可用於涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術期間的基於氙的麻醉氣體組合物的製作方法

2023-05-26 20:14:56

專利名稱：可用於涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術期間的基於氙的麻醉氣體組合物的製作方法
可用於涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術期間的基於氙的麻醉氣體組合物本發明涉及基於氙氣的氣體藥物，所述藥物在吸入後，使得在全身麻醉的哺乳動物、特別是人進行涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術期間維持或保護或甚至改善腦灌注成為可能。頸動脈狹窄或頸動脈中的循環通路變窄在高血壓、糖尿病和高脂血症患者以及吸菸的患者中出現，且經常伴有冠狀動脈病、特別是心絞痛或梗死史，如以下所教導；N.J.Clark等人，Anesth6sie en chirurgie vasculaire(血管外科中的麻醉)；Miller RD,編輯，Anesthesie (麻醉)；巴黎；Flammarion, 1996, 1851-1896,或 F Bonnet ；Anesthesieen chirurgie vasculaire (血管外科中的麻醉)；Samii K,編輯，Anesthesie etreanimation chirurgicale (麻醉和外科復甦術)；巴黎；Flammarionl992:560-577。由於動脈內斑塊的存在，因而頸動脈狹窄構成血管形成或灌洗組織的血液供給的障礙。頸動脈內膜切除術是通過刮除術使得除去頸動脈中的障礙成為可能的手術操作。它是目前最常使用的技術。將頸動脈杈暴露，並將其置於夾鉗(即一種具有長的易彎曲的鉗夾的鉗子)中夾閉，能暫時中斷血液循環，在頸總動脈的前面切開動脈或進行動脈切開術，並在頸內動脈延伸。在位於血管中層外部的裂面進行動脈內膜切除術。然後直接或通過插入補片閉合切開的動脈。頸動脈內膜切除術通常在全身麻醉下進行。然而，該麻醉造成雙重問題:手術期間的血液動力學平衡和動脈夾閉期間的神經病學監測，用以檢測由於夾閉導致的缺血(由血液供給不足產生)，其導致發生腦梗塞。提供有效的腦灌注可以限`制由夾閉導致的缺血事件的後作用的風險並防止缺氧和高碳酸血症(無極端的低碳酸血症)，所述缺氧和高碳酸血症是血管舒張和顱內盜血的原因，而後者能引起或加重腦灌注不足。頸動脈內膜切除術需要夾閉頸內動脈。在頸內動脈夾閉期間，通過其它的血管軸提供腦灌注。因此，Willis環或大腦動脈環是位於腦底部的動脈連接系統，提供連續的血液供給以保證大腦功能。到達腦的血管之間的交叉合流確實使得在一定限度內補償動脈的不足成為可能。事實上，Willis環的形成在一方面由兩條頸內動脈(右和左)形成，兩條大腦前動脈(右和左)源自該兩條頸內動脈，這兩條大腦前動脈通過前交通動脈(頸內動脈的延續形成大腦中部的動脈或大腦中動脈)連接，另一方面，由兩條椎動脈的匯合而形成的基底動脈形成，其引出兩條大腦後動脈(右和左)，且還引出兩條後交通動脈(右和左)，後交通動脈用於連接大腦後動脈和頸內動脈。為在頸內動脈夾閉期間維持充足的腦灌注，通常推薦增加體動脈收縮壓(SAP)。為做到這一點，通常依靠靜脈注射能縮小動脈直徑由此引起血壓升高的血管加壓藥。然而，在該手術操作期間，觀測到體SAP (systemic SAP)不等於Willis環(即，即使在頸動脈之一損害或阻滯時能使腦接受有營養的血液的血管替代系統)中的壓力，且發現存在壓力梯度(PG)，即在手術對側的橈動脈導管(手腕動脈)的水平測定的體SAP與夾閉的頸動脈中的動脈壓之間的差量。該壓力梯度表明在麻醉期間腦水平的灌注壓不佳。此外，文獻Controversies in Carotid Endarterectomy (頸動脈內膜切除術中的爭論)，R.Samuel, 2009年3月27日，Kwazulu-Natal大學，麻醉學系；和Carotid Endarterectomy (頸動脈內膜切除術)，S.J.Howell, Brit.J.0fAnaesth.(BJA)，99 (I) ; 119-31 (2007)清楚的顯示了關於該類型、尤其是要應用的麻醉的類型的操作和為該目的應用的麻醉化合物的醫學領域中存在的爭論。因此，在這些文獻中可發現與全身麻醉相比，局部麻醉藥被認為更少需要插入分流管，來避免與夾閉有關的低壓現象、減少心和肺的併發症、尤其保護腦血管自動調節。尤其推測它們使得以下情況成為可能:在患者的主動脈夾閉之後能夠增加體循環血壓並維持腦灌注。而且全身麻醉藥被認為帶來血栓、未檢出的局部缺血等高風險。目前科學界沒有明確確立對麻醉技術(局部麻醉或全身麻醉)的選擇，各種方法都具有其自身的優勢和缺點。這些文獻還列出了多種使用揮發性藥物或注射用藥物(TIVA)的已知麻醉技術的詳細目錄。它們總結了用於進行涉及在全身麻醉下進行夾閉頸動脈的動脈內膜切除術的揮發性藥物中最有希望的候選藥物為七氟烷，這是由於它可以在一定濃度增加腦血流量，保持靜態自動調節和腦循環對CO2的響應,且還提供預處理(preconditioning)和神經保護。與之相反，一氧化二氮完全不適合，且氙被認為是實驗性的且可能只具有神經保護作用。不論怎樣，這些文獻沒有報導在涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術的情況下這些化合物的實際應用的試驗，尤其是總結出了仍需要進行大量調查研究以能夠得出關於在該手術操作的情況下進行全身麻醉的優勢的結論。

在閱讀這些文獻之後，很容易理解科學界所面臨的關於涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術類型的操作的困境。由此可見，出現的問題因而是不僅能對需要在全身麻醉下進行涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術的患者進行有效的麻醉，而且能在腦水平維持充足的手術期間的血液灌注。換言之，問題是提供包含效的、快速消除的麻醉化合物的麻醉組合物，其應用適合在全身麻醉下的涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術，即其很少有或者沒有血液動力學影響，以便降低由手術期間血液灌注不足引起的手術後腦損傷的風險。本發明的解決方案是通過吸入使用的、用以在全身麻醉的哺乳動物進行涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術期間維持或保護腦灌注的基於氙的麻醉氣體組合物。 本發明的解決方案特別出乎預料，體現在吸入的氙能夠在全身麻醉的患者進行涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術期間維持/保護腦灌注，儘管氙在該操作情況下具有這種能力並不為人所知。如前述來自Kwazulu-Natal大學和BJA的文獻所強調的,氣確實被認為只具有神經保護作用，或者甚至被認為在該操作中是不適合的，因為它能對腦灌注產生負效應。已證實了的氙能有利地用作可吸入的揮發性麻醉劑、用於在全身麻醉下進行涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術期間保護或維持或者甚至改善腦灌注的這一事實與科學界普遍承認的觀點背道而馳。據此使用的吸入的氙能確保良好的血液動力學，並降低由手術期間血液灌注不足引起的手術後腦損傷的風險。本發明的麻醉氣體組合物能酌情包括以下特徵中的一個或多個:-該氣體組合物中的氙的濃度以體積計為50%至70%；-將氙與至少一種注射用麻醉劑組合使用。優選地，注射用麻醉劑為嗎啡化合物。有利地，嗎啡化合物選自瑞芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和阿芬太尼。根據徵兆，這些嗎啡化合物的劑量可以如下:瑞芬太尼(0.2至0.5 μ g/kg/分鐘)，舒芬太尼(約10 μ g推注)，芬太尼(0.05至Img)和阿芬太尼(50至100 μ g/kg)。事實上，總是優選將氙與此類注射用麻醉劑組合，以能對抗對患者進行手術操作產生的疼痛；-將氙用作單獨的催眠劑，即氙通常單獨使用，即沒有另外的催眠劑；-或者，當患者「困難」時，將氙與另外的催眠劑一起使用。在這種情況下，氙可以與可通過靜脈內注射或可通過吸入施用的催眠麻醉劑組合使用。適當時，注射用催眠劑選自丙泊酌.(劑量I至5mg/kg或革巴標1.5 μ g/ml)和依託咪酯(0.15至0.4mg/kg的劑量),或催眠劑是可吸入的並選自七氟烷、地氟烷和異氟烷(依據它們各自的最低肺泡濃度-MAC)；-所述哺乳動物是人，即男人或女人，包括兒童、青少年或任何其他的個體組；-將氙氣與含氧氣體混合，特別是將氙與純氧、空氣/O2混合物或N2/02混合物混合；-氙在注射用麻醉 劑施用之前、與其同時和/或在其之後施用；-氙在注射用麻醉劑施用之後施用；-所述氣體組合物包含以體積計的體積百分比為50%至70%的氙，優選含以體積計的體積百分比約為至少55%和/或至多65%的氙；-氙與以體積計至少25%的氧混合，優選與至少30%的氧混合；-在患者已被注射用麻醉劑麻醉之後開始施用氙氣，優選當已使患者入睡並被插管時施用；-通過麻醉通氣機進行氙氣的吸入施用；-氙的施用持續貫穿手術的整個過程，優選直至患者醒來並拔管；-通過注射用麻醉劑誘導全身麻醉。因此本發明的解決方案基於能通過吸入施用於患者的麻醉組合物的應用，其包含用於獲得和/或維持麻醉的有效百分比的氙氣，通常以體積計約為50%至70%，其單獨使用或與另一種麻醉產品組合使用。患者吸入的濃度為以體積計50%至70%的氙(與一種或多種嗎啡產品組合使用)確實有助於維持全身麻醉，該全身麻醉使得可以進行手術操作的特別是涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術。一旦已使患者入睡和插管之後，將氙氣與以體積計最少30%的氧氣通過麻醉通氣機通過吸入施用於患者，所述麻醉通氣機例如Air LiquideMedical Systems出售的FelixDual 通氣機，所述施用貫穿整個手術持續過程，即直至患者醒來並拔管。在使用氙的麻醉維持期間，可注意到血液動力學參數是穩定的，體動脈收縮壓值高於使用了常用的吸入或靜脈內注射用(IV)麻醉劑的相應值，這能在涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術期間確保良好的血液動力學，且因此可降低由手術期間血液灌注不足引起的手術後腦損傷的風險。此外，氙通過不引起體循環和腦循環之間的較大壓力梯度而維持腦灌注壓或防止其降低。因此本發明的氙氣可用於製備能通過吸入施用的麻醉氣體組合物，所述組合物用於在全身麻醉的哺乳動物進行涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術期間維持或保護腦灌注，特別是當該全身麻醉已通過使用常規的麻醉劑被誘導時，特別是靜脈注射用的注射劑，例如丙泊酚與靜脈注射用嗎啡化合物、例如瑞芬太尼的組合。換言之，本發明的可吸入的基於氙的麻醉氣體組合物能用在用於治療必須在全身麻醉下進行涉及夾閉頸動脈內膜切除術的患者的方法中，所述方法包括以下步驟:a)選擇必須在全身麻醉下進行涉及夾閉頸動脈內膜切除術的患者，b)通過一種(或多種)注射用麻醉劑誘導患者麻醉，直至所述患者已完成全身麻醉且已使所述患者入睡，c)對患者插管，d)在步驟b)和c)之後開始通過吸入向所述患者施用基於氙氣的氣體組合物，優選含以體積計50%至70%的氙和以體積計至少25%至30%的氧的氣體混合物，e)在所述患者進行涉及夾閉頸動脈內膜切除術，f)至少在步驟e)期間繼續施用氙，優選直至患者醒來並拔管，以便維持或保護患者的腦灌注並實現穩定的血液動力學。在步驟d)和f)期間，通過麻醉通氣機通過吸入施用氣氣，例如AirLiquideMedical Systems 出售的 Felix Dual 通氣機。構成本發明的麻醉氣體組合物的氙或基於氙的氣體混合物優選在壓力下或以液體形式包裝於氣筒中，例如在2至300巴的壓力下包裝於一升至數升(含水量)的氣筒中。構成本發明的麻醉氣體組合物的氙或基於氙的氣體混合物可以是「隨時可用」形式，例如其與氧氣(以體積計30%或更多)預混合，或者其可以在其使用時現場混合，特別是與氧氣和任選地與另外的氣體化合物、例如氮氣混合。實施例進行下文所述的試驗以證實在全身麻醉下在涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術的情況下吸入氙的正面作用。在24位預定進行頸動脈手術的患者中進行該研究，患者包括男性和女性。患者的治療選擇是隨機的(隨機選擇):·
-使用常規麻醉劑，即七氟烷:S組的12位患者，-或通過吸入60%+/_5%氙與至少30%氧的混合物，X組的12患者(％以體積計)。使用靜脈內注射產品同樣對這兩組誘導麻醉，即丙泊酚(靶標1.5yg/ml)和嗎啡化合物，瑞芬太尼(祀標4ng/ml),雙TCI (祀控輸注(TargetControlled Infusion))。主要評價標準是在手術對側的橈動脈導管的水平測定的動脈收縮壓(SAP)與夾閉的頸動脈中的動脈壓之間的壓力梯度(PG)。通過福格蒂導管(Fogarty catheter)獲得該壓力，該導管還使得能夠通過連接壓力傳感器的氣球的膨脹夾閉頸內動脈。通過BiopAC系統實時進行PG的連續的記錄和計算。該方法使得在頸內動脈夾閉的整個過程中測定PG的成為可能。
使用R Project for Statistician Computing(統計計算軟體 R) (www.r-project.0rg)進行統計分析。得到的結果顯示:在進行了該研究的24位患者中，沒有觀測到手術後神經病學事件。夾閉頸內動脈的平均持續時間為22分鐘+/-5分鐘，且兩組之間沒有差別(p=0.65)。S組消耗的用於維持體循環動脈壓的血管加壓藥產品明顯高於X組(p〈0.001)。此外，由表示S組和X組患者的平均橈-頸動脈的壓力梯度(以mmHg表示)的附圖
可見，X組患者的平均PG顯著低於(p〈0.001) S組患者的平均PG。因此這些結果顯示，與單獨使用常用的麻醉劑諸如七氟烷(S)相比，在頸動脈手術期間使用氙維持全身麻醉(GA)能降低頸內動脈夾閉期間的壓力梯度(PG)。
更穩定的血液動力學和PG的降低的組合是有利支持聯合使用吸入的氙與一種(或多種)注射用麻醉劑的要素，其用於在全身麻醉下進行動脈內膜切除術期間夾閉頸動脈時維持或改善腦灌注，所述注射用麻醉劑諸如選自瑞芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和阿芬太尼的嗎啡化合物。
權利要求
1.通過吸入使用的、用以在全身麻醉的哺乳動物進行涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術期間維持或保護腦灌注的基於氣的麻醉氣體組合物。
2.前述權利要求所要求的組合物，其特徵在於所述氙與至少一種注射用麻醉劑組合使用。
3.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於所述注射用麻醉劑是嗎啡化合物。
4.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於所述嗎啡化合物選自瑞芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和阿芬太尼。
5.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於所述氙與至少一種催眠劑組合使用，所述催眠劑可通過靜脈內注射或可通過吸入施用。
6.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於所述注射用催眠劑選自丙泊酹和依託咪酯。
7.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於氙在麻醉劑或催眠劑施用之前、與其同時和/或在其之後施用。
8.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於所述氙氣與含氧氣體混合。
9.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於其包含以體積計的體積百分比為50%至70%的氙，優選包含以體積計的體積百分比為至少55%和/或至多65%的氙。
10.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於所述氙與以體積計至少25%的氧混合，優選與至少30%的氧混合。
11.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於在患者已被注射用麻醉劑麻醉之後開始施用氙氣，優選當已使患者入睡並被插管時施用。
12.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於通過麻醉通氣機進行氙氣的吸入施用。
13.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於氙的施用持續貫穿手術的整個過程，優選直至患者醒來並拔管。
14.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於通過注射用麻醉劑誘導全身麻醉。
15.前述權利要求中任意一項所要求的組合物，其特徵在於所述哺乳動物是人。
全文摘要
本發明涉及通過吸入使用的、用以在全身麻醉的哺乳動物進行涉及夾閉頸動脈的動脈內膜切除術期間維持或保護腦灌注的基於氙的麻醉氣體組合物。所述氙優選與至少一種注射用麻醉劑嗎啡化合物組合使用，諸如瑞芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和阿芬太尼。有利地，將氙氣與含氧氣體混合併當已使患者催眠、入睡並被插管時施用給患者。與單獨使用常用的麻醉劑相比，使用氙能實現降低頸內動脈夾閉期間的壓力梯度，並能實現穩定的血液動力學。
文檔編號A61K31/4174GK103118674SQ201180045696
公開日2013年5月22日 申請日期2011年9月6日 優先權日2010年9月22日
發明者C·比約埃, Y·勒馬納克 申請人:法國液化空氣保健國際公司