體施用所述化合物。
35.如權利要求33所述的方法，其中所述個體具有模式B的LDL粒徑模式，且在所述測量步驟後，向所述個體施用所述化合物。
36.一種在具有LDL粒徑模式I或B的人中使用的治療有效量的式I的化合物或其鹽、 前藥或異構體，其中所述量足以將所述人的LDL粒徑模式從模式I變為模式A ；或從模式B 變為模式I或A。
37.如權利要求36所述的化合物，其中所述化合物為
38.如權利要求36所述的化合物，其中所述化合物為
39.如權利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步驟10天後，所述人具有LDL粒徑模式A。
40.如權利要求36所述的化合物，其中在所述施用步驟前，所述人具有LDL粒徑模式B0
41.如權利要求36所述的化合物，其中在所述施用步驟前，所述人具有LDL粒徑模式I。
42.如權利要求36所述的化合物，其中所述化合物用於患有糖尿病的人中。
43.如權利要求36所述的化合物，其中所述化合物用於胰島素抗性的人中。
44.如權利要求36所述的化合物，其中所述化合物用於患有動脈粥樣硬化的人中。
45.如權利要求36所述的化合物，其中所述化合物用於患有代謝症候群的人中。
46.如權利要求36所述的化合物，其中所述化合物用於患有血脂異常的人中。
47.如權利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步驟10天後，載脂蛋白B-100的血液水平降低至少10%。
48.如權利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步驟10天後，膽固醇吸收降低至少5%。
49.如權利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步驟10天後，膽固醇合成降低至少5%。
50.如權利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步驟10天後，膽固醇的吸收降低至少10%。
51.如權利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步驟10天後，膽固醇合成降低至少10%。
52.如權利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步驟10天後，膽固醇吸收降低至少20%。
53.如權利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步驟10天後，膽固醇合成降低至少20%。
54.如權利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步驟10天後，LDL 膽固醇的血液水平降低至少15%。
55.如權利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步驟10天後，甘油三酯的血液水平降低至少20%。
56.如權利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步驟10天後，HDL 膽固醇的血液水平增加至少5%。
57.一種方法，包括a)測試人的LDL粒徑；和b)如果所述人具有LDL粒徑模式I或B，那麼向所述人提供治療有效量的式I的化合物或其鹽、前藥或異構體，其中所述量足以將所述人的LDL粒徑模式從模式I變為模式A ； 或從模式B變為模式I或A。
58.如權利要求57所述的方法，其中所述化合物為
59.如權利要求57所述的方法，其中所述化合物為
60.如權利要求57所述的方法，進一步包括在所述提供步驟後和在所述人已將所述化合物引入人體後，測定所述人的LDL粒徑。
61.如權利要求57所述的方法，其中在所述提供步驟前，所述人具有LDL粒徑模式B。
62.如權利要求57所述的方法，其中在所述提供步驟前，所述人具有LDL粒徑模式I。
63.如權利要求57所述的方法，其中所述人具有糖尿病。
64.如權利要求57所述的方法，其中所述人是胰島素抗性的。
65.如權利要求57所述的方法，其中所述人未患有糖尿病。
66.如權利要求57所述的方法，其中所述人患有動脈粥樣硬化。
67.如權利要求57所述的方法，其中所述人患有代謝症候群。
68.如權利要求57所述的方法，其中所述人患有血脂異常。
全文摘要
本發明提供了增加LDL粒徑的方法。
文檔編號A61K31/09GK102209532SQ200980144827
公開日2011年10月5日 申請日期2009年10月14日 優先權日2008年10月17日
發明者崔允貞, 弗朗辛·M·格雷瓜爾, 戴維·B·卡普夫, 王雪豔, 羅納德·M·克勞斯 申請人:麥它波萊克斯股份有限公司