包括封裝在硬膠囊內的片劑的複合製劑的製作方法
2023-05-26 03:07:01
包括封裝在硬膠囊內的片劑的複合製劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及包括具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間的膠囊；以及封裝在所述膠囊內的一種或多種片劑的硬膠囊複合製劑，其中所述一種或多種片劑作為整體具有符合所述膠囊內部空間的形狀。所述硬膠囊複合製劑可將藥物組合物有效填充入所述膠囊的有限內部空間內，因此，它允許將大劑量的藥物組合物填充入相對小尺寸的膠囊，這提高了生產率和患者依從性。而且，所述複合製劑顯示出良好的溶解速率，因為所述膠囊內包含的藥物活性成分彼此分離，因此，這些組分較少地受到彼此溶解速率的影響，從而得到可優化療效的良好的存儲穩定性。
【專利說明】包括封裝在硬膠囊內的片劑的複合製劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及包括封裝在硬膠囊內的片劑的複合製劑。
【背景技術】
[0002]藥學領域的進步已經改善了生活質量並提高了人類的預期壽命。然而，在治療患有醫學失調的患者時單一藥物活性成分的功效具有局限性。因此，常見的是同時或依次給予具有不同作用機制(模式)的多種藥物用於協同作用。例如，諸如高血壓等這樣的慢性心血管疾病的危險因素是眾所周知的，但大多數患者由於他們的危險因素管理上的困難而接受藥物治療。由於他們對服藥的低順從性，對他們的治療也比較困難。在其中一致地和持續地用藥似乎不可避免的情況下，建議使用具有不同作用機制的多種藥物，以便提供有效的預防和治療，以及減少潛在的不希望的副作用，這可歸因於長期使用單一藥物。根據高血壓預防、檢測、評估和治療聯合國家委員會第七次報告(JNC7)，建議在給予單一藥物未能有效控制血壓的情況下使用具有不同作用機制的多種藥物。
[0003]然而，給予兩種或更多不同藥物會降低患者的服藥順從性，給接受持續藥物治療的患者帶來很大不便。此外，患者通常不得不隨身攜帶這些單獨藥物。它也會給患者日常生活帶來很大的不便。
[0004]為了糾正這些問題，已經提出將多種藥物包裝在單一包裝中的方法。例如，Torrent Pharmaceuticals Ltd (印度)公司已經發布了複合製劑「CVpill」,為包含用於治療心血管疾病的膠囊和片劑的單一試劑盒。Cvpill是由含有IOmg粉末形式的阿託伐他汀、粉末形式的雷米普利和75mg的腸溶包衣的阿司匹林片劑的膠囊，以及含有50mg緩釋美託洛爾片劑組成。膠囊和片劑必須每天一次同時服用。但這種由簡單試劑盒組成的共同包裝產品幾乎不能改善患者的服藥順從性，然而這在複合製劑中可能是期望的。因此，對於特定活性成分的「組合藥物或複合製劑」的開發研究的需求日益增加。
[0005]本文中使用的術語「複合製劑」是指單一單位劑量的兩種或更多種不同活性成分或藥物的組合，諸如片劑或膠囊。然而，由於以下原因對於特定活性成分的複合製劑的開發有時非常困難。
[0006]首先，用於複合製劑的特定活性成分的組合應易於製造。而且，包含活性成分和藥學上可接受的賦形劑的組合物應具有適於其施用的大小和重量。然而，開發這種複合製劑並不總是容易的。如果有待使用的藥量過多或不足，將很難將組合物的重量調節至合適水平。而且，在用不同條件處理的過程中由於藥物的藥代動力學和藥學性能將會遇到意想不到的問題。
[0007]第二，在複合製劑的製備中活性成分之間的化學相互作用會降低藥物穩定性。特別地，如果它們的穩定性可能由於它們結合時的化學相互作用而降低，開發針對藥物組合具有足夠物理化學穩定性的固定組合劑型甚至更加困難。
[0008] 當製備片劑的複合製劑時，可使用雙層或三層壓片機將活性成分分離。然而，這種方法不僅需要專門設備，而且由於在這些層的界面處會發生不希望的反應，通過機械方式將每層中的主要成分完全分離也是不可能的。
[0009]對於膠囊，常規的硬膠囊是用粉末、顆粒或小粒形式的藥物填充。通常地，一般通過單個填充步驟僅將單一活性成分填入硬膠囊。而且，粉末、顆粒或小粒形式的藥物的密度低於片劑的密度，因為前者沒有經受高壓壓縮步驟。因此，在有待填入膠囊的粉末、顆粒或小粒形式的藥物的數量上存在限制。為了在單個硬膠囊中填入大劑量的主要成分或多於一種的活性成分，必須增加膠囊的大小以適應這種變化。待填入硬膠囊的藥物重量與硬膠囊的內部體積特別是膠囊本體的體積成比例。內部體積隨硬膠囊大小而變化:N0.0O(0.95mL)、N0.0 (0.68mL)、N0.1 (0.47mL)、N0.2 (0.37mL)、N0.3 (0.27mL)和 N0.4 (0.20mL)(見Suheung Capsule主頁)。如果膠囊的大小變得過大以容納大量的藥物,它可能會導致吞咽困難，例如，吞咽障礙。特別地，具有N0.00 (膠囊帽直徑8.5mm以及膠囊長度23.3mm)和N0.0 (膠囊帽直徑7.6mm以及膠囊長度21.7_)的大尺寸膠囊會導致老年人或兒童難以吞咽它們。由於它們的大尺寸攜帶它們也不太方便。
[0010]因此，本發明人盡力解決複合製劑的缺點並開發了包括封裝在硬膠囊內的片劑並具有符合膠囊本體形狀的複合製劑。
【發明內容】
[0011]本發明的一個目的是提供具有良好存儲穩定性和溶解速率的複合製劑，它具有適當尺寸以便服用，並在膠囊內具有高填充率。
[0012]根據本發明的一個目的，提供了包括具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間的膠囊，以及置於膠囊內的片劑的硬膠囊複合製劑，其中片劑的形狀符合膠囊內部空間。
[0013]本發明的硬膠囊複合製劑可在膠囊的有限內部空間中有效充滿藥物組合物。因此，可將大劑量的藥物組合物裝入相對小尺寸的膠囊，從而提高生產率並使其易於患者服用。膠囊具有良好的溶解速率，因為膠囊內包含的藥物活性成分彼此分離；因此，成分的溶解速率對彼此的影響較小。因為複合製劑具有良好的穩定性，還可以將藥物活性成分的療效最大化。
[0014]本發明的其他特性和實施方式將從以下描述和隨附權利要求中顯而易見。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0015]當與附圖結合時，本發明的上述目的以及其他目的和特性將從本發明的以下描述中顯而易見,其中:
[0016]圖1示出依照本發明的實例I和2的硬膠囊複合製劑的示意圖。
[0017]圖2示出根據本發明的一個實施方式具有水平條帶的片劑的示意圖，其中將片劑填入硬膠囊。
[0018]圖3示出根據本發明的一個實施方式具有垂直條帶的片劑的示意圖，其中將片劑填入硬膠囊。
[0019]圖4示出根據本發明的一個實施方式具有斜條帶的片劑的示意圖，其中將片劑填入硬膠囊。【具體實施方式】[0020]本發明的實施方式將在以下詳細說明。
[0021]在一個【具體實施方式】中，本發明提供了包括具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間的膠囊，以及置於膠囊內的片劑的硬膠囊複合製劑，其中片劑的形狀符合膠囊內部空間。
[0022] 硬膠囊複合製劑的第一個實施方式的示意圖在圖1左側示出。硬膠囊複合製劑具有膠囊和片劑。膠囊可以是在製藥工業中使用的任何常規膠囊。它具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間。在常規膠囊中，通常使用粉末、顆粒或小粒填充內部空間。然而，本發明的複合製劑是使用具有符合膠囊內部空間形狀的片劑進行填充。
[0023]在另一【具體實施方式】中，本發明提供了包括第一片劑和第二片劑的硬膠囊複合製劑，其中第一片劑和第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體，並且片劑定位於膠囊內，它們的平末端面向彼此。
[0024]硬膠囊複合製劑的第二個實施方式的示意圖在圖1中部示出。硬膠囊複合製劑具有膠囊和兩個片劑。膠囊可以是在製藥工業中使用的任何常規膠囊。它具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間。在常規膠囊中，通常使用粉末、顆粒或小粒來填充內部空間。然而，複合製劑是使用具有符合膠囊內部空間一半的形狀的兩個片劑來填充。分別製備片劑並將其填入膠囊內部空間，使它們的平末端面向彼此。
[0025]在另一【具體實施方式】中，本發明提供了包括第一片劑、第二片劑和第三片劑的硬膠囊複合製劑，其中第一片劑和第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體，第三片劑具有擁有兩個平末端的圓柱形本體並定位於第一片劑和第二片劑之間，它們的平末端面向彼此。
[0026]硬膠囊複合製劑的第三個實施方式的示意圖在圖1右側示出。硬膠囊複合製劑具有膠囊和三個片劑。膠囊可以是在製藥工業中使用的任何常規膠囊。它具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間。在常規膠囊中，通常使用粉末、顆粒或小粒來填充內部空間。然而，複合製劑中填入三個片劑，其中第一片劑具有擁有半球形末端(所述半球形末端符合膠囊內部空間的半球形末端)，以及平末端的圓柱形本體；第二片劑具有擁有兩個平末端的圓柱形本體；以及第三片劑具有擁有與第一個片劑類似的半球形末端和平末端的圓柱形本體。
[0027]在本發明的複合製劑中，片劑可通過利用壓片機將藥物活性成分和藥學上可接受的賦形劑的混合物或顆粒進行壓縮步驟而製備。在這種情況下，片劑的硬度由壓縮壓力的大小決定。當片劑的硬度改變時，片劑的密度也會改變，即使組合物的密度同樣也會這樣。通常，片劑密度為0.8g/mL或更大。片劑能夠以圓柱形、矩形或橢圓形的形式製備。在將具有所述形狀的片劑填入膠囊內部空間的情況下，由於膠囊內的片劑之間產生過多空隙，儘管片劑本身具有相對較高的密度，也不能填入用於產生所希望的藥效的足夠量的片劑。相反地，由於根據本發明的片劑具有符合膠囊內部空間的形狀，即子彈形，它可以完全填充到硬膠囊的內部空間中而不在膠囊內形成任何空隙。因此，甚至在較小的膠囊內也可裝入較大量的藥物組合物。
[0028]在本發明的複合製劑中，子彈形片劑的直徑應比將片劑填入其中的硬膠囊的內徑更小。如果子彈形片劑的直徑比硬膠囊的內徑更大，則片劑不能填入膠囊。此外，如果子彈形片劑的直徑比硬膠囊的內徑小得多，則在片劑和膠囊之間產生的空隙會太大，從而影響膠囊的填充率。因此，子彈形片劑的直徑優選在硬膠囊本體內徑的0.5至0.95倍的範圍內調整。
[0029]進一步的，在本發明的複合製劑中，膠囊的半球形末端的半徑與片劑的半球形末端的半徑的比率為1:0.8至1:0.99。如果片劑的半球形末端的半徑比膠囊的半球形末端的半徑小20%以上，則膠囊的填充率將不令人滿意。
[0030]在包含膠囊和兩個片劑的本發明的複合製劑中，片劑的兩個平末端可以稍微彎曲，而不是完全平的。在這種情況下，每個稍微彎曲末端的半徑是片劑的半球形末端的半徑的兩倍以上，從而使膠囊內形成空隙降至最低。
[0031]進一步地，在本發明的複合製劑的一個【具體實施方式】中，片劑可具有水平、垂直或螺旋圖案的條帶(見圖2-4)。圖2-4說明了具有這種圖案的片劑的實例；然而，圖案並不限於以上所述的條帶，只要它用於維持硬膠囊包含的活性成分釋放即可。其各種變更也落在本發明的範圍之內。
[0032]與常規的顆粒狀或小粒類型硬膠囊相比本發明的複合製劑顯示增強的填充率。在一個實施方式中，在本發明的複合製劑中材料填充率是0.6g/mL至1.0g/mL ο在另一實施方式中，在本發明的複合製劑中填充率是0.7g/mL至0.9g/mL。
[0033]膠囊的填充率可通過膠囊內填充材料的重量除以膠囊本體的體積來計算。例如，當N0.2膠囊(體積:0.37mL)中填充150mg組合物時，填充率約為0.41g/mL。一般地，如果填充顆粒狀或小粒材料，由於填充材料的低密度或小粒中存在的空隙將很難獲得0.6g/mL或更大的填充率。
[0034]相反地，根據本發明的複合製劑具有0.6g/mL或更大的填充率，這可以降低硬膠囊的大小，並使其易於患者服用。
[0035]進一步地，本發明的膠囊複合製劑內部孔隙率(空白空間的比率)為20%或更低。考慮到常規顆粒狀或小粒類型硬膠囊通常具有25%或更大孔隙率的事實，本發明的複合製劑具有能夠降低其孔隙率的優點。
[0036]在本發明的複合製劑中，片劑可包含除了活性成分之外的藥學可接受的稀釋劑作為添加劑。稀釋劑的實例包括微晶纖維素、乳糖、ludipress、甘露醇、磷酸二氫鈣、澱粉、低取代羥丙基纖維素，和它們的混合物。使用的稀釋劑的量可以是基於組合物總重量的約I到99%，優選約為5到95%。進一步地，根據本發明的片劑可進一步包含藥學上可接受的添加劑，例如，崩解劑、粘合劑、穩定劑、潤滑劑、著色劑，等等。本發明中的崩解劑包括在液體環境中安全地溶脹的任何材料，它選自由交聚維酮、澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、澱粉、海藻酸鹽或它的鈉鹽，或它們的混合物組成的組。在一個實施方式中，崩解劑是低取代羥丙基纖維素、交聚維酮、澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或它們的混合物。使用的崩解劑的量可以是基於片劑總重量的約I到30wt%，優選約為2到15wt%。在本發明中可用於片劑的粘合劑的具體實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙二醇、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、二氧化矽衍生物諸如矽酸鈣或偏矽酸 鋁酸鎂、磷酸鹽諸如磷酸氫二鈣、碳酸鹽諸如碳酸鈣，以及它們的混合物。穩定劑的實例包括抗氧化劑、酸化劑和鹼化劑。抗氧化劑的具體實例包括丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸、抗壞血酸基棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亞硫酸鈉，以及它們的混合物；特別地，優選丁基化羥基甲苯。酸化劑的實例包括有機酸如富馬酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、甲苯磺酸酯、草酸、抗壞血酸、穀氨酸、海藻酸、馬來酸、己二酸等；無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、硼酸等，以及它們的混合物，優選富馬酸、檸檬酸、酒石酸、和磷酸。鹼化劑的實例包括精氨酸、賴氨酸、組氨酸、葡甲胺、矽酸鎂鋁、偏矽酸鋁鎂，或鹼性礦物質，如NaHC03、CaCO3> MgCO3> KH2PO4, K2HPO3和磷酸三鈣等，優選NaHC03、CaC03、MgCO3或它們的混合物。可根據藥物活性成分的性質選擇穩定劑。使用的穩定劑的量可以是基於所選擇的藥物活性成分的0.01到10%。潤滑劑的具體實例包括硬脂酸，硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂、滑石粉、膠體二氧化矽、脂肪酸的蔗糖酯、氫化植物油、高熔點蠟、甘油脂肪酸酯、甘油二山嵛酸酯和它們的混合物。
[0037]在膠囊中包含兩個或更多片劑的本發明複合製劑有效地分離藥物活性成分，確保溶解速率有所改進以及在長期存儲時良好的穩定性。複合製劑的穩定性可通過塗覆片劑而改善得甚至更多。在一個【具體實施方式】中，複合製劑可包含塗有聚合物薄膜層的片劑，從而在物理上防止兩種或更多種活性成分之間任何可能的相互作用。可以使用可形成薄膜包衣的任何常規聚合物。具體的實例包括水溶性聚合物，如聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等；以及非水溶性聚合物，如羥丙甲纖維素酞酸酯、聚醋酸乙烯
酯(例如，KolMeoaf SR30D)、非水溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物[例如，聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(例如，EudragItii NE30D)，聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲
基丙烯酸三甲基氨基乙基氯)共聚物(例如，Eudragit?RSPO),等等]、乙基纖維素、纖維素
酯、纖維素醚、醯化纖維素、二醯化纖維素、三醯化纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素，以及它們的混合物，但不限於此。能夠以有效方式調整聚合物的量以便提供具有合適大小的片劑，基於片劑的總重量，聚合物的量優選為約I到20wt%，更優選為約I到10wt%o每個片劑是完全分離的並形成獨立的劑型，防止了片劑之間的任何相互作用。而且，在根據本發明製備的活性成分的穩定性的分析中，通過用於分析單一藥物的常規方法，而不用針對其的任何專門方法，足以分析膠囊中包含的每個片劑的穩定性。
[0038]進一步地，在一方面，本發明提供了用於製備硬膠囊複合製劑的方法，其包含以下步驟:
[0039](i)製備具有符合膠囊內部空間形狀的片劑；以及
[0040](ii)將步驟(i)中製備的片劑填充入膠囊的內部空間中。
[0041]在另一方面，本發明提供了用於製備硬膠囊複合製劑的方法，其包含以下步驟:
[0042](i)製備第一片劑和第二片劑，其中第一片劑和第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體；以及
[0043](ii)將步驟⑴中製備的片劑填充入膠囊的內部空間中，使得片劑定位於膠囊內，它們的平末端面向彼此。
[0044]在又一方面， 本發明提供了用於製備硬膠囊複合製劑的方法，其包含以下步驟:
[0045](i)製備第一片劑、第二片劑和第三片劑，其中第一片劑和第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體；並且第三片劑具有擁有兩個平末端的圓柱形本體；以及
[0046](ii)將步驟⑴中製備的片劑填充入膠囊的內部空間中，使得第三片劑定位於膠囊內第一片劑和第二片劑之間，它們的平末端面向彼此。[0047]以上方法可進一步包含塗覆每個片劑的步驟。
[0048]實施例
[0049]在下文中，通過以下實例更具體地描述本發明，但提供這些僅用於說明目的，並且本發明不限於此。
[0050]實施例1:複合製劑I的製備
[0051]氯沙坦層
[0052]
【權利要求】
1.一種包括具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間的膠囊，以及置於所述膠囊內的一種或多種片劑的硬膠囊複合製劑，其中所述一種或多種片劑作為整體具有符合所述膠囊內部空間的形狀。
2.根據權利要求1所述的硬膠囊複合製劑，其中所述片劑由第一片劑和第二片劑組成；所述第一片劑和第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體；並且所述片劑定位於所述膠囊內，它們的平末端面向彼此。
3.根據權利要求1所述的硬膠囊複合製劑，其中所述片劑由第一片劑、第二片劑和第三片劑組成；所述第一片劑和所述第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體；所述第三片劑具有擁有兩個平末端的圓柱形本體；並且所述第三片劑定位於所述膠囊內的所述第一片劑和第二片劑之間，它們的平末端面向彼此。
4.根據權利要求1所述的硬膠囊複合製劑，其中所述膠囊的半球形末端的半徑與所述片劑的半球形末端的半徑的比率為1:0.8至1:0.99。
5.根據權利要求1所述的硬膠囊複合製劑，其中每種片劑具有水平、垂直或螺旋圖案的凸起或凹陷條帶。
6.根據權利要求1所述的硬膠囊複合製劑，其中膠囊的填充率為0.6g/mL至1.0g/mL。
7.根據權利要求1所述的硬膠囊複合製劑，其中所述膠囊的內部孔隙率為20%或更低。
8.根據權利要求1所述的硬膠囊複合製劑，其中每種片劑包含活性成分和藥學上可接受的添加劑。
9.根據權利要求8所述的硬膠囊複合製劑，其中所述添加劑選自由藥學上可接受的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、穩定劑和潤滑劑組成的組。
10.根據權利要求1至3中任一項所述的硬膠囊複合製劑，其中對每種片劑都進行了塗覆。
【文檔編號】A61K9/54GK103906507SQ201280048904
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年10月15日 優先權日:2011年10月13日
【發明者】金京洙, 章起寧, 樸承才, 金用鎰, 樸宰賢, 禹鍾守 申請人:韓美藥品株式會社