一種可溶且穩定的替米考星和磺胺類藥物組合物的製作方法

2023-05-26 16:42:31

專利名稱：一種可溶且穩定的替米考星和磺胺類藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於獸用複方製劑，具體是發明了一種含替米考星和磺胺類藥物的複方可溶性， 該組合物可以溶於水，並且在溶液中的性質穩定。
背景技術：
隨著各種抗生素藥物的使用，畜禽面臨著耐藥性更強的細菌和病毒的威脅，在臨床上典 型的表現就是，發病機理更為複雜，多重感染、混合感染常常發生，開發抗菌譜更廣的藥物 是獸藥研發人員的共識，其中複方製劑的開發是擴大抗菌譜的一個重要方向。大環內酯類和 磺胺類藥物的聯合使用從理論上講，兩者有增效作用。
作為大環內酯類新型獸用藥品，替米考星(tilmicosin)原料藥於2005年初，由農業部批 準山東濟興醫化有限公司濟寧獸藥廠生產，在獸醫臨床使用中，替米考星有注射液、預混劑、 溶液三種劑型；磺胺類藥物是近十幾年來廣泛使用、高效的抑菌藥，它通過幹擾細菌葉酸代 謝而抑制細菌的生長繁殖。
磺胺類藥物與大環內酯類藥物的聯用雖然已經非常普遍，在進口獸藥審批中，農業部1993 年批准美國禮來公司的磷酸泰樂菌素一磺胺二甲嘧啶預混劑產品在中國銷售，該產品在中國 實現了連續3次、每次5年期的再註冊；我國從2005年開始批准四川巴爾動物藥業有限公司 的磷酸泰樂菌素、磺胺二甲嘧啶預混劑，截至2007年10月，共批准磷酸泰樂菌素、磺胺二 甲噴啶預混劑各種規格、廠家的製劑已有75項；新公開發明專利"畜禽飼料的抗菌促生長預 混劑及其製備方法"(申請號200810052189.3)公開了磷酸替米考星和磺胺二甲嘧啶的預混劑 組方。所有批的這些製劑均為預混劑，預混劑在使用過程中，存在與飼料混合費時費力、容 易造成混合不均、混飼給藥劑量不準確等缺點；而液態藥物又存在運輸不方便、溶液中含有 有機溶劑汙染等不利因素，現代規模化養殖場更樂意接受的獸藥劑型是既可以混飼又可以混 飲的粉劑，因此本發明主要發明了一種可溶於水、且在水溶液中穩定存在的替米考星、磺胺 類藥物組合物。
可溶且穩定的替米考星、磺胺類藥物組合物與溶液製劑和預混劑相比存在如下優勢
1、 可溶性製劑使用方便，既可拌料使用，也能溶於水使用，溶水後放置兩個小時有效 成分穩定，不發生降解，即時在雞群採食量大大降低的情況下也能通過飲水達到治療的功效。
2、 可溶性製劑藥物安全，毒性低。因為替米考星溶液或磺胺類藥物溶液30%以上的溶媒 為有機溶劑，大量的有機溶劑會引發個體的過敏反應和毒性等，而可溶性製劑完全不含有機 溶劑。
3、 可溶性製劑成本降低，和替米考星溶液或磺胺類藥物溶液相比，因為大大減少了有 機溶劑的用量，而採用常規載體做輔料，所以成本低。
4、 可溶性製劑在動物體內的溶出速率較預混劑快，相應的在體內迅速起效。
5、 可溶性製劑在水中分散度高、穩定性好。(5、可溶性製劑使用方便、藥物浪費少、操作簡單。

發明內容
本發明的目的是為了擴大藥物的劑型範圍，同時提供一種避免反覆使用一種抗生素，而 致使致病微生物產生耐藥性的一種可溶且穩定的替米考星、磺胺類藥物組合物。
一、 本發明的特色在於
1. 一種優選技術方案，其特徵在於替米考星、磺胺類藥物複方組合物可以溶於水，組合 物在治療劑量10倍時，溶水效果仍然很好，並且在水溶液中性質穩定。
2. —種優選技術方案，其特徵在於本複方可溶性製劑的製備工藝只需將完整配方中所 有藥物按照比例準確稱取，充分混合均勻分裝即可。
3. —種優選技術方案，其特徵在於本複方可溶性製劑的使用方法為按照一定的比例將 複方可溶性製劑溶於水或其他液體分散介質進行混飲或混飼即可。
二、 本發明是這樣來實現的
本複方組合物特徵是由下述組分按照所述配比構成替米考星l-30份、磺胺類藥物1-30
份、pH值穩定劑l-30份、助溶劑1-10份，可溶性載體加至100份。
組合物的助溶劑可以使用下述中的一種或多種L-酒石酸、D-酒石酸、D，L-酒石酸、檸 檬酸；pH值穩定劑使用下述中的一種或多種磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸 氫二鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈉；磺胺類藥物可以使用下述中的一種或多種磺胺嘧啶鈉、磺 胺二甲嘧啶鈉、磺胺間甲氧嘧啶鈉、磺胺喹惡啉鈉、磺胺對甲氧嘧啶鈉。
組合物的優選組方和配比為替米考星10份、磺胺二甲嘧啶鈉10份、磷酸二氫鉀10份、 酒石酸3份、無水葡萄糖加至100份。
可溶且穩定的替米考星、磺胺類藥物組合物可以製成不同劑型，如粉劑、可溶性粉劑、 顆粒劑、膠囊、片劑、泡騰劑、注射液等。
本組合物不僅適用於替米考星還適用於磷酸替米考星、酒石酸替米考星等可能的替米考 星鹽。
本實驗室進行的替米考星、磺胺二甲嘧啶鈉體外聯合抑菌試驗和委託寧夏農林科學院進 行的獸醫臨床試驗均證明了本組合物可溶、且溶液穩定，療效試驗證明了替米考星、磺胺類 藥物組合物聯合使用具有累加作用。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步詳述，以下實施例只是描述性的，不是限定性的， 不能以此限定本發明的保護範圍。
實施例一複方替米考星可溶性粉劑的配製及對肉雞支原體、大腸桿菌的混合感染的治 療效果
藥品配製以每份為500g進行計算。複方替米考星可溶性粉組方為替米考星5份、磺胺 二甲嘧啶鈉5份、磷酸二氫鉀5份、酒石酸1.5份。按照重量稱取各組分，採用等量稀釋法， 用無水葡萄糖稀釋、混合、充分攪拌均勻後即製成一種複方替米考星可溶性粉。對確定已經受支原體、大腸桿菌混合感染的肉雞，先給肉雞停水2h後，然後在肉雞飲水 中按照lkg/t的比例添加本複方可溶性粉劑，馬上進行混飲。每天2次，連用3 — 5天。保證 每隻雞均勻飲水，即可有效治療肉雞支原體、大腸桿菌的混合感染。
實施例二萆方替米考星、磺胺嘧啶鈉顆粒劑的配製及預防育肥豬胸膜肺炎 藥品配製以每份為1500g進行計算。複方替米考星、磺胺嘧啶鈉顆粒劑的組方為替米
考星10份、磺胺嘧啶鈉8份、磷酸二氫鈉7份、酒石酸3份、PVP 10份、無水乙醇適量、 口服葡萄糖加至100份。按以下工藝進行顆粒劑的製備
(1) 按照重量稱取替米考星、磺胺嘧啶鈉、磷酸二氫鈉、酒石酸和無水葡萄糖，採用等
量稀釋法，用無水葡萄糖稀釋、混合、充分攪拌均勻後得到混合物A;
(2) 將PVP溶與無水乙醇中，混合均勻，得到混合物B;
(3) 將混合物B緩慢倒入混合物A中，乾濕合適時用14目篩進行制粒，顆粒乾燥後， 用16目篩進行整粒，即得可溶性複方顆粒。
對育肥豬停水2h後，在育肥豬飲水中按照lkg/t的比例添加本複方可溶性顆粒，或按2kg/t 的比例添加到育肥豬詞料中，然後使用。每天2次，連用3—5天，保證每頭飲水或採食均勻， 即可預防育肥豬胸膜肺炎。
通過上述實施例，我們可以得出此製劑溶解性好，療效確切，說明本發明是成功的。
臨床試驗
人工誘發產蛋後備雞敗血支原體病與大腸桿菌病的混合感染病例，進行替米考星、磺胺 二甲嘧啶鈉單方和複方替米考星可溶性粉，對雞的呼吸道疾病與大腸桿菌病混合發生的治療
效果試驗。試驗期間分別統計死亡率、治癒率、有效率和增重。結果如下
組 別試驗用雞數 量(只)供試藥物死亡 率(％)治癒率 (%)有效率 (%)20 d平均日 增重(g/d)
150替米考星、磺胺二甲嘧 啶鈉可溶性粉組4869610.76
250替米考星溶液組1282889.92
50磺胺二甲嘧啶鈉可溶性 粉組2646747.32
450感染對照組'40—7.56
550健康對照(不感染)組0—_10.21
650安全劑量組0--10.03
本次試驗結果經統計分析，複方替米考星可溶性粉組在使用過程中表現出了良好的治療
效果，複方製劑組治癒率、有效率顯著優於單方治療對照組，平均日增重顯著高於對照組； 死亡率顯著低於對照組(p<0.05)。
權利要求
1. 一種可溶且穩定的替米考星、磺胺二甲嘧啶鈉組合物，其特徵是，由下述組分按照所述配比構成替米考星1-30份、磺胺類藥物1-30份、pH值穩定劑1-30份、助溶劑1-10份，可溶性載體加至100份。
2. 根據權利要求l所述，該製劑的助溶劑可以使用下述中的一種或多種L-酒石酸、D-酒石酸、D，L-酒石酸、擰檬酸；pH值穩定劑使用下述中的一種或多種磷酸二氫鉀、磷酸二 氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈉；磺胺類藥物可以使用下述中的一種 或多種磺胺嘧啶鈉、磺胺二甲嘧啶鈉、磺胺間甲氧嘧啶鈉、磺胺喹惡啉鈉、磺胺對甲氧嘧 啶鈉。
3. 根據權利要求l所述， 一種可溶且穩定的替米考星、磺胺二甲嘧啶鈉組合物，優選的 組方和配比為替米考星10份、磺胺二甲嘧啶鈉10份、磷酸二氫鉀10份、酒石酸3份、無 水葡萄糖加至100份。
4. 根據權利要求l所述，其特徵在於，該可溶且穩定的替米考星、磺胺類藥物組合物可 以製成不同劑型，如粉劑、可溶性粉劑、顆粒劑、膠囊、片劑、泡騰劑、注射液等。
5. 本組合物不僅適用於替米考星還適用於磷酸替米考星、酒石酸替米考星等可能的替米 考星鹽。全文摘要
本發明涉及一種可溶且穩定的替米考星、磺胺類藥物組合物。該可溶且穩定組合物由以下組分構成替米考星、磺胺類藥物、pH穩定劑、助溶劑、可溶性載體。本發明的組合物可溶於水，並且在水溶液中性質穩定，該組合物為複方廣譜抗菌藥，適用於治療巴氏桿菌、支原體等引起的畜禽呼吸道感染，支原體、大腸桿菌的混合感染，以及其他各種類型肺炎和肺部感染。
文檔編號A61K31/505GK101496810SQ20081015439
公開日2009年8月5日 申請日期2008年12月24日 優先權日2008年12月24日
發明者劉桂蘭, 劉愛玲, 李旭東 申請人:天津瑞普生物技術股份有限公司